Способ получения 2- @ - @ -алкилтио-7-оксо-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло/5,1- @ / /1,2,4/-триазинов Советский патент 1984 года по МПК C07D487/04 A61K31/53 

а о

QD Х СО Изобретение относится к новому способу получения новых химических соединений, а именно 2-й-6-алкилтио-7-ОКСО-4,7-ДИГИДРО-1,2,4-триазоло .(5,1-е) (.1,2 ,4)триаэинов общей форму ™ и AV: где . ъ. ф5, , к - С;|-С(-алкил, которые могут найти применение как полупродукты органического синтеза и как биологически активные вещества Указанные соединения, их свойства и способ получения в литературе не описаны. Известны некоторые структурные аналоги азолотриазинов с алкилтиольными заместителями, обладагацие высокой биологической активностью и широким спектром действия. Так, например, соединения ряда 5-оксо-5,-6-дигидро-1,2,4-триазоло (4,3-в) (1,2, 4)триазина с алкил- и аралкилтиольными заместителями в триазиновом цик ле обладают антибактериальными, антивирусными и антиметабрлическим эффектами til. Производные 5-гидразино-б-алкилтио-З-оксо-2 , Згдигидро- ,2 ,4-триазина t;21 проявляют высокую антивирус1ную активность. 1-йлкилтио-5,7-дигид ро-7-оксо-тетразоло (5, ,4) , триазины проявляют противомикробную противовирусную и фунгицидную активность С 31. Известен метод синтеза 6-5гетарильных производных 4-трифторметил-2-нИтробензонитрила., осуществляемый замещением нитрогруппы в 2,6-динитро-4-трифторметилбензонитриле соответствующим тиолом в присутствии КОН т.е. с тиолят ионом, в диметилформамиде в широком интервале температур от 25 до 150°С в зависимости от используемого тиола С41. Однако этот метод невозможно применить для синтеза алкилтиольных про изводных .соединений с сильно выражен ными кислыми свойствами, каковыми являются 6-НИТРО-7-ОКСО-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло (5,1-е) () триаЗИНЫ (рКа ,0). Получить указанным способом .S-ал кильные производные триазолотриазино не удается. Использование эквимолярных соотНошений щелочи и 6-нитро-7-оксо-4,7-ДИГИДРО-1,2,4-триазоло Й15,1-с)) (1,2,411 триазина с избытком меркаптана приводит при сильном нагревании в закрытом сосуде лишь к образованию следовых количеств S-алкилтриазолотриазинов, наряду с образованием продуктов восстановления. Применение в качестве растворителя диметилформамида затрудняет выделение продуктов реакции. К тому же диметилформамид проявляет склонность к образованию координационных сольватов. Образование таких сольватов наблюдается при нагревании 6-алкилтио-7-ОКСО-4,7-ДИГИДРО-1,2,4-триазоло (5,1-с) (,4) триазинов в ДМФА ( температура разложения 140С). Все эти недостатки делают невозможным применить указанный метод для получения 2-Я-6-алкилтио-7-оксо-4,7-ДИГИДРО-1,2,4-триазоло (5,1-CJ1 триазинов. Цель изобретения - разработка нового способа синтеза не описанных в литературе 2-й-6-алкилтио-7-окоо-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло (.5,1-ci) (1,2, 4)триазинов, которые могли бы найти применение в качестве полупродуктов органического синтеза и как биологически активные вещества. 10 , о OiV4№-K ,,wK 1лл -N и к Н .,CU,, ,, СбИх,-МОг; r alkCCrCnV, R CH.CzHs. Цель достигается тем, что соглас:но способу получения соединения фор мулы I 2-Й-6-.нитро-7-оксо-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло (5,1-сУ (1,2, 4 ) триазин нагревают в/спиртовом растворе с алкилмеркаптаном при 80-15 с последующим выделением целевых продуктов. I в этих условиях замещение нитро- группы происходит не меркаптидным анионом, а самим тиолом. При использовании легколетучих меркаптанов,таких как , , реакцию целесообразно проводить в закрытом сосуде в среде метанола или этанола при 100-130С. При этом облегчается работа с ядовитыми меркаптанами и реакция проходит значительно быстрее - за 3-4 ч. Применение высших меркаптанов, бутил- и амилмеркаптанов, несколько осложняет очистку соединений, но мало сказывается на ходе реакции. При нагревании натриевых солей 2- -6-НИТРО-7-ОКСО-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло (5,1-е) (1,2,4)триазинов с избытком SH в спирте при температурах SOC реакция не идет, при повышенных, до , либо выделяются исходные вещества, либо сложная смесь продуктов реакции. Структура синтезированных соединений подтверждается данными УФ-, ИК- и ПМР-спектров и элементным анализом, а также данными масс-спектрометрии (см.таблицуК Пример 1. 6-Метилтио-7-оксо-4,7-дигидро-1,2,4-триазолоС5,1-е) (1,2,4)триазин. Нагревают 1,8 г (0,01 моль) 6-нит РО-7-ОКСО-4,7-ДИГИДРО-1,2,4-триазоло (5,1-0)(1,2,4)триазина в 59 мл 10%ного раствора метилмеркаптана в этаноле при 110-130 С в течение 4 ч в закрытом сосуде (автоклаву. После охлаждения упаривают бесцветный раст вор досуха и перекристаллизовывают из воды с активированным углем. Выход .1,5 г (84%). Т.пл. 250-255 С .(возг.) . Пример 2. 2-Фенил-6-метилТИО-7-ОКСО-4,7-дигидр6-1,2,4-триазоло-(5,1-0)(1,2,4) триазин. . Нагревают раствор 2,58 г (о, О Г моль) 2-фенил-6-нитро- -оксо-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло (5,1-е) (1,2,4)триазина с 10%-ным метанольны раствором метилмеркаптана при 130С в автоклаве в течение 3-5 ч. Упаривают бесцветный раствор досуха и перекриеталлйзовывают из смеси воды ДМФА tl:l). Сушат в вакууме при . Выход 2 г (80%). Пример 3. 2-Фенил-6-изЬ-про пилтио-7-оксо-4,7-дигидро 1,2,4-триа золо (5,1-с)(1,2,4) триазин. Нагревают 1,3 г 0,005 моль) 2-фе нил-6-нитро-7-окео-4,7-дигидро-1 ,,2,4 -триазоло (5,1-е) (1,2,4)триазина в 40 мл метанола и 10 мп изопропилмеркаптана при в течение 4 ч. Выпавший при охлаждении осадок отфильт ровывают и перекристаллизовывают из смеси вода-ДМФА (1;2). Выход 0,86 г ;(60%, дополнительное количество получают при упаривании фильтрата. Пример 4.2- (З-Нитрофенил),-6-метилтио-7-оксо-4 7-дигидро-1,2 4-триазоло(5,1-е)(1,2,4)триазин. Нагревают 1,5 г (0,005 моль) 2-(З-нитрофенил )-6-нитро-7-оксо-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло (5,1-с)(1,2, 4) триазина в 40 мл 10%-ного этаноль7 ного раствора метилмеркаптана при 130-150 С в течение 5 ч в автоклаве. Упаривают и кристаллизуют из ДМФА. Выход 0,75 г (49%). Т.пл. 270.С. Найдено, %;С43,0;Н2,6; N28,0, 510,2. V вычислено, S: С 43,4, Н 2,6/ 4 27,6; S 10,5. ПМР S м.д. 2,50 с(СНз), 7,80 9/10 м (метагС Нд) . Пример 5. 6-БутилтиЬ-7-оксо-4 , 7-ДИГИДРО-1,2 ,4-триазоло (5 , (1,2,4)трйазин. Нагревают 1,8 г 0,01 моль) 6-нитРО-7-ОКСО-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло (5,1-е) (1,2,4) триазина в 40 мл бутилмер1 аптана при 80-100С в течение 12 ч. Упаривают и кристаллизуют. Выход 44%. Таким образом, предлагаемый способ позволяет получать 2-8-6-алкилтио-7-оксо-4,7-ДИГИДРО-1,2,4-триазоло (5,1с)(1,2,4)триазины, которые могут найти применение в качестве промежуточных продуктов органического синтеза и как биологичееки активные вещества.

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-(г-6-АЛКИЛТИО-7-ОКСО-4 , 7-ДИГИДРО-1,2 ,-4-ТРИАЗОЛО ,

250-255 СвозгО 33,0 (из воды) СНз 265-270 (водаэтанол), CsHg 270 (ДМФАвода 1:1) (вода)36,7 «|-Сз,Н, Н260-265 (вода) 40,0 И CgH 27054,6 Н270-27542,4 36,2 CgH,N505 GW HgNbOS C HgVlgOS CyH jNgOS

32,в 2,7 17,5 3260 (НН,3190(Ц),| 2113,94

1715fc«oJ 2443,83

16,2 3265(),3180(ННи 2123,90

36,5 3,6

1720 () 2423,80

3 51,0 3,5

12,3 3280(НН) , 3187(Н),

1722 Сс«0)

16,2 3260/NH

36,5 3,6

3185 CNH)

/

1720 (С-О)

39,8 4,3 15,2 3275(NH)

3190 (NH)

1715 (С-О)

б 54,3 4,5 11,1 3280 (г Н

3195 (NH

1715 (С-О

Продолжение таблицы

8,52 (с.1Н,2- 84 -Н)

2,45(|с. 3H,CHj)

2683,79

3313,85

2,25(с.ЗН,СН5) 75 ,2,50(с.. 3H,$CHj)

2б83,75

3323,84

2097,70-7,90 30, и 8,30 238.8,55(м,5-Ч,

2732,55 1р., ЗН,

ена)

3362113,90

8,50 (с, 1Н, 2-Н)70

1,45 fT.5H,

2453,84 CH,i-)

3,55 (к.2Н,

2693,80 CHg)

3323,84

2123,95

8,68 с. 1Н,

2-Н)74

2473,83

3,80 (к.1Н, СН)

1,40(д.6Н,

2683,80

СНд)

3313,86

.7,75-7,90 и 8,35

60 8,60 (М.5Н, Ci Н,) 3,85 (к, 1Н,

СН)

7 42,7 4,9 14,2 3270 (N Н)

3190 Ып) 1715 (С«0) Приввдёи качественный спектр из-за в воде.

Продсшжение таблицы

1,42 ,6Н,СН,)

8,65 Са,1Н,2-н) 70

3,94

1,05-2,50 м., ;

3,80 бутильных про3,85 тонов ) 332 крайне плохой растворимости вещества .