Способ получения производных 3-(1-пиперидинилалкил)-4 @ -пиридо/1,2- @ / пиримидин-4-она или их фармацевтически приемлимых кислотно-аддитивных солей Советский патент 1984 года по МПК C07D471/04 A61K31/519 A61P11/08 

Изобретение относится к способу получения новых производных пиридо(1,2-а)пиримидин-4-она, обладающих ценными свойствами антагонистов серотонина, которые могут найти применение в медицине.

Известна реакция алкилирования ад-шнов 3-галоид-4Н-пиридо( 1,2-а)пиримидин-4-онами с образованием соответствующих 3-аминопроизводных flJ.

Цель изобретения - способ получения новых производных пиридо(1,2-а)пиримидин 4-она, обладающих ценными фармакологическими свойствами,

Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения производных 3-(1-пиперидинилалкил)-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-4-она общей форму-лы

где R - водород, .низший алкил или оксигруппа в положении 2,3 или 4 пиперидинового цикла; R и независимо друг от друга водород, низший алкил илигалоид}

водород или низший алкил; ASk алкилен с 1-4 атомами углерода;

Аг - незамещенный фенил или замещенный одним или двумя за- - местителями из числа галоида, оксигруппы, низшего алкил а или алкоксила, тиенил, или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных;, солей производное 4Н пирид6(1,2-а)пиримидин-4-она общей формулы

(II)

К

где R - R и Alk. - указанные значения;

НоК - хлор, бром, или йод, подвергают взаимодействию с производным пиперидина общей формулы

г-л

СУ (III) о

где R и Лг - указанные значения,

в присутствии -основания в инертном

органическом растворителе предпочтительно при кипячении с последующим выделением целевого продукта в виде основания или кислотно-аддиптивнойсоли.

Предпочтительно получение 3-{2-/4-/4- f 4-фторбензоил )-1-пиперидинил/этил -2-метил-4Н-пиридо(1,2-а}пиримидин-4-она и его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей из 3-(2-хлорэтил)-2-метил-4Нпиридо(1,2-а)пиримидин-4-она и гидрохлорида (4-фторфенил ; (4-пипериди- НИЛ)метанона.

Используемый термин галоид включает фтор, хлор, бром и йод, низший алкил - неразветвленный или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода.

В качестве фармацевтически приемле1 5ых солей соединений (1 могут быть использованы соли таких неорганических кислот, как хлористоводородная, бромистоводородная, серная, азотная, фосфорная; таких органических кислот, как уксусная, пропионовая, молочная, гликолевая,- пировиноградная, малоновая, янтарная, малеиновая, фумаровая, яблочная, винная, лимонная, бензойная, коричная, салициловая, метансульфоновая, h-толуолсульфоновая, циклогексансульфаминовая, 4-амино-2-оксибензойная.

В качестве инертного органического растворителя может быть использован низший алканол такой, как метанол, этанол, пропанол, бутанол; ароматический углеводород такой, как бензол, метилбензол, диметилбензол; простой Эфир такой, как 1,4-диоксан ,1,1 -оксибиспропан; кетон такой, как 4-метил-2-пентанол; Н,И-диметилформамид, нитробензол и им подобные соединения.

Б процессе взаимодействия в качестве оснйвания могут быть использованы, например, карбонат щелочного металла или карбонат щелочно-земельного металла, или кислого карбоната. Небольшое количество соответствующего иодида металла, например иодида натрия или иодида калия, может быть добавлено в качестве уокориталя реакции.

Некоторые из используемых исходных продуктов являются известными соединениями, другие могут бытьполучены- в соответствии с известными методами- получения аналогичных соединений.

Промежуточные продукты формулы ( могут быть получены путем замещения гидроксильной группы соответствующи спиртов 1У на галоид, например, в результате реакции спиртов (IX-) с тионилхлоридом, сульфурилхлоридом.

пентабромидом фосфора, фосфорилхлоридом

Спирты 1У, используемле в качестве исходных продуктов ,могут быть получены путем циклизации соответствующего 2-аминопиридина У с соединением (У1)о

3 ХК-с-сш .. Alk-oK

где R3, Alk и L имеют указанные значения, а R представляет собой водород или и L, влитые вместе, образуют связь.

Соединения, характеризуемые формулой (1 I и фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные, соли обладают ценными фармакологическими свойствами. Они являются очень эффективными антагонистами серотонина и могут быть использованы при лечении различных заболеваний, которые вызваны избыточным выделением серотонина. Активность соединений формулы (1 ) как антагонистов серотонина подтверждается результатами, полученными в следующих тестах.

Тест 1. Антагонистическая активность по отношению к серотонину на каудальной (хвостовидной ) артерии у крыс.

В опыте используют каудальные артерии, взятые у самцов весом 210 235 г. Две спиральные полоски длиной 5-6 см и шириной 2 мм получают из каждой артерии, закрепляют вертикально в ванне емкостью 100 мл и заполненной- оксигенированным раствором Крепса-Хензелейта (Krebc-Henseleit) . Субмаксимальные сокращения артериальных полосок вызывают путем добаиления доз серотонина (40 нг на мл ) в ванну в течение 2 мин и с интервалом 10 мин после каждого добавления. .Амплитуда сокращений.измеряется до и 5 мин после добавления препарата. После отмывки от серотонина трижды добавляют исследуемый антагонист с тем, чтобы проверить сохранилось или нормализовалось сокращение. В таблице показана величина ЕД go в нг/мл для ряда соединений, характеризуемых формулой (1I и промежуточных соединений (УП ) в указанном выше опыте. Значение ЕД до обозначает минимальные концентрации препаратов которые снижают амплитуду сокращений на 50% по отношению к нормальному значению.

Тест 2. Эффективноств при желудочных заболеваниях. Соединение. 48/80, представляющее собой смесь олигомеров, полученных путем конденсации 4-метокси- -метилбензолэтанамина и формальдегида, представляет собой потенциальный агент, обеспечивающий освобождение вазоактивных аминов таких, как например, гистамин и серотонин из эндо0 генных источников. У крыс, которым вводят соединение 48/80, наблюдаются значительные изменения в крови в различных сосудистых слоях, цианоз (синюха ) ушей и конечностей наблю5 дается в течение 5 мин после инъекции соединения. Крысы погибают от шока спустя 30 мин. Шок с последующим смертельным исходом можно избежать , если крысам предварительно . ввести классический Hi антагонист.

0 Однако стимулирующий эффект на желудочную секрецию не подавляется. Таким образом, крысы, обработанные соединением 48/80 и защищенные от

г шока Hi антагонистом, могут иметь все признаки интенсивной активности желудочной железы: значительная очевидная аутопсия, обнаруживаемая по вздутию живота и сильным ярко-красным пятйам на всей слизистой обо почке, соответствующим участкам разрушенных желез. Ряд известных серотониновых антагонистов, таких как, например, метисергид, ципрогептадин; цикасерин, пипамперон,

5 спиперон, пизотифен, метерголин пол. ностью препятствуют цианозу (синюхе) ушей и конечностей, также как и заболеваниям, связанным с железами живота и анормальным вздутием жи0 вота.

Самцы крыс породы Вистар (Wistar), рожденные от родителей, состоящих в родстве между собой, весом ,220-250 г выдерживают без пищи в

5 течение 16 ч, воду получают без ог.раничения. Испытуемые соединения вводят в виде раствора или суспензии. Контрольная крыса и чистая крыса получают испытуемое соедине0ние. Спустя час 5-/4-(дифенилметил )пиперазинилметил/-1-метил-1Н-бензимидаэол-2-метанол вводят подкожно всем крыС:ам в количестве 2,5 мг/кг. Спустя 2 ч после орального введения

испытуемого соединения вводят соединение 48/80 (непосредственно перед введением растворенное в воде в концентрации 0,25 мг/мл ) внутривенно, всем крысам (доза 1 мг/кг|, за ис0 ключением чистых крыс. Спустя 4 ч после внутривенной инъекции соединения 48/80 крысы обезглавливают, извлекают желудки. Далее желудки исследуют на разбухание и содержимое

5 (кровь, жидкость, пища) и тщательно

промывают. Микроскопические пор.ажения оценивают по шкале от О до ++-I-, при этом О соответствует полно1«1у отсутствию видимых поражений и наиболее высокая оценка соответствует красным сильным пятнам, покрывающим более половины поверхности железы.

Вторая половина таблицы относится к соединениям, характеризуемым формулой (II и промежуточным соединениям, характеризуемым формулой.( УП ) и,доэг1М (в мг/кг J, при которых вздутие живота так же, как и заболевания в области желудочной железы, полностью отсутствуют у 50% исследуемых крыс.

Соединения, характеризуемые формулой (1j, полностью препятствуют поражению органов или тканей, которое вызывается избыточным выделением серотонина; они также блокируют вызваниыес. серотонином сокращения бронх11альных тканей и кровеносных

сосудов (артерий и вен/ и, следовательно, соединения могут быть использованы для лечения гастроинтестинальных язв, бронхиального спазма, геморроя и подобных заболеваний, которые вызваны гиперемией.

А. Псшучение промежуточных продуктов .

Пример 1. К перемешиваемой смеси 80 ч. метилата натрия и 160 ч.

метанола добавляют 50 ч. 2-тиофенацетонитрила и далее по каплям 66 ч, 1-(фенилметил7-4-пиперидинона. После завершения добавления полученную смесь кипятят при перемешивании

в течение 1 ч, затем реакционную смесь охлаждают и упаривают, Остаток перегоняют, получают 70 ч ot-/l- {фенилметил /-4-пиперидинилиден/-2-тиофенацтэтонитрила. Аналогичным

образом получают 4-метил-с.-/1-( фенил1.1етил J-4-пиперидинилиден/бензола- цетонитрил.

1. Способ получения проиэводных 3-

Пример 2. Смесь 70 ч. d-„/ (фенилметил )-4-пиперидинилиден/ 2 тиофенацетонитрила и 800 ч. метанола гидрируют при нормальном давлении при комнатной температуре в присутствии 10 ч. 10% кат-ализато.ра - .палладия на активированном угле. После.поглошенйя рассчитанного количества водорода катализатор от jФи ьтровывают и фильтрат упаривают. в результате получают 70 ч. 1-(фени метил) (2-тиенил) -4-пиперидинацетонитрила. Ангалогичним способом получают (4-метилфенил -4-пиперидинацетонитрил. Пример З.К смеси 74 ч ди-Ы-(4-метИлфенил)-4-пиперидинацетон рила, 95,4 ч. карбоната натрия, нескольких кристаллов иодида калия и 1840 ч. 4-метил-2-пентанона добавляют порциями 39,21 ч. ( хлорметил/бензола. После окончания добавления полученную смесь кипятят при переме шивании в течение 24 ч. Реакционную смесь далее охлаждают и к ней добав ляют 400 ч. воды. Органический слой отделяют, сушат карбонатом калия, фильтруют и упаривают. Маслообразный остаток растворяют в простом эфире и полученный- раствор насыщают газообразным хлористым водсэродом. Выпавший в осадок гидрохлорид отфильт ровывают и сушат, получают 68 ч ди-ot- (4-метилфенил -1-(фенилметил) -4-пиперидинацетонитрила гидрохлорида с т. пл. 212-213°С. Пример 4. к перемешиваемой смеси 29,6 ч , 1-(фенилметил -о(-(2-тиенил )-4-пиперидинацетонитрила и 100 ч.диметилсульфоксида добавляют порциями 4 4,60% гидрида натрия. После завершения добавления перемешивание продолжают в течение ноч.и. Реакционную смесь выливают в воду, выпавший осадок продукт отфильровывают и экстрагируют хлороформом. Экстракт сушат, фильтруют и упаривают. Остаток кристаллизуют из иэопропилового эфира, получают 10 ч. (35%) /1-(фенилметил )-4-пиперидинил-/( 2-тиенил |метанона ст.. пл. 100,5 °С. Аналогичным образом подучают (4-метилфенилУ-1-(фенилметил l-4-пиперидинил/метанонс т.пл. С3,9 °С. Пример 5. К 5 ч. магния добавляют 2,18 ч. 1,2-дибромэтана . и несколько кристаллов иода.Далее добавляют по каплям раствор 28 ч. 4-хлор-1-метилпиперидина в 130 ч. тетрагидрофурана, при этом реакцион ную смесь нагревают до 70 °С. После охлаждениядобавляют по каплям раствор 14 ч. 3-метилбензонитрила в 90 ч. тетрагидрофурана. После за вершения добавления перемешивание продолжают еще в течение 1 ч при кипячении. Реакционную смесь охлаж дают и выливают в раствор 75 ч. хл рида аммония в воде. Продукт экстр гируют диизопропиловым эфиром. Экс тракт промывают водой, сушат, филь руют и упаривают, получают 35 ч. -З-метилфенил ) 1,1-метил-4-пипериди НИЛ)метанона в виде маслообразной жидкости. Пример 6. К7ч. магния до- . бавляют по каплям раствор 50 ч. 1-бром-2-метилбензола в 140 ч,простого эфира и полученную смесь кипятят при перемешивании в течение 15 мин. Реактив Гриньяра охлаждают до и добавляют по каплям к раствору 30 ч. 1-(фенилметил)-4-пиперидинилкарбонитрила в 70 ч. простого эфира. После завершения добавления перемешивание продолжают еще в течение 4 ч при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь подвергают разложению раствором 40 ч. хлорида аммония в 400 ч. воды.Органическую фазу отделяют, сушат, фильтруют . и упаривают, получают 31 ч. (2-метилфенил J/1-(фенилметил j-4-пиперидинил/метанона в виде маслообразной жидкости. Аналогичным способом получают ( 4-фторфенил /4-метил-1- (.фенилметил -4-пиперидинил/метанон в виде маслообразной жидкости. Пример 7. К перемешиваемому и охлаждаемому до 10-15 ° С реактиву Гриньяра, полученному из 13,5 ч. 4гхлор-1-меТилпиперидина и 2,4 ч. магния в 68 ч. тетрагидрофурана, добавляют по каплям раствор 10 ч. 4-бромбензонитрила в 22 ч.тетрагидрофурана. После завершения добавления перемешивание продолжают еще в течение 1 ч при температуре дефлегмирования Полученную реакционную смесь подвергают разложению, вливанием ее в раствор 50 ч, хлорида аммония в 250 ч. воды. Полученный продукт экстрагируют- метилбензолом. Экстракт сушат, фильт- руют и упаривают. Полученный остаг ток хроматографируют на колонке с силикагелем ,с использованием в качестве элюента смеси из трихлорметана и метанола (95/5 об.ч./. Чистые фракции собирают и элюент упаривают, получают 10 ч, (4-5ромфенил/-(1-метил-4-пиперидинил)метанона. Пример 8. Смесь 12 ч. этилкарбохлорида, 31 ч. (2-метилфенил)-/1-(фенилметил )-4-пиперидинил/метанона и 270 ч. диметилбензола при перемешивании кипятят в течение 4 ч, Дс1лее реакционную смесь упаривают, остаток;растворяют в хлороформе. Полученный раствор промывают разбавленной соляной кислотой. Органи 1ескую фазу отделяют, сушат, фильтруют и упаривают, получают 20 ч. этил-4-(2-метилбензол l-1-пиперидинкарбоксилата в виде маслообразной жидкости. Пример 9. По методике примера 8, используя молярные количества соответствующих исходных материалов, получают: этил-4-(2-тиенилкарбонил)-l-пипepидинкapбoкcилaт этил 4-{4-метилбензоил)-1-пиперидинкарбоксилат} этил 4-(4-фторбенэоил )-4-метил-1-пиперидинкарбоксилат.

Пример 10. к перемешиваемой смеси 35 ч. ( З-метилфенил М1-метил-4-пиперидинил метанона, 1 ч карбоната натрия и 225 ч, диметилбензоилд добавляют по каплям 22 ч. этилкарбохлорида при температуре 20 ° С. После завершения добавления кипятят при перемешивании в течение 6 ч. Реакционную смесь выпаривают, получают 12 ч. этил 4-(3-метилбензоил)-1-пипрридинкарбоксилата в виде маслообразной жидкости.

Аналогичным образом получают ; этил-4-{4-бромбензоил -1-пиперидинкарбоксил ate.

Пример 11. Смесь 103 ч. этил-4-(4-метилбензоилJ-1-пиперидинкарбоксилата и 900 ч.. 48% раствора бромистоводородной кислоты

перемешивают и кипятят в течение 3 ч. Затем реакционную смесь перемешивают при охлаждении в ледяной ванне. Выпавший в осадок продукт отфильтровывают, промывают водой и ацетоном, получают 91 ч. (86%) (4-метилфенил(4-пиперидинил)метанон гидробромида ст. пл. 300 °С.

П р и м е р 12. Аналогично примеру 11 получают: (З-метилфенил) U-пиперидинил/меташэн гидробромид; {4-бромфинил) (4-пиперидинил)метанон гидробромид; (2-метилфенил I (4-пиперидинил) метанон гидробромид; (4-пиперидинил )(2-тиенил метанон гидробр МИД} (4-фторфенилУ (4-метил-4-пиперидинил метанон гидробромид.

Пример 13. К смеси 155 ч. 1-фтор-З-метоксибензола, 75 ч. хлорида алюминия и 650 ч. 1,2-дихлорэтана при перемешивании добавляют порциями 118 ч. 1-ацетил-4-пиперидинкарбонилхлорида. После завершения добавления перемешивание продолжгиот в течение 1 ч при 40-50 С. Полученную реакционную смесь выливают в смесь из толченого льда и соляной кислоты, затем экстрагируют толуолом, Экстрё1кт сушат, фильтруют и упаривают. Остаток подвергают очистке путем жидкостного хроматографирования при высоком давлении на силикагелё с использованием в качестве элюента смеси хлороформа, (Гексана и метанола (47,5:47,5:5 объемных. Полученную фракцию (Аизомер ) собирают и элюент упаривают, получают 1-ацетил-4-(2-фтор-4-метоксибензоил/пиперидин. Вторую фракцию (в-изомер ) собирают и элюент упаривают, получают 40 ч. (25%) 1-ацетил-2- (4-фтор-2-оксибензоил) пиперидина.

Смесь 40 ч. 1-ацетил 2-(4-фтор-2-оксибензоил) пиперидина и 150 ч. 6 Н соляной кислоты перемешивают и кипятят в течение 3 ч, затем охлаждают. Выпавший в осадок продукт отфильтровывают, промывают ацетоном и сушат, получают 29 ч, .87%) (4-фтор-2-оксифенил/ (4-пиперидинил/ме танона гидрохлорида, т.пл. .

П р и м е р 14. К перемешиваемой смеси 4 ч. 60% гидрида натрия и .180 ч. толуола добавляют по каплям 12 ч. этил-3-оксобутаноата при комнатирй температуре. Далее добавляют 1 ч. к, N, Н-тридецилметиламмония хлорида и смесь нагревают до .40 °С. При этом температуре медленно добавляют 25 ч. /1-(3-хлорпропил/-4-пиперидинил/ (4-хлорфенил)метанона в 45 ч. толуола. Полученную смесь нагревают до кипения и перемети в , ние продолжают при кипячении в течение ночи. Реакционную смесь -охлажДЕ1ЮТ до комнатной температуры и фильтруют. Фильтрат упаривают, получают 24 ч. этил-о(-ацетил-4( 4-фторбензоил J-1-пиперидинпентаноата.

Б. Получение целевых соединений (1

Пример 15. Смесь 5 ч. 3-(2-хлорэтил }-2-метил-4Н-пиридо/1,2-а/примидин-4-она,4,9 ч. (4-фторфенил/ (4-пиперидинил |метанона гидрохлорида, 5 ч. карбоната натрия и 160 ч. 4-метил-2-пентанона кипятят при перемешивании в течение 24 ч. Полученную реакционную смесь охлаждают, пpo ывaют водой и слои разделяют. Органическую фазу сушат, фильтруют и и упаривают. Остаток очищают путем хроматографирования на колонке с силикагелем с использованием в качестве элюента смеси из хлороформа и метанола (92:8 объемных J, Чистые фракции собирают и элюеНт упаривают, рстаток кристаллизуют из смеси этанола и простого эфира, получают 3 части 3- 2-/4-4-фторбензоил -1-пиперидинил/этил.-2-метил-4Н-пирйдо/1,2-а/пиримидин,-4-сна с т.пл, 130

Пример 16. Аналогично примеру 20, применяя эквивалентные количества соответствующих исходных материалов, получают

тч

СьН4-4СНз

н

н н н н н он

н . С Н -400113

СеН.зсРз . н н

SH. 20Н

СьН4

6-СН, Сб«4нПример 17. Смесь 5 ч, .3-(2-хлорэтил )-2-метил-4Н-пиридо/1,2 -а/пиримидин-4-она, 6 ч, фенил (4-пиперидинил )метанона гидробромида, 8 ч. карбоната натрия, 0,1 ч. иодида калия и 240 ч, 4-метил-2-пентанона при перемешивании кипятят в- те чение 24 ч с использованием водного сепаратора. Полученную реакционную фильтруют . в горячем виде и фильтрат упаривают. Полученный остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем с испольСН,-СНп-К

&

Основание

Основание

1/2 C,.H2O зованием в качестве элюента смеси хлороформа и метанола (90:10 объемных/. Чистые фракции собирают и элюент упаривают. Остаток кристаллизуют из смеси этанола и простого эфира, получают б ч. 3-/2-(.4-бензоил-1-пиперидинил)этил/#2-метил-4Н-пиридо/1,2-а/пиримидин-4-она с т.пл, 122,2 °С. Пример 18. Используя методику примера 16 и применяя эквивалентные количества соответствующих исходных материалов, получают

Продолжение таблицы