Замещенные 3-гидразинопропионаты или их фармацевтически пригодные соли,обладающие антиаритмической активностью Советский патент 1986 года по МПК C07C243/34 A61K31/15 A61K31/175 A61P9/06 C07C243/38 C07C281/06 C07C337/06 

Изобретение относится к химии, а именно к замещенным гидразинам общей формулы

N-N-CH-CH-RiiВз

где R., R, - водород,

R, - CONH,, CONHCH

Ъ

CONHCU CUiCU CUj , CONHCg Hr, CONHCg Н-п-NH HgCOOC

NCCH)

CSNH,, CSNHCH

a

CSNHCH,,

3

ли

CSNHCg,Hg,

СО(СН)з CHj, COCHg, COCH CHjCHj, СО(СН,1)цСНз

со(сн,),снз, со(снр сн/

COCgHg, , COCgH E - о, COCgH Br-n, COCgH -oч:н2осос н5, ,

COOCHj, СО(СН,г)гСНз,

COCH4CH,QH, COCHjCHj, R - COOCUj, , CONH,,

COONa, COOCgH , CN,

COOK,

водород, RI CHj, j Rj- CONHj, CONHCH,

CSNHCH X:H CH2, сзкнс н,

СОСНз, СО(СН,г)СНз, COCgHg, COCgH F-0, COCgH jBr-n,

COOCHj,

CONH

2

ли

COOCHj, Rj- водород, R,- CONHCHg, CONHCgHg, CONH(CHj)g

(СНз),

OCN - N ОС - NH

CH COOCHg, CH COOCHj

CSNHCH2CH CHj

срс,н„

COOCHj, ри этом Rj , Kg, - CHj,

которые обладают антиаритмической активностью.

Целью изобретения является разработка синтеза новых Химических соединений, -в ряду замещенных 3-гидразино- пропионатов, обладающих высокой антиаритмической активностью и низкой токсичностью.

Пример 1. 3-.(2,2-Димeтил-l- кapбaмoилгидpaзинo) метилпропионат (1-1).

10

15

247012 .1

К раствору 0,86 (0,01 моль) тет- раизоцианатосилана в 10 мл абсолютного бензола дабавляют 2,92 г (0,02 моль) 3-(2,2-диметилгидразино)- 5 метилпропионата и вьщерживают 12 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь доводят до кипения и по каплям добавляют 5 мл водного раствора ацетонитрила. Осадок отделяют, фильтрат упаривают досуха, добавляют изопропиловый спирт и еще раз упаривают. Остаток перегоняют при 88- С (10 мм рт. ст. ) . Получают 0,75 г (20%) бесцветных кристаллов 3- (2,2-диметил-1 -карбамоилгидразино), метилпропионата (1-1) с т.пл. 63-64 Со Данные элементного анализа и физико- химические и спектральные характеристики приведены в табл. 1-3. 20 Аналогичное получен (1-11) 3-(2,2- диметил-1-карбамоилгидразино)-2- метилметилпропионат.

Пример 2. 3-(2,2-Диметил-1- метилкарбамоилгидразино)-метиппропио- 25 нат (1-2).

К раствору 14,6 г (0,1 моль) 3- (2,2-диметилгидразино)метилпропионата в 10 мл ацетонитрила добавляют .5,7 г (0,1 моль) метипизоцианата в 30 сухом ацёнонитриле (10 мл) и выдерживают при температуре кипения растворителя 6 ч. Растворитель удаляют, и остаток кристаллизуют из изопропило- вого спирта. Получают 11,6 г (57%) бесцветных кристаллов 3-(2,2-диметил- 1-метилкарбамоилгидразино) ме-г-илпро- пионата (1-2) с т.пл. 77-78 С.

Аналогичным способом из соответствующих изо- или изотиоцианатов получены соедицения:

3-(2,2-диметил-1-фенилкарбамоил- . гидразино)метилпропионат (1-3);

3-Г2,2-диметил-1-п-(2-диметилами- но-2-метилпропионато-2 -ил-уреидо-1- д, ил)анш1ийокарбонилгидразино метилпро-; пионат (1-4);

3-(2,2-диметил-1-метилтиокарба- моилгйдразино)метилпропионат (1-5);

3-(2,2-диметил-1-алилтиокарбамоил- гидразино)метилпропионат (1-6);

3-(2,2-диметш1-1-фенилтйокарбамоил- гидразино)метилпропионат (1 - 7);

3-(2,2-диметш1-1-метйлкарбамоил- гидразино)этилпропионат (1-8);

35

40

50

55 3-(2,2тдиметил-1-алилтиокарба- моилгидразиноУэтилпропионат (1-9); 3- (2,2-диметил-1-фенилтиокарба- моилгидразино)этилпропионат (1-10);

3-(2,2-димфтил-1-метилкарбамоил- гидразино)-2 -2-метилметилпропионат (1-12); -

3- (2,2-диметил-1-алилтиокарбамоил гидр азино)-2-метилметш1пропионат (1-13);

3- (2,2-диметил-1-фенилтиокарбамо- Ш1гидразино)метилпропионат (1-14);

3-(2,2-диметил-1-метилкарбамоил- гидразино)пропионитрил (1-21);

3 (2,2-диметил 1 -фенил тиокарбамои гидразино ))пропионитрил (1-22);

3-(2,2 -диметнл-1-фенилтиокар- бамош1гидразино)пролионитрил (1-23);

3-(2,2-диметш1-1-метилкарбамоил - гидразино)-2-метоксикарбонил-метил- пропионат (1-55);

3-(2,2-диметш1-1-фенилкарбамоил- гидразино)-2-метоксикарбонилметшт- пропионат (1-56);

3- 2,2-димeтшI-l-C-(2-димeтил- aминo-2-димeтилcyкцинaтo-2 -илуреидо 1-ил)гексш1карбамош1Гидразино -2- метоксикарбонилметилпропионат (1-57)

3-(2,2-диметил-I-фенилтиокарба- моилгидразино)октилпропионат (1-60);

3-(2,2 диметил-1-фенилтиокарбамо- Ш1гидразино)пропионитрил (1-61) (см. табл. 1 .- 3).

Пример 3. 3-(2,2-диметил- 1-метилкарбамоилгидразино)-пропио- намид (1-15).

К суспензии 20,32 г (0,1 моль) соединения 1-2, полученного как в примере 2, в эталоне (25 мл) добавля ют 85 МП (5,0 моль) жидкого аммиака, и реакционную смесь вьщерживают в автоклаве при комнатной тейпературе 170 ч. Избыток аммиака упаривают: осадок фильтруют и промывают ацетоном. Получают 13,5 г (71 ,7%-1 3-(2,2- диметил-1-метилкарбамоилгидразино) пропионамида (1-15) с т.пл. 173- j 173, (табл. 2 и 3) .

Аналогично получают:

3-(2,2-диметш1амино-1-фенилкар- бамоилгидразино) пропионамид (1 -16J;

3-f2,2-диметиламино-1-метилтио- карбамоилгидразино) пропионамид (1-17)

3-(2,2-диметил-1-амилтиокарба- моилгидразино)пропионамид (1-18);

3- (2,2-диметил-1 -фенилти-окарба- моилгидразино) пропионамид (1-19);

3- (2,2-диметил-1-фенилтиокарбамо- илгидразино) -2-метил-пропионамид v(l-20) .

Из соответствующих ацилгидразинов по этой методике получают также:

to

20

25

-

o

30

40

45

5

3-(2,2-диметил-1-ацетилгидразино) пропионамид (1-47);

3- (2,2-диметил-1 -бутирипгидразд - но)пропионамид (1-48);

3-(2,2-диметил-1-гексаноилгидра- зино)пропионамид (1-49);

3-(2,2-диметил-1-октадеканоилгид- разино)пропионамид (1-50);

3-(2,2-диметил-1-бензоилг1едрази- но)пропионамид (1-51);

3- (2,2-диметил-1 - -оксипропаноил- гидразино)пропионамид (1-52);

3-(2,2-диметш1-1-метоксикарбонип- гидразино)пропионамид (1-53).

Пример 4. 3-(2,2-Диметш1- 1 -адетилгидразино). метилпропионат (1-24).

К раствору 7,85 г (0,1 моль) ацетила хлористого в 25 мл сухого ме- тилэтилкетона при -40°С по каплям добавляют раствор 15,6 г (0,1 моль) 3-(2,2-диметилгидразино)метш1пропио- ната в 30 мл сухого метилэтилкетона и 10,12 г (0,1 моль) тризтиламина. Перемешивают 2 ч при -40°С, потом в течение 2 ч температуру повьшают до комнатной и перемешивают 12 ч. Осадок фильтруют, к фильтрату добав-j ляют воду и четыреххлористый углерод. Водный слой отделяют и несколько раз зкстрагируют четыреххлористым углеродом (в сумме 250 мл). Раствор че- тыреххлористого углерода, сушат безводным сульфатом натрия, и растворитель удаляют. Остаток перегоняют при 74°С (710 мм рт.ст.) и получают 10,4 г (55%) 3-(2,2-диметил-1-аце- тилгидразино)метилпропионата (1-24).

Аналогично получают:

3-(2,2-диметш1-1-бутирилгидразино метилпропионат (I-25);

,3-(2,2-диметил-1-гексаноилгидрази- но)метилпропионат (1-26);

3-(2,2-диметш1-I-гексадеканоил- гидразино)метилпропионат (1-27);

3-(2,2-диметил-1-октадеканоилгид- разино)метилпропионат (1-28);

3-(2,2-диметил-1-бензоилгидразино метилпропнонат (1-29);

3-(2,2-диметил-1-бензилкарбонил- гидразино)метилпропионат (1-30);

,2-диметил-1 -(2 -фторфенилкар- бонил) гир.разин.о 1 метилпропионат (1-31) ;

,2-диметил-1-(4 -бромфенилкар- бонил)гидразино} метилпропионат (1-32);

,2-диметш1-I-(2-бензоилоксиме- тил)бензоилгидразино метилпропионат П-33);

3-(2,2-диметил-1-акроилгидразино метилпропионат (1-34);

3-(2,2-диметш1-1-метоксикарбонил гидразино)метилпропионат (1-36);

3- (2,2-диметил-1 -ацетилгидрази - но)-2-метилметилпрО11Ионат ();

3-(2,2-диметил-1-гексаноилгидра- зино)-2-метилметш1пропионат (1-38);

3-(2,2-диметш1-1-бензоилгидрази- но)-2-метилметилпропионат (1-39);

3-(2,2-диметил-1-2 -фторбензоил- гидразино)-2-метилметш1пропионат (1-40);

3-(2,2-диметил-1-4 -бромбензоил- гидразино)-2-метилметилпропионат

(1-41);

3-(2,2-диметш1-1-ацетилгидразино) этилпропионат (1-42);

3-(2,2-димётил-1-гексаноилгидразино) этилпропионат (1-43);

3-(2,2-диметил-1-бензоилгидрази- но)этилпропионат (1-44);

3-(2,2-диметил-1-(2 -фторбензоил) гидразино этилпропионат (1-45);

дируют в растворе 3,15 г карбоната натрия в 30 МП воды и перемешивают в течение 48 ч. Добавляют 15 мл эта- нола и перемешивают 12ч, осадок от5 фильтровывают, добавляют изопропило- вый спирт и этанол и фильтруют повторно. Маточник упаривают досуха и получают 2,69 г (39,5%) натриевой соли 3-(2,2-диметил-1-метилтиокарба10 моилгидразино)пропионата (1-59). Пример 7. Калиевая соль 3-(2,2-диметил-1-фенилкарбамоилгид- . разинр)метилпропионата (1-64), Суспензию 4,78 г (0,018 моль)

15 3-(2,2-диметш1-1-фенилкарбамоилгид- разино)метршпропионатаС1-3) в растворе 1,01 г (0,018 моль) iкалиевой щелочи в 20 мл воды перемешивают при нагревании до. полного растворения,

20 Раствор упаривают на ротационном испарителе, остаток растворяют в изопропиловом спирте, упаривают (для удаления остатков воды), растворяют в ацетонитриле и добавляют эфир до

.,2-диметил-1-(4 -бромбензоил) 25 помутнения. Выпавшие при стоянии гидразино |этилпропионат (1-46); „ бесцветные кристаллы фильтруют. Про- 3-(2,2-диметш1-1 бензоилгидрази- мывают эфиром и сушат в вакууме при

но)пропионитрил (l-54)j

3-(2,2-диметил-1-бензоилгидрази- но)-3-метоксикарбонш1 метилпропионат (1-58);

3-(2,2-диметш1-l-пpoпиoнилгидpa- зингo)пpoпиoнитpил (1-62);

3-(2,2-диметил-1-2 -фторбензоил- гидразино)пропионитрил (1-63),

комнатной температуре над лучают 3,0 г бесцветного порошка 30 (54,27 от теор,), т,пл. 50-55 0 (растворение в собств,крист.воде),

И Т) и м е о 8. 3-(2,2-диметил-1- карбамоилгидразино)пропионамид (1-66)

К раствору 72,5 г (0,55 моль) 3- 2J (2,2-диметш1Гидразино)прорионамида вводе приливают раствор 4,8 г (0,55 моль) цианата калия в воде. При перемешивании к смеси приливают концентрированную соляную кислоту до

. Пример 5, 3-(2,2-диметил-1- 3 -оксипропаноилгидразино)метилпропионат (1-35).

К раствору 73,1 г (0,5 моль) 3К раствору 72,5 г (0,55 моль) 3- 2J (2,2-диметш1Гидразино)прорионамида вводе приливают раствор 4,8 г (0,55 моль) цианата калия в воде. При перемешивании к смеси приливают концентрированную соляную кислоту до

(2,2-диметилгидразино)метилпропиона- Q нейтральной реакции (рН 7-8), Реакци

та в 25 мл абсолютного ацетонитрила при добавляют 36,03 г (0,5 моль) пропиолактона в 25 мл абсолютного ацетонитрила, В течение 2 ч темпераонную смесь оставляют при комнатной температуре и упаривают досуха. После обработки изопропиловым спиртом и повторном упаривании получают твертуру повьш1ают до комнатной и переме- дый осадож. Осадок кипятят с этилошивают 12 ч. Выпавший осадок (62,47 г, 57%) фильтруют и кристаллизуют из метанола - ацетона (1:2) с постепенным добавлением ацетона до-начала кристаллизации. Получают бесцветные кристаллы 3-(2,2-диметил- 1-(3-оксипропаноил)гидр азино)метил- пропионата (1-49J с т.пл, 124-126°С ; (табл. 1-3),

Л р и м е р 6. Натриевая соль 3-(2,2-диметил-1-метилтиокарбамоилv гидразино)пропионата (1-59).

6,6 г (0,03 моль) соединения 1-5, полученного как в примере 2, суспен50

55

вым спиртом и при упаривании маточни ков получают -40 г(42%) бесцветных кристаллов 3-(2,2-диметил- Ккарбамо- илгидразино)пропионамида с т,ш1, 170 172°С. После перекристаллизации из этанола получают бесцветные кристаллы с т.пл. 171-172°С.

Аналогичным образом из тиоцианата натрия получают З-(2,2-диметш1-1- тиокарбамоилгидразино)метилпропионат (1-67)(см. табл. 1 - 3),

Пример 9. 3-(2,2-днметил-1- карбамоилгидразино)пропионовая кислота (1-65),

дируют в растворе 3,15 г карбоната натрия в 30 МП воды и перемешивают в течение 48 ч. Добавляют 15 мл эта- нола и перемешивают 12ч, осадок отфильтровывают, добавляют изопропило- . вый спирт и этанол и фильтруют повторно. Маточник упаривают досуха и получают 2,69 г (39,5%) натриевой соли 3-(2,2-диметил-1-метилтиокарбамоилгидразино)пропионата (1-59). Пример 7. Калиевая соль 3-(2,2-диметил-1-фенилкарбамоилгид- разинр)метилпропионата (1-64), Суспензию 4,78 г (0,018 моль)

3-(2,2-диметш1-1-фенилкарбамоилгид- разино)метршпропионатаС1-3) в растворе 1,01 г (0,018 моль) iкалиевой щелочи в 20 мл воды перемешивают при нагревании до. полного растворения,

Раствор упаривают на ротационном испарителе, остаток растворяют в изопропиловом спирте, упаривают (для удаления остатков воды), растворяют в ацетонитриле и добавляют эфир до

помутнения. Выпавшие при стоянии бесцветные кристаллы фильтруют. Про- мывают эфиром и сушат в вакууме при

комнатной температуре над лучают 3,0 г бесцветного порошка (54,27 от теор,), т,пл. 50-55 0 (растворение в собств,крист.воде),

И Т) и м е о 8. 3-(2,2-диметил-1- карбамоилгидразино)пропионамид (1-66),

К раствору 72,5 г (0,55 моль) 3- (2,2-диметш1Гидразино)прорионамида вводе приливают раствор 4,8 г (0,55 моль) цианата калия в воде. При перемешивании к смеси приливают концентрированную соляную кислоту до

онную смесь оставляют при комнатной температуре и упаривают досуха. После обработки изопропиловым спиртом и повторном упаривании получают твер

вым спиртом и при упаривании маточников получают -40 г(42%) бесцветных кристаллов 3-(2,2-диметил- Ккарбамо- илгидразино)пропионамида с т,ш1, 170- 172°С. После перекристаллизации из этанола получают бесцветные кристаллы с т.пл. 171-172°С.

Аналогичным образом из тиоцианата натрия получают З-(2,2-диметш1-1- тиокарбамоилгидразино)метилпропионат (1-67)(см. табл. 1 - 3),

Пример 9. 3-(2,2-днметил-1- карбамоилгидразино)пропионовая кислота (1-65),

к раствору 0,95 г (0,005 моль) 3-(2,2-диметил-1-карбамоилгидрази- но)метилпрогаюната/(1-2) в 2 мл воды добавляют 1 каплю концентрированной соляной кислоты, рН реакционной смеси 2. Смесь нагревают до получения вискозной массы. Оставляют при комнатной температуре на 12 ч, обрабатывают изопропиловым спиртом. Посдели аритмии, обусловленной внутривенным введением хлористого кальция. В опытах на белых мьшах обоего пола массой 18-25 г, наркотизированных

5 уретаном (1200 мг/кг внтрибркяпинно, регистрируют ЭКГ во втором стан- , дартном отведении. 2%-ный раствор хлористого кальция вводят в хвосто-:

. вую вену с постоянной скоростью

ют долю хлористого кальция, вызывающую аритмию, и дозу, приводящую к остановке сердца. В опытных группах за 20-40 мин до начала эксперимента

ле повторного упаривания получают бес-10 (0,01 мл в течение 2с). Определя- цветные кристаллы, которые отфильтровывают и высушивают при . После кристаллизации получают 0,60 г (68%) бесцветных кристаллов 3-(2,2-диме-

тил-1-карбамош1Гидразино)пропионо- 15 внутрибрющинно вводят исследуемые вой кислоты с т.пл. 171-172 С.

3-метоксикарбонил-3-(2,2-диметил- 1-аллилтиокарбамоилгидразино)-метил- пропионат (1-68) получен аналогично 3-(2,2-диметил-1-метилкарбамоилгид- разино)метилпропионату (-2)(пример 2).

3-(2,2-диметил-1-бутилкарбамоил- гидразино)пропионамид (1-69) получен в реакции аммонолиза аналогично 25 3-(2,2-диметю1-1-метилкарбамоилгидра- зино)-пропионамиду (1-15)(пример 3).

Исследование действия соединений общей формулы на сердечнососудистую систему проведено в опытах на бельпс 1Ф1шах. Изучено их специфическое (антиаритмическое) действие и острая токсичность. Для сравнения используют известные антиаритмические средства - новокаинамид и хинидин.

Антиаритмическую активность исследуемых соединений изучают на мовещества.

Полученные результаты сведены в табл. 4-5.

. Как следует из приведенных дан- 20 ных, соединения общей формулы облада ют сравнимой антиаритмической активностью с таковой для высокоэффективных клинических препаратов - хини дина и новокоаинамида.

Острую токсичность соединений этого типа определяют.на белых мышах массой 20-25 г. Исследуемые вещества вводят внутрибрюшинно в виде водных растворов или суспензий в твине-80. За подопытными животными наблюдают 10 сут.

Полученные результаты приведены в табл. 6.

Установлено, что соединения общей 25 формулы малотоксичны, по сравнению с хинидином они обладают существенно бо лее низкой токсичностью (табл. 6).

30

Т а с л м ц Физико-химические константы соединений общей формулы

1 2

HjCOOCCHjCH-NCO

NCCH,),

247012-8

дели аритмии, обусловленной внутривенным введением хлористого кальция. В опытах на белых мьшах обоего пола массой 18-25 г, наркотизированных

5 уретаном (1200 мг/кг внтрибркяпинно, регистрируют ЭКГ во втором стан- , дартном отведении. 2%-ный раствор хлористого кальция вводят в хвосто-:

. вую вену с постоянной скоростью

ют долю хлористого кальция, вызывающую аритмию, и дозу, приводящую к остановке сердца. В опытных группах за 20-40 мин до начала эксперимента

(0,01 мл в течение 2с). Определя-

внутрибрющинно вводят исследуемые

вещества.

Полученные результаты сведены в табл. 4-5.

. Как следует из приведенных дан- ных, соединения общей формулы обладают сравнимой антиаритмической активностью с таковой для высокоэффективных клинических препаратов - хини- дина и новокоаинамида.

Острую токсичность соединений этого типа определяют.на белых мышах массой 20-25 г. Исследуемые вещества вводят внутрибрюшинно в виде водных растворов или суспензий в твине-80. За подопытными животными наблюдают 10 сут.

Полученные результаты приведены в табл. 6.

Установлено, что соединения общей формулы малотоксичны, по сравнению с хинидином они обладают существенно бо лее низкой токсичностью (табл. 6).

1

Продолжение табл.I

m

n) tf S Ч Ю

я) н

I

58- I

/Л

Я

и I

я о

vO

о

л

. Г5

и о

i

и

vD

1Л

ю

г

Ю

(N

t

}

vO -d«N

CM

r

vO

t O

fO

0-

m

tB

иHI

V- QJ

-in

-fO

IXl

о

/

.CM

CM

oo

CM

oo

en

u n и

о

Д

о

5

ч.-

чО

«ъ

оо

о

«

(

in

s

r-v

CO

Ч

r

u-| CO

oo o

(M

in

in

CN

CM

CM

Cvl

1Л CO

CM

00 in

CM

CM

in

CM

-d- in

CM

00

M

4D

S

CO

Ч

p

r

M

in

s in

«I

ЧО

ЧО

s (vO

ГО

s

я

к

ч

in

О

Ч

r

оч

f

r

«sT

CN

IN

Ch

r.

-dcsl

CM

r

vO

CTi vO

.m

CO

00 vO

Оч

чО

eg

oo in

oo in

CO

CO

CO

I-I

о

чО CM

r

CM

00

vo

r

«i vD

CO

tn

cvi

n

CM

CM

ЧО«on m

CM

CM

rO

m

CTi M

vO - CO in

CvJ

CM

CVI

(M

,-. CO

r IT)

CO

CO

CM

vO

CO

о 1

t CO

о

CM-

- , CSl

CO

ЧО

о

CO

« CM

00 in

CM

о

00

ем

со

- r r -

а о

о

1

CO

CO

со

со

и о и

о д о

и о и

о

о о

сч со

со

см

со

Я CJ

CN

щ u

ю

00

00

Ч

чО

CN

«t

tn

CN

«I. ГО

sjvo

en

fO

да о

& о

vO

СМ

« vO

№ и II

8

г

ч

.

ш ш

«I

ш

д : о

.L

о

см

f4

го

ш

г

см

VO

см

см

00 со

Ti vO

го

со

о о

sr со

in

со

I

t

vO

о

v

vO

t

vo

О -

A k

00 in

s о о

k «t

a in

s о CM

M A

CO in

о

10

«i CM

оч

-

ts

ОЧ

t

4tCM

f

.o -

N

(N

CM

r

vo

vo

00 VO

CO

rn

CO

CO

го

Г-

со

со

fk CM

л г

го

g

„

о

О

К

о

со см

ж о

N../

vo

S

см

см

CM

со-

со

со

rs. ,-

см ш

Г го Cv| in

о -

-3- vO

го

со со

со го

го го

о о о

о

8

о

8

Г-

со

I

00

со

I

o

ГО

I

t

1Л

n

in

N Г-«Ч

in

: s

in

n

vO

О

vO

м CNJ

О V

ч CvJ

ю

« о-

X

м f

О

U

8

39

Антиарнтмическая активность соединений общей формулы на модели аритмии, обусловленной введением хлористого кальция (антагонизм к кальцию) в опытах на тшшах

1247012

40 Таблица 4

43

1247012

44 Продолжение табл.4

49

1247012

50 Продолжение табл.4

Антиаритмическая активность исследованных соединений на модели аритмии, обусловленной введением хлористого кальция, в опытах на белых мьша5с

Острая токсичность исследованных соединений общей формулы при внутрибрюшинном введении белым мьшам, мг/кг

55124701256

Продолжение табл.6

57

124701258

Продолжение табл.6

Замещенные 3-гидразинопропиона- ты общей формулы Н5. N-N-CH-CH-RH Вз где R,, Rj - водород, R - CONH,, CONHCHL coNH(CH)3CHj, CONHC HS, или или CONHCgH -H-NH HjCOOCCH CHj NCO N(CHj)., CSNH,,, CSNHCHjj CSNHCH CH CH,j, CSNHC HS CSNHC.H COCH 3 СО(СН,)СНз, CO(CH,),CH,,. CO(CH),CU3, CO(CH,) CUg, СО(СНД, CUj, СО(СН,,)СН„ COCgHg, COCHaCgHg, COCgH F-0, COCgH.Br - n, COCgH - о - CHjjOCOCgH, ,j COGCHjCHjOH, COOCHg, CO(CHj)5CH3, COCH CHjOH, СОСН,СНз, COOCHj, COOCaHj, CONH,, COONa, COOC.H,7, CN, COOK R ,- водород, . СНз, - CONH,, CONHCH., CSNHCK, 2, CSNHC H COCHj i CO(CH2) CR, COCgH,;, COCgK F - 0, - n, R - СООСНз, CONH R - COOCHj, Rj - водород, R - CONHCHj, CONHCgHg, 5 CHj., COCgHg. CSNHCKjCH CONH(9H,)e 9C - NH (CH,)- N - N - (JHCOOCHg, ,CHj СООСНз Rj, - COOCH, при этом Rg, Rg - СНд или их фармацевтически пригодные соли, обладающие антиаритмической активностью. (Л 1C 4ib -ч1 М)