Способ получения 3-метил-4-хлор-5-бромэтиламинометилизоксазола или его гидрохлорида Советский патент 1985 года по МПК C07D261/08 A61K31/4015 A61P9/12 

:л

30

4; Изобретение oxHocHfcH к новому способу получения новьпс химических биологически активнр к соединений, конкретно к способу получения 3-метил-4-хлор-5-бромэтиламинометилизоксазола формулы СНз С1 ТПГ о CHf-NH-CH2-CHf-Br (I или его гидрохлорида. , , Соединение формулы I и его гидрохлорид обладают способностью снижать кровяное давление. Известен способ раскрытия цикла этиленимина взаимодействием его с меркаптанами, приводящий к |Ь -амино этилсульфидам 1. Известен аткже способ получения М-ацетиламиноэтш1меркаптана формулы CHjCONH-CHgCHgSH взаимодействием этиленимина с тиокислотой СН,COSH р . НзСОЗН ,,. Способ раскрытия цикла этиленими галогеналкилизоксазолом не описа ; Известен способ получения изокса зол-5-ил-глиоксаль-2-оксимов формулы А YII о ОН (А), к -с -- - атом водорода, низший алкил или фенил, взаимодействием соответствующего изоксазол-5-карбальдегида с нитроме таном в присутствии избытка основно го агента при температуре от -20 до 23. Соединения- формулы А обладают пр тивовоспалительным и анальгетическим действием. Известен L-С -метил-(3,4-диокси фенил)-аланин (Ь-о -метилдофа) , испoльзye ЯJЙ как гипотензивное средст во РД . Среди производных ряда изоксазол веществ, обладакяцих способностью с жать кроявное давление, не обнаружено. Цель изобретения - получение НО производных изоксазола, обладакнцих Новым для данного ряда соединений видом биологической активности. Эта цель достигается предлагаемы способом полз чения З-метил-4-хлор-5-бромэтиламинометилизоксазола или его гидрохлорида, который заключается в том, что соединение формулы CHf-Br подверг ают взаимодействуют с этиленимином в безводном органическом таком как ацетон, при растворителе. температуре кипения растворителя, и целевой продукт вьщеляют в свободном виде или в виде гидрохлорида. В примере 1 описьгоается получение соединений, используемых в качестве исходных. Пример 1. Получение 3-метил-4-галоген-5-броммеТилизоксазол-производных. 0,1 моль соответствующего 3,5-диметил-4-галогенизоксазола растворяют в 150 мл безводного четыреххлористого углерода. После добавки 0,5 г перекиси бензоила раствор нагревают до кипения. К смеси в течение полутора часоэ маленькими -порциями добавляют 0,12 моль N-бромсукцинимида, после чего реакционную смесь Следующие 4-5 ч кипятят. После охлаждения отфильтровывают вьшавший в осадок сукцинимид. Остающийся сиропообразный 3-метил-4-галоген-5-бромметилизоксазол без дальнейшей очистки можно использовать дальше.Выход 90-100%. Пример 2. Получение 3-метил-4-хлор-5-бромэтш1аминометилизоксазолгидрохлорида. 0,35 моль 3-метил-4-хлор-5-бромметилизоксазола растворяют в 390 мл безводногоацетона и к раствору при охлаждении при -5 - -10°С при перемешивании дрбавляют 19,6 мл этиленимина и 80 мл безводного ацетона. Реакционную смесь кипятят при перемешивании 2ч, охлаждают, и вьшивают в 1 л охлажденной льдом воды. Вьщелившееся вязкое вещество экстрагируют один раз 200 мл и трижды по ТОО мл эфира. Эфирные фазы отделяют от выделившегося осадка (8,2 г, т. пл. 138-14lc), промывают дважды по 400 мл воды, сушат над сульфатом магния и концентрируют примерно на треть первоначального объема. Указанное соединение осаждают путем пропускания безводного хлористоного водорода. Сырой продукт перекристаллИзовывают. Выход 25%. Т, пл. 164-166°С (безводньй этанол).

Вычислено, %: С 38,03 Н 4,35; N9,66; С1 12,22; СГ 12,22j Вг 27,5

Найдено, %: С 37,87; Н 4,31-, N 10,05; С1 12,28; СГ 12,34; Вг 27,44.

Соединение формулы I и его гидро- хлорид обладают сильным и относительно длительным, понижающим кровяное давление действием, кроме того, они проявляют также противовоспилитель- ное действие.

Значение LDso для 3-метш1-4-хлор5-бромэтш1аминометш1Изоксазол-гидрохлорида соста1вляет 430 мг/кг (внутривенно, на мьппах). Двадцатая часть дозы LDso (21,5 мг/кг живого не са) гидрохлорида соединения формулы I снижает кровяное давление у кошек при введении внутривенно на 44%. У анестезированных кошек десятая часть дозы LDjo , введенная кишечно, вызьгоает сильное и длительное снижение кровяного давления: спустя 30 мин после введения кровяное давление на 18%, и спустя 90 мин после введения - на 4;8% ниже, чем до введения вещества. При этом соединение

существенно не влияет на частоту сердечных сокращений.

Десятая часть дозы LDso аналога по действию L-o(-мeтилдoфa, при введении кишечно снижает кровяное давление СПУСТЯ 30 мин после введения на 30%, и спустя 90 мин после введения - на 37%. Это означает что гидрохлорид соединения формулы t и L-of-метилдофа имеют силу действия одного порядка. Преимуществом соединений формулы I является то, что они активны как при пероральном, так и при внутривенном введении, а L-o -Meтилдофа внутривенно неактивен.

Кроме того, десятая доля дозы LDso гидрохлорида соединения формулы Т, введенная крысам, вызывает подав:ление на 34% отека, вызванного ло кальным введением декстрана, т.е. Соединение формулы Т проявляет также противовоспалительную активность.

Таким образом, предлагаемый способ позволяет получить новые биологически активные соединения, проявляющие способность снижать кровяное давление, причем эта активность в ряду производных изоксазола ранее не быпа выявлена.

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ З-МЕТИЛ-4-ХЛОР-5-;БРОМЭТИЛАМИНОМЕтаЛИЗОКСАЗрЛА ИЛИ ЕГО ГИДРОХЛОРИДА, о т л и ч а«ющ и и с я тем, что соединение формулы -С1 сн 3 III N Вг подвергают взаимодействию с этиленимином в безводном органическом растворителе, таком как ацетон, при температуре кипения растворителя и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде гидрохлорида. (О