А-Нор-3-аза-хлорацетил-5 @ -холестан, обладающий противоопухолевой активностью Советский патент 1989 года по МПК C07J61/00 A61K31/58 A61P35/00 C07J73/00 

органических растворителях -спирте, эфире, хлороформе, бензоле. Способ получения соединения (1) основан на известной реакции ащширо вания алифатических аминов галогенан гидридами карбоновых кислот i Соединение (1) получают путем вза имодействия А-нор-3-аза-5р-холестана формулы Свн„ rhr ф с хлорацетилхлоридом в присутствии NaHCOj в смеси воды и хлористого метилена при О-ЮС, предпочтительно при 0-5°С. Целевой продукт выделяют и очищают известными методами. П р им ер. К смеси 2,1 г А-нор-З-аза-Зр-холестана и раствора 1,0 NaHCOj в 20 мл воды прибавляют по каплям при и перемешивании раствор 0,75 мл .хлорацетилхлорида в 5 мл хлористого метилена, смесь п ремешивают при той же температуре 2ч, затем прибавляют 20 мл хлорофо ма, органический слой отделяют, вод ный экстрагируют хлороформом (2 «20 м Объединенный экстракт последователь но промывают 50 мл 2%-ного раствора NaHCOj и водой, сушат, растворитель упаривают в вакууме. Получают 2,0 г 178,4%) А-нор-3-аз -3-хлорацетил- 5В-холестана в виде бесцветных кристаллов, т.пл. 119,5121°С (из этилацетата). ИК-спектр, Л 665 () Найдено,%: С 74,48-, Н 10,75; С1 7,84. Сг7Н4бС1ЫО. Вычислено,%: С 74,35; Н 10,65i 01 8,14. Изучение биологической активност А-нор-3-аза-3-хлорацетил-5р-холеста на показало, что в опытах на животных с перевиваемыми опухолями оно проявляет отчетливую противоопухоле вую активность (см, таблицу). . Опыты проводили на беспородных крысах с саркомой Иенсена, беспород ных мышах с саркомой 180 и линейных мьш1ах с меланомой В, В первых двух случаях лечение начинали на пятый, а в последнем на седьмой день после прививки опухоли. Соединение (1) вводили внутрижелудочно в виде суспензии на крахмальном клейстере один раз в сутки в течение 5-7 дней. Как видно из приведенных данных А-нор-3-аза-3-хлорацетил-5б-холестан в дозе 70 мг/кг вызывал торможение роста саркомы Иенсена на 56%, введение его мьш1ам с меланомой в дозе 180 мг/кг приводило к торможению роста опухоли на 75%. Следует подчеркнуть, что снижение дозы соединения (1) до 107 мг/кг не приводило к существенному снижению противоопухолевого действия: индекс торможения роста меланомы В, равнялся 67%. Умеренная противоопухолевая активность соединения (1) отмечена и при введении его мышам с саркомой 180: при дозах 90 и 50 мг/кг рост опухоли замедлялся на 35 и 48% соответственно. При сравнительном изучении заявляемого соединения и ближайшего структурного аналога метилтестостерона, применяемого в онкологической практике и обладающего побочным андрогенным действием, оказалось что оба соединения обладают примерно одинаковой токсичностью: при однократном введении мьшам внутрь средние смертельные дозы (ЛДдо) равны 110 и 100 мг/кг, а If aкcимaльнo переносимые дозы (МИД) - 18р и 140 мг/кг соответственно. Однако оба соединения - метилтестостерон и соединение 1 - по-разному влияли на рост перевиваемЬк опухолей. В опытах на крысах с саркомой Иенсена соединение.(1) в дозе 70 мг/кг замедляло рост опухоли на 56%, а метилтестостеронв этой же дозе тормозил рост опухоли на 46%. В опытах на мьшах с саркомой 180 и меланомой метилтестостёрон вовсе не оказьгоал влияния на рост опухолей. Таким образом, соединение (1) обладает выраженной противоопухолевой активность.ю на перевиваемых опухолях крыс и мьшгей,тогда как метилтестостёрон обладает ограниченным спектром действия, т.е. не проявляет антибластомное действие на рост опухолей мьш1ей и оказывает слабое тормозящее

действие на перевиваемую саркому Иенсена у крыс (см.таблицу).

При изучении андрогенных, анаболических, антиандрогенных, эстрогенных, антиэстрогенных, гестагенных, тимолитических, противовоспалительных, минералкортикоидных свойств было установлено, что, в отличие от метилтестостерона, А-нор-З-аза-3-хлорацетил-5(3-холестан лишен укаванных вьпие побочных гормональных эффектов.

Таким образом, новое противоопухолевое вещество не обладает побочным действием на организм, в частности лишено гормонального эффекта, .и может представить интерес в качестве потенциального противоопухолевого лекарственного средства.

А-Нор-2-аза-3-хлорацетил-5р-холестан формулы СвНп обладающий противоопухолевой активностью. .. S (Л С Изобретение относится к области стероидных биологически активньрс соединений, конкретно к А-нор-2-аза-З-хлорацетил-5В-холестану, обладающему противоопухолевым действием. Известно, что стероидные половые гормоны, такие, как тестостерон и эстрогены, проявляют противоопухолевую активность. Так,наиболее близкий структурный аналог метилтестостерон проявляет противоопухолевое действие и используется при лечении рака молочной железы. Однако метилтестостерон имеет ограниченный спектр дейстг ВИЯ и характеризуется побочным андрогенным действием., Целью изобретения является расширение арсенала противбопухолевых средств, обладающих повышенной эффективностью. Доставленная цель достигается новым стероидным соединением А-нор-3-аза-3-хлорацетш1-5|Э-холестаном форчулы 1 (1) СаНп А-Нор-3-аза-3-хлорацетнл-5 -холестан представляет собой бесцветное кристаллическое вещество, практически нерастворимое в воде, растворимое в

Саркома Иенсена