S-Производные 5-амино-6-меркаптопиримидина, обладающие противоопухолевым и цитостатическим действием Советский патент 1993 года по МПК C07D403/14 A61K31/506 A61P35/00 C07D239/30 C07D239/47 C07D239/56 

СЛ С

Изобретение относится к синтезу новых оединений s-производных 5-амино-6-мераптопиримидина, обладающих противопухолевым и цитостатинеским действием, оторые могут найти применение в медицине.

Наиболее близкими структурными аналогами этих соединения являются производные 5-амино-6-меркаптопиримидина общей формулы

RR

,

- S -sгде R означает метокси-, R -диметиламиногруппу (А) или R и R каждый означает метоксигруппу(Б).

При изучении биологических свойств этих соединений, установлено, что они проявляют относительно слабое цитостатическое действие и не обладают противоопухолевыми свойствами.

Цель изобретений - расширение арсенала средств воздействия на живой организм, обладающих улучшенными, а также новыми биологическими свойствами, а именно цитостатическим и г|ротивоопухолевым действием соответственно.

Поставленная цель достигается описываемыми s-производными 5амино-б-меркаптопиримидина общей формулы 1

где R означает метоксигруппу (a) или диметиламиногруппу (б).

Соединения обладают противоопухолевым и цитостатическим действием.

Соединения формулы общей формулы 1 представляют собой устойчивые криСталлические вещества желтого цвета, слаборастворимые в спиртах эфира, бензоле, толуоле, этилацетате, ацетоне, нерастворимые в воде, т.пл. 155-171° С.

Способ получения заявляемых соединений основан на известной реакции алкилирования производных 5-амино-б-меркаптопиримидина в присутств ии щелочи.

Соединения общей формулы 1 получают взаимодействием соответствующего производного 5-амино-6-меркаптопиримидина общей формулы 2

МЛу-МН2

ы

где R Имеет указанные значения,

с 4-бензоилпипёразино-5-нитро-б-хлорпиримидином формулы 3

$$$/-

NC/N-COCgHs

в среде низшего спирта в п|эисутствии эквимолекулярного количества щелочи при комнатной температуре.

П р и м е р 1. Получение 4-метокси-5амино-б-{4 -бензоилпйцеразино-5 -нитропиримидил-б7 тйопиримидина (1а).

К смеси 2,2 г(6,2 ммоль)4-бензоилпипе5 разино-5-нитро-б-хлорпиримидина в 30 мл метанола прибавляют раствор 1 г (6,2 ммоль) 4-метокси-5-амино-6-меркаптопиримидина в 15мл метанола, содержащего 0,35 г (6,2 ммоль) едкого кали. Смесь перемешивают 3 ч, выпавший осадок отфильтровывают и промывают водой.

Получают 2,85 г (96%) 4-метокси-5-амино-6-(4 -бензоилпиперазино-5 -нитропиримидил-б )тиопиримидина в виде желтого

5 кристаллического порошка, т.пл, 169-171° С

(из этанола).

Найдено, %: С 51,42; И 4,9; N 24,31; S 6,53.

C20H20N804S.

0 Вычислено, %: С 51,27; Н 4,30; N23,9; S 6,88.

ИК-спектр, V , 3320, 3460 (NHj). П р и м е р 2. Получение 4-диметиламино-5-амино-6-(4 -бензоилпиперазино-5 5 нитропирИмйдил-6 )тиопиримйдина (16).

В условиях примера 1 из 0,97 г (5,7 ммоль) 4-диметиламино-5-амино-6-меркаптопиримидина и 1,99 г (5,7 ммоль) 4-беизоилпиперазино-5-нитро-6-хлорпиримидина0 получают 2,34 г (85%) 4-диметиламино-5амино-6-(4 -бензоилпиперазино-5 -нитропиримидил-б )тиопиримидина в виде желтого кристаллического порошка, т.пл. 155-157° С (из этилацетата). 5Найдено, %; С 52.16; И 4.59; N 25,96; S

6.37.

С21Н23М90зЗ.

Вычислено. %; С 52,3; Н4.81; N 26.08; S 6.6. ИК-спектр. V.CM 3200. 3280, 3390 (NHa). Исследование биологической активности. Цитостатическое действие заявленных соединений изучали In vitro а первичных культурах-нормальной (сердце куриного эмбриона) и опухолевой {саркома 45) тканей. OLieHKy действия соединений производили после 72- или 96-и часовой инкубации с веществом при 37° С. Индекс торможения роста культур вычислен по известной методике.. Сравнительные данные исследования цитостатического действия предлагаемых и известных соединений представлены в табл.1. Как видно из экспериментальных данных, представленных в табл.1, соединения 1а и 16. соединения 1а и 16 в концентрации 1 10мг/мл подавляют рост нормальной ткани на 80-100%, а опухолевой на 100%, в концентрации 1 10 мг/мя они вызывают умеренное торможение только опухолевой ткани, в то время как известные соединения А и 6 оказывают цитостатическое действие на рост нормальной и опухолевой тканей лишь в высокой концентрации. Таким образом, цитостатическое действие заявляемых соединений значительно выше, чем у известных Сфуктурных аналогов А и Б, и, кроме того, соединения ta и 16

Таблица 1 обладают некоторой избирательностью действия на опухолевую ткань. Противоопухолевую активность соединений общей формулы 1 изучали в опытах In vivo на 316 крысах и мышах с перевиваемыми опухолями: с саркомой Иенсена, саркомой М-1 крыс и саркомой 180 мышей. Для сравнительной оценки изменения веса опухоли (Т, %) животных леченной группы по сравнению с контрольной заявляемые соединения вводили per os в виде суспензии в подсолнечном масле 1 раз в день в течение 8 дней. Сравнительные результаты исследования противоопухолевой активности и токсичности предлагаемых и известных соединений приведены в табл.2. Как видно из табп.2, соединения 1 а и 16 в терапевтической дозе тормозят рост саркомы М-1 на 38-65%, а соединение 1а тормозит рост саркомы 180 на 25%. Что касается структурных аналогов - соединений А и Б, - то при исследовании в тех же условиях у них противоопухолевая активность не обнаружена. Оценка токсического действия соединений общей формулы |. . Как видно изданных табл.2, заявляемые соединения не токеичны. Летальная доза, вызывающая гибель 100% животных (ЛДюо), при однократном введении 500 мг/кг. (56) Авторское свидетельство СССР № 550829, кл. С 07 D 513/14, 1976.

Т а 6 л и ц а 2

Формула изобретения S-Производныв 5-амино-6-меркаптопиримидина общей формулы

/--

, М N-COC Н R 10 в а

где R - метокси-. диметиламиногруппа, обладающие противоопухолевым и цитостатическим действием.