Способ получения производных амина или их солей Советский патент 1980 года по МПК C07C217/32 A61K31/138 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРШЗ ВОДНЩ АМИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ Изобретение относится к способу полученкяновых тфоизводных амина общей формулы (Г) ОСНгСнонСи ын- (CHj)- о -RI где RJ - метил-, этил-, Г5)опил-, циане-, цианометил-, оксиметил-, СНзОСН2СН2МНСОСН2 шга пирролилгруппа; R2 и RS одинаковые или различные водород ииано-, ОКСИ-, метокси-, или оксиметилгруппа; причем R2 и РЗ- одновременно не могут озна чать водород, п - целое число 2,3 или 4; или их солей, которые обладают биологической активностью и могут найти применевше в медицине. Известен способ получения производных амина взаимодействием первичного амина с галогенпроизводными или эпоксисоединениями в среде низщего спирта при температуре кипения реакциопной смеси 1. Целью изобретения является разработка способа получения новых производных амина или их солей, обладающих высокой биологической активностью. Поставленная цель достигается способом полуЧепия новых щзоизводных амина общей форму-, лы (I) или их солей, заключающийся в том, что соединение общей формулы (II) оСнг нСнгТ. где RI - имеет вышеуказанные значения; X - оксигруппа; Z - реакционноспособная зтериф1щированная в сложный эфир гидроксильных rpjoin; или X и Z вместе образуют эпоксигрутшу, подвергают взаимодействию с амином общей формулы (III) -0-Г НгК-(СН2)„-0

Rj, RS и n - имеют выше указанные значения с последующим вьщеле1шем целевого г годукта в свободном видеили в виде соли.

Реакциош1ОспосоС|лИя этерифицированная в сложный эфир гидроксильгая группа представляет собой гидроксильнуго группу, зтерифицированную сильной неорганической;. кислотой, предгючтительно галоидводородной кислотой, например хлористоводородной, бромистоводородиой или йодистоводородной, серчой или сильной opraimческой сульфокислотой, шпример бензолсульфокислотой, 4-бромбензолсульфокислотой или 4толуолсульфокислотой.

Таким образом, 2 предпочтительно означает хлор, бром или йод.

в случае применения реакциогщоспособного слоиоюго эфира в качестве исходного соединешш реакцию предпочтительно хороводят в присутствии основного агента ковденсащш и/или избытки амина. Основные агенты конденсации: гид роокись щелочного металла, натфимер гидроокись натрия или калия; карбонат щелочного металла, натфимер карбонат калия; алкоголят щелошого металла; например метилат натрия, этилат калия и трет-бутилат калия.

Реакцию гфоводят в среде алканола С}-€4 при температуре кипения реакционной смеси.

Целевой продукт вьщеляюг в свободном виде или в виде соли с применением неорганических или орга1шческих кислот, в качестве которых используют, на1фимер галоидводородны кислоты, серную, фосфорную, азотную, хлорную алифатичесике, алициклические, ароматические ИЛИ гетероциклические карбоновые кислоты или сульфокислоты, например муравьиную, уксусную, пропионовую, янтарную, гликолевую, молочную, яблочную, винную, лимош1ую, аскорбиновую, мале1гаовую, оксималешговую, пирсвинную, фенилуксусную, бензойную, п-аминобензойную, антралиновую, п-оксибензойн)то, салицяловзао, п-ашшосалициловую, метансулоьфоэтансульфО, оксиэтансульфо-, этиленсульфо-, галоидбензолсульфо-, толуолсульфо- нзфтилсульфо- или сульфониловую кислоты, матионин, триптофан, лизин или аргинин....

Новые соединения имеют ценные фармакологические свойства. Так, например, они блокируют сердечШ)1е|3.-рецешоры, что проявляется 1ФИ определении антагошома тахикардии после внутривенной инъекции 0,5 мкг/кг сульфата d, 1-изопротеренола на анестезированной кошке при внутривенной дозе 0,002-2 мг/кг. Кроме того, они блокируют сосудистые / -рецепторы, что проявляется при определеюш актагонима расширения сосудов после внуут рйвенной инъекции 0,5 мкг/кг сульфата d, изовротеренола на анастезированной кошке дои внутривенной дозе 0,002-2 мг/кг.

Новые соединения также проявляют стимулнлиругошее д.ействие на ;3-рецепторы. Это свойство в особенности проявляется в отношении сЛудистых / -рецепторов, вызывающих расширение периферических кровеноснь1х сосудов.

Новые соединения можно применять для лечения аритмий, грудной жабы и гипертонии. Их можно также применять в качестве промежуточных соединений для получения других ценных фармацевтических соединений.

Пример 1. 3-{2-(4-Оксифенокси)-этиламицо - 1-о-метиЛфеноксипропанол-2.

2,5 г 1,2-зпокси-3-о-метилфенокси1тропана сминшагот с 1,5 г 2-(4-оксифенокси)-зтиламина и 25 мл изопропшгола и раствор нагревают с обратным холодилышком в течение 1,5 ч. Раствор упаривают в вакууме и получаемое при этом основание растворяют в ацетоне и добавкой НС| В гростом эфире переводят в гидрохлорид, который фильтруют и промывают ацетонитрилом

Получают 1,5 (31% теории) 3-f2-(4-оксифенокси) -этиламино -1 -о-метш1феноксш1ропанола-2

с т. пл. 150с (нее).

Пример 2,. 2,0 г 1-хлор-2-окси-3-о-метипфеноксипропана смешивают с 1,9 г 2-(2метоксифенокси)-эт11яам1ша в 25 мл изопрЫ. панола и растворнагревают с обратным холодильником в течение 3 ч. После упаривания в вакууме получают 1,65 г (52% теории (2-метоксифенокси)-этиламин - 1-о-метилфеноксипропанола- 2 с т. пл. 91 С (тартрат).

П р и м е р 3. Повторяют пример 1, но в качестве исходных соединений применяют 1,2-эпокси-3-(о-метш1)-феноксипропан- и 2-(2-оксифенокси)-этиламин. Получают 1,8 г (37% теории) гидрохлорида (2-оксифенокси)-этш1амино1-1-о -метш1феноксипропано11а-2 с T.rti. .

Пример 4. Повторяют 1фимер 1, но в качестве исходных соединений применяют 1,2-эпокси-3-о-метилфеноксш1ропан и 2-(2-метоксифен.окси)-этиламин. Получают 2,6 г (49,5% теории) (2-метоксифенокси)-этиламино -1 -о-метилфеноксипропанола-2 с т. пл. 91С (тартрат).

Пример 5. Повторяют пример 1, но в качестве исходных соединений применяют 1,2ЭГокси-З-о-метилфеноксипропан и 2-(4-метоксифенил)-этиламин. Получают 2,9 г (57,5% теории) гидрохлорида 3- {2- (4-метоксИфенокси) -этиламино -1-0-метилфеноксипропайрла -2 с т. пл. .

Пример 6. Повторяют 1фимер 1, но в качестве исходных соединений применяют 1 -эпокси-3-о-метш1феноксш1рош1Н и 2-(3,4-диметоксифенокси)-этиламин. Получают 2,1 г (38% теории) гидрохлорвда 3--ГЗ-(3,4-днметок57сифенокси)-этиламиноЫ-о-метйлфеноксипррданола-2 с I. пл. 160С. Пример 7. Повторяют пример I, но в качестве исходных соединеиий тфименягот 1 Д-эпокси-3-о-цианофеноксипропан и 2-(4-оксифенокси)-этиламин.f Получают 2,6 г (55,5% тео рии) 3- (2-(4-оксифёнокси)-этиламино -1-о-циано феноксипропанола-2 с т. пл. 52°С (тартрат). Пример 8. Повторяют 1фимер I, но в качестве исходнпх соединений фименщот 1,2-эпокси-3-о-цианофеноксипропан и 2-(4-меток сифенокси)-этиламин- Получают 3,2 г (66% теории) гидрохлорида 3- 2- (4-метоксифенокси) -эти амико -1-о-цианофеиоксипропанола-2 с т. пп. 134С. - П р и мер 9. Повторяют пример 1, но в качестве исходных соединений применяют 1,2-эпокси-3-о-цианофеноксипропан и 2-(2-оксйфенокси)-этиламин. Получают 3,3 г (71% теории) гидрохлорида 3-(2-(2-оксифенокси)-этиламино -1-о-1 ;ианофеноксипропанола-2 с т. пл. 18ГС. Пример 10. Повторяю пример I, но в качестве исходных соединений применяют 1,2-эпокси-З-о-цианофеноксипропан и 2-(4-окси-3-метоксифенокси)-этиламин. Получают 3,4 г (67% теории) гидрохлбрида (4-окси-3-метоксифенокси) -этиламино -1 -о-цианофеноксипрош1Нола-2 с т. пл. 78С. Пример 11. Повторяют пример 1, но

в качестве исходных соединений применяют 1,2-эпокси-З-о-цианофеноксипропан и 2-(3,5-диметоксифенокси)-этиламин. Получают Зу8 г (72,5% теории) гидрохлорида 3-(2-(3,5-диметоксифенокси) -этиламино -1 -о-цианофеноксипропанола-2 с т. пл. 159°С.

Пример 12. Повторяют пример 1, но в качестве исходных соединений применяют 1,2-эпокси-3-о-П1фролилфеноксипропан-2- (4-оксифенокси)-этилнмин. Получают 3 г (71% теории) 3 - 2- (4-оксифенокси) -этиламино -1 -о-пирролш1феноксипропанола-2 с т.Ш1. 150°С (сукцинат). Пример 13. Аналогично примерам 1 и « 2 получают следующие соединения: а) (4-оксифенокси -этиламино -1-о-метоксиэтиламинокарбонилметоксифеноксипропанол-2 с т. пл. 150°С (нее), выход 58% теории; .6) (4-оксифенокси)-этиламшю -1-0- 50 -цианометилфеноксипропанол -2с т. пл. 167169С (оксалат), выход 66% теории; . в) 3-12-(4-оксифенокси)-этиламшю -1-о-оксиметилфенокси1фошнол-2 с т. пл. 68 С (цитрат), т. Ш1. 164°С (сульфат), выход 54% теории ; 55 г) 3- 2- (4-оксифенокси) -прошшамино -1 -о-цианофеноксипро11анол-2 с т. пл. 155 С (1/2 фурмарат),выход 59% теории;

на сердце определялась по повышенной частоте сердцебиений после аппликации лекарства. Исследуемые соединения давались внутривенно в логарифмически увеличиваюшихся дозах. Из голученных значений составлялись кривые доза/реакция, по которым определялась доза EDso- В конце каждого опыта давались высокие дозы изогреналина для получения максимальной реакции частоты сердцебиений.

Соединения также испытывались на сознающих собаках. Коротконогие гончие собаки тренировалсиь с тем, чтобы они спокойно лежали. и держались в стоячем положении в течение 2 мин. 6 д)3- 2- (4-оксиметилфенокси) -бутиламино -1-о-цианофеноксипрогинол-2 с т. пл. (основание), выход 58% теории; е) (4-оксифенокси) -этиламино -1 -о-этилфеноксипропанол-2- с т. пп. 135°С (НО), выход 65% теории; ж)(3,5-диметоксифенокси)-этиламиноJ-1-о-цианофеноксипропанал-2 с т. пл. 193°С (нейтр, 1/2 HjSO), выход 55% теории; з)3- 2- (4-рксифе«оксн) -этиламино -1 -о-гфопш1фенокси1фопанол-2 с т. пл. 35С (хлоргидрат), выход 62% теории;. Блокирующие |3-рецептор новые соединения испытьшались в отношении биологических свойств. При этом все соединения испыгьгеались на анестезированных Kotmcax (самцы и самки весом от 2,5 до 3,5 кг), которым за 16 ч до начала опытов внутримышечно ввели резерпин в количестве 5 кг/кг веса тепла. Резерпин вводили для устранения эндогенного, симпатического контроля частоты сердцебиений и тонуса сосудистой гладкой мышцы. Кошки наркотизировались пентобарбиталом ( 30 мг/кг веса тела, внутрибрюшинко) и искусственно 1ц)оветривались комнатным воздухом. В шейке щзоизводиась двусторонняя ваготоп/шя. Кровяное давление измерялось при помощи иглы, введенной в каротидную артерию. Частота сердцебиений измерялась на кардиотахометре, связанном с ЭКГ. Внутренняя - миметическая активность .в котором их передние ноги лежали й столе. Артериальное кровяное давление измерялось при помощи датчика, находящегося на высоте сер.1ща собак. Частота сердцебиений записыва - сем собакам заранее давался метилскополамин во избежание вагусных влияний. Измерения производились до и после аппликации исследуемого соединения, а также по истечений 15 и 75 мин, а именно в лежачем положении в течение 2 мин, а затем в стоячем положении в течение 2 мин. Исследуемые соединения дают в оовьплающихся дозах с двухчасовыми Щ)омежутками. На крысах также определялось значение pAj. Это значение представляет собой log концентрации в1пвгонистаАлом |л;(соторый приводит к тому, что дозу норадреналииа следует удвоить с тем, чтобы достичь того же «1Йюгс)э $екта норадреяалина, который достигается без антагониста. Иными словами

pA - og Cd -l-VEog (антагонист)

где dr- соотношение доз

ЕД5 д;норащ енал1та (антагонист)

ЕД$о норадрён;В11тяа (контроль)

8

ленне об реце1ГгорНом действии, причем чем выше это значение, выше содействие.

Результаты опытов показали, что исследование соединения представляют собой эффективные антагонисты -рецептора с кардиоселективным действием и без или с внутренней /З-миметнческой активностью. Соединения также значительно уменьшают кровяное давление у собак. Выраженное гипотенснвное действие на собаках зависит от расширенного сосуды эффекта в частности с блокадой сердечного /З-рецепгора, Результаты опытов на кошках даны в таблице. 9 Формула изобретения Способ получения производйых амина формулы () ОСНгС;нон(;МгЫИ-(сНг)„-о где RI - метил-, этил-, пропил-, циаио-, ц метйл-, окси-, метил-, СНзОСН} CHjNHCO или пирролилфушта, Rj и Из одинаковые или различные род, циано-, ОКСИ-, метокси-, или оксимет грушга; 11ричем02 и одаовремеяно не означать водород, п - целое число 23 или 4; или их солей, отличающий ся тем, что соединение общей формулы (ГТ) X /л oCHjCHdHz/. где RI - имеет вышеуказанные значения; X - оксигрупга; Z - реакционноспособная этд5№|)ицированная в сложный эфир гидроксяльная группа; или X и Z вместе образуют эпокснгрзтту, подвергают взаимодействию с амином общей формулы (irr) HzN-(dHi)n--0 где R2,R3 и п имеют выщеуказаНные значения, последующим выделением целевого 15одукта в свободном виде или в виде соли. Источники информации, принятые во внимание при эк пертйзе 1. Патенг США N 591137, кл. С 07 С 93/06, 08.08.75.