Способ получения производных аминопропанола Советский патент 1985 года по МПК C07D295/205 A61K31/5375 A61P9/00 

Изобретение откосится к способу получения новых производных .пам нопропанола, которые обладают блокирующей /Э-рецептор активностью и могут найти примекение в медицине, Целью изобретения является получение новых: производных aNmHonpona™ нола проявляющих повьшшнную /S -адреноблокирующую активность, Пример. 35-3 г N 12-{(2-оке и-З-С - (2-метоксиэтокси)фенокси}про пиламино JэтилJ мочевины и 2-6 г димезилата 2-(2 оксиэтокси)этанола добавляют к раствору 500 мп этапо-ла и О,5 г натрия. Раствор сначала ;перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч и затем нагревают с обратным холодильниког. в течен 24 ч с последующим упарИ)заниеЕ, Ос-таток распределяют между водой и хлористь м метиленом. Органическую фаяу сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток кристаллизуют из этилацетата и прос того эфира с получением (2 метоксиэтокси)фенокси jiip пиламино J jaTmi у-4--морфолинкарбоксамида с т, пл. (основание). Аналогичным образом получают еле дующие Соединения: м{-2- С2 Окси-3- 4-(2-этоксяэток си) фенил1пропилам1Л j-этилl-4-мор фолинкарбоксамид . i, : л , Ij-lT d (о нование) . N-{2- 2 Окси-3- 4-(2-циюклтропил метоксиэтЬкси)фенокси пропиламино этил 1-4-морфолиикарбоксаь ИД. Т. пл. 80-81 0 (основание). М-{2- С2-Окси-3- 4(2 ци1шобутил метоксиэтокси) фенокси |-пропилами-« - ч но JJsTtra j-4-морфолинкарбоксямяд. Т. пл, 91-93 С (основание). 2-ОКСИ--3- 4-(2-метил1 ропо си)этоксифенил прониламино1 зтилj -4-морфолинкарбоксам1 До Т, пл,, 9596°С (основание), Ы-{2- 2-Окси 3- 4-(2-пропоксиэтокси)фенокси прониламино1 этил|-4 -морфоликкарбоксамид. Т, пл. 88С (основание). N-{2 C2-Oкcи-3- 4-(2-(2,,2--димeтил пропокси)этокси)-фенокси (-пропилами ио. этш1 J-4-морфолинкарбоксамид о, Т. пл. (основание). С2-ОКСИ--3- 2-бром-4-Ч2-зто сиэтокси)фенокси2пропиламино jJaTHii у -4-морфолинкарбоксамид, Т, пл, 98 С Биологическая активность новых соединений. Пример 1. Активность новых соединений на сердечные и сосудистые / -адреноцепторы исследовалась ,следующим образом. За 16 ч до проведения анестезии кошкам (самцам и самкам) внутримышечно давался резерпин в количестве 5 мг/кг веса тела. Кошек анестезировали пентобарбиталом натрия в количестве 30 мг/кг веса тела и искусственно проветривали через трахеальную канюлю. Оба вагальных нерва перерезали„ Частоту сердцебиений регистриpOBajH- по ocIl лляциям кровяного давления. В бедренную артерию одной задней ноги вводили канюлю. Отбираемую кровь насосом подавали в дистальную часть артерии в постоянном ко.иичестве. Давление перфузии измеря-; .чи, причем изменения свидетельствовали об изменении периферического сосудистого сопротивления. Определяли внутривенную дозу прекалина, которая приводила к повы 1ению частоты сердцебиений примерно на 80% максимального действия изопреналаиа.. Эта доза изопреналина вызьшаJia расширение сосудов в задней ноге, которое также равнялось примерно 80% максимальной реакции. После получ.е;ния контро,льных реакций опыты проводипи циклами по 30 мин. Каждый цикл начинали внутренней инфузией иссле.а,уемых соединений в течение 10 ;«ин, Itypea 10 мин после окончания впрыскивания исследуемых соединений давали изопреналин. Для каждой дозы исследуемого соединения максимальное снижение частоты сердцебиений (ЧС), вызываемой изопреналином, и давление перфузии (,Щ1) определяли как процентную блокаду согласно формуле: Уменьшение реакции, вызыБаемой изопреналином ,„„ (ЧС:биения/мин, ДП:мм рт.ст.). iOOx Контрольная реакция изопре - налина (ЧС:биения/мин, ДГ1:мм рт. ст.) Минимальная доза исследуемых соединений 0,05 мкмоль/кг. Эту дозу увеличивали на фактор 4 в кгиэдом uHKJ.iii, По значениям процентной блокады частоты сердцебиеНИИ и давления перфузии и log дозе исследуемых соединений составляли, кривые, по которым определяли дозу для характеристики блокирукщей активности новых соединений, Пример 2. Симпатикомиметическую активность новых соединений определяли на кошках (самцах и самках), которым за 16 ч до анестезии пентобарбиталом натрия (30 мг/кг) внутрибрюшинно давали резерпин в количестве 5 мг/кг. При этом блужда щий нерв перерезали. Частоту сердце биений регистрировали по осцилляция кровяного давления через каротидный артериальньй катетер. После определения максимальной частсггы сердцебиений, вызываемой изопренамином, исследуемые соединен медленно внутривенно впрыскивали (в течение 2 мин) каждые 12 мин в увеличивающихся дозах. Частоту серд цебиений регистрировали через 5 мин после дачи каждой дозы исследуемого соединения до прекращения повьппения частоты сердцебиений. Затем повторно определяли максимальную реакцию на изопренамин и симпатикометическую активность исследуемых соединений определяли как процент максимального действия изопрен амина согласно формуле: Максимальное действие исследуемого соединения (биения/ мин) Максимальное действие изопренамина после дачи исследуемого соединения (биения/ мин) . В примерах 1 и 2 выявляли следующую активность исследованных соединений. Для блокирующей Д -адреноцептор активности (ЧС) доза ЭД исследованных соединений (примера и Nr.I-VII) составляла 0,03-1,2 мкмоль/кг, а для блокирующей /)2 яреноцеитор активности (ДП) доза ЭД. этих соединений составляла 12 - 50 мкмоль/кг. При этом соотношение ЭДу ДПгЭД ЧС равнялось примерно 50 - 1000. Симпатикомиметическая активность указанных соединений, определенная как положительное хронотропное действие, составляла 15-35% максимального повьшения частоты сердцебиений. Известные производные апкиламинопропанола проявляли на 25-40% меньшую блокирующую v-адреноцептор активность и на 20-30% меньшую симпатикомиметическую активность.

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ АМИНОПРОПАНОЛА общей формулы ОН о 1 /- ООН2 снец NWCHaCH - ымс-ц о Ra . бснэСМгОсНаЯ, где R - атом водорода, С -С -алкил или Сэ-Сц.-циклоалкил, R - атом водорода или брома, отличающийся тем, что соединение общей формулы он OC4}tt4CH KUCU2CMiHUCONU(.CU})|0(CH})2SO}CM) Ф acHjCHjOCMjfti где К и Kg имеют указанные значения, В подвергают циклизации в среде растворителя в присутотвии основания при температуре кипения реакционной Од смеси с последующим вьзделением целеQD СП 00 СС вого продукта. .