Способ получения производных тиазоло(3,2- @ )бензоксазина-1,3,возможно в виде их диастереоизомерных форм или их смесей,в свободном виде или в виде солей с щелочными металлами Советский патент 1984 года по МПК C07D513/04 A61K31/4188 A61K31/5365 A61P29/00 

ченный раствор П1;юмывают двумя тюрциями дистиллированной воды по 1500 МП и сушат над сульфатом натрия Раствор фильтруют в присутствии обесцвечивающего древесного угля и выпаривают досуха при понижением давлении (100 км т.ст.) при . Остаток перекристаллизовнвают в: 1000 мл абсолютного спирта. К|жсталлы вьвделяют nyireM отфильтровыва11ия и сушат при пониженном давлении (0,5 мм рт.ст.) при . При этом получают 51,6 г 5-тиоксо-2,3,5,10в-: тетрагидротиазоло- (3,) Чбензоксазина-1,3 в форме белых кристаллов плавящихся по Кофлёру при 127°С

П р. и м е р 2, 36,2 г 2-(2-оксифенил) тиазолидина растворяют в 400 мл хлорадстого метилена. Прибавг ляют 35,6 г . N, тиокарбонилдиимидазола и ведут реакцию при перемешйсвании в течение 14 ч. Раствор фильтруют и фильтрат концеитрируют, выпаривая его досуха при поинженном давлении (100 мм рт.ст,) при . Остаток растворяют в 350 мл этилацетата. Полученный раствор промывают двумя порциями воды по 300 мл, затем сушат над сульфатом натрия и фильтруют в присутствии обесцвечивающего древесного угля. Фильтрат заыпаривают досуха пря поннженном давлении (20 NW рт.ст.) прад 40°С. Остаток растворяют в 60 мл этанола. Кристаллы отжимают и сушат при пониженном давлении .(0,5 мм рт.сТёг 0,07 кРа) при 409е, При этом получают 9,9 г 5-тиоксо-2,,Юв-тет-. рагидротиазоло-(3,2-е)-бенэоксазина-1,3 характеристики которого идентичны характеристикам продукта из примера 1,

П р им е р 3. К раствору 4,2 мл тиофосгена в 50 мл тетрагидрофура-. на прибавляют по каплям для поддержания температуры на уровне раствор 10 г 2- (2-оксифенил тиазолидина и 15,4 мл тризтиламина в 50 мд тетрагидрофурана. Смесь переманивают 30 мин при после завершения прибавления, Растворитель выпаривают досуха ПРИ пониженном давлении (20 мм рт, ст.) при 40с и остаток растворяют в смеси из 100 мл этилацетата и 100 МП воды. Водную фазу отделяют путем декантации и органическую фазу промывают 100 мл водного насьвценного раствора бикарбоната натрия, а затем 100 мл дистиллированной воды. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и фильтруют в присутствии обесцвечивающего древесного угля. Растворитель выпаривают досуха при пониженном давлении (20 W4 рт,ст.)при 40°С.При этом получают 7,3 г 5-тиоксо-2,3,5,1Ов твтрагидротиазоло-(3,2-е) -бензоксазина1,3, характеристики которого идеЬтичны характеристикам продукта из примера 1.

П р и м е р .4. 14 мл триэтиламина прибавляют к суспензии 11,6 г . хлоргидрата цистеамина в 80 мл 1,2-дихлсфЭтана, Смесь нагревают до температуры хинения с обратным холодильником и прибавляют за 2 мин 10,5 МП салицилового альдегида. Смесь нагревают при температуре

0 кипения с обратньм холодильником 15 кин и образовавшуюся воду удаляют путем азеотропной отгонки. После этого при бав л яют раствор 22,2 г NyN-тиокарбонилдимидазола в 80 мп 1,2-дихлорэтана в течение 2 мин. Пос5ле этого смесь поддерживают при температуре кипения с об)ратным холо- дильииком, а затем охлаждают до , Полученный раствор промывают тремя прсядиями дистиллиро1ванной воды по

0 150 .мл. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, фильтруют в присутствии обесцвечивающего древесного угля, затем упаривают при пониженном давлении (20 мм рт,ст.) при

5 40°С до объема 20 мл. Этот раствор фильтруют через колонку (диаметр 3 см), содержащую 60 г двуокиси кремния, Элюируют при пймощи 200 мл 1,2-дихлорэт.ана, Фильтрат и элюат

0 упаривают при пониженном давлении (2р мм рт.ст,) при 40°С и остаток растворяют в 15 мл этилацетата при температуре кипения с обратным холодильником. Раствор охлаждают и выдерживают при в течение 1ч,

5 Кристаллы выделяют путем отфиЛьтровываниЯ, При этом получают 2,2 г 5-тиоксо-2,3,5,10 в-тетрагидротиазоло- (3,2-с)-бензоксазина-1,3, ха0рактеристики которого идентичны характеристикам продукта из примера 1,

Пример5. 22,7г Ы,Ы-тиокарбонйлдиимидазола прибавляют к раствору 25 г 2-(5-хлор-2)-оксифенил-

5 тиазолидина.в 270 мп тетрагидрофурана . Полученный раствор нагревают прн температуре кипения с обратным холодильником 25 feiH, После этого раствор охлаждгиот и вьщёрокивают

0 при в течение 1ч, Полученные кристаллы вьщеляют путем отфильтровьшания прокшвают двумя порциями холодного тетрагидрофурана по 30 мп и сушат при пониженном давлении

5 (0,5 мм рт.ст.) при 40°С, При .этом получают 11 г 9-хлор-5-тиоксо-2,3, 5,10в- тетрагидротиаэол6-(3,2-с)-бен- . зоксазина-1 3 в форме белых кристаллов. Температура плавления по Кофлеру ,

0

Приме р 6, г Ы,Ы-тиокарбоинлдиимидазола прибавляют к растбО ру 25 г 2-(2-окси-З-метоксифенил) тиаэолидина в 270 мл тетрагидрофурана. Полученный раствор нагревают при

5

температуре кипения с обратным холодильником 25 мин. Раствор охлаждают и выдерживают при 0°С в течение 2ч, Образовавишеся кристаллы выделяют путем отфильтровывания, после чего их проливают порциями холодного тетрагидрофурана по 50 мл и сушат при пониженном давлении (0,5 мм рт.ст.) при 40°С. При этом получают 12,5 г белых кристаллов 7-метокси-5-тиоксо-2,3,5,10в-тетрагидро-тиазоло-(3,2-е)-бензоксазина1,3. .Температура плавления по Коф- . деру 173°С.

Пример 7. 2S,3 г Ы,Н-тиокарбонилдиимидазола прибавляют к раствору 30 г 2-(2-окси-5-метоксифенил) тиазолидина в 300 мл тетрогидрофурана. Смесь перемешивают, нагревают до телшературы кипения с обратным холодильником 10 мин, а затем охлаждают до 20°С. Растворитель ьыпаривают при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при 40с и остаток растворяют в 300 мл этилацетата. Промывают тремя порциями дистиллированной воды по 200 мл и сушат органическую фазу над сульфатом натрия и раствор фильтруют. Раигворитель выпаривают при пониженном давлении (20 мм рт. ст.) при 40°С и полученный остаток хроматографируют на колонке (диаметр 3 см) , содержащей 500 г двуокиси кремния. Элюируют 4000 мл смеси этилацетат-циклогексан (3:7 по объему), собирая фракции по 500 мл. Фракции 4-7 объединяют и растворитель выпаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при 40°С. Полученный продукт растворяют в 100 мл диэтилового эфира и более нерастворимые кристаллы выделяют путем отфильтровывания. При этом поучают 7,5 г 9-метокси-5-тиоксо-2, 3,5,10в-тетрогидротиазоло- (3, ) бензоксазина-1,3. Температура плавления по Кофлеру 134°С.

Примере. 45,25 г 2-(2-оксифенил)-тиазолидина растворяют в 500 мл хлористого метилена. Прибавяют 40,5 г N,N-карбонилдиимидазола и ведут реакцию при перемешивании 14 ч. Раствор концентрируют, выпаривая его досуха, при пониженном давении .(100 мм рт.ст.) при 20°С. Остаток растворяют в 500 мя этилацетата и полученный раствор промывают вумя порциями дистиллированной воы по 500 мл. Органическую фазу суат над сульфатом.натрия и фильтрут в присутствии обесцвечивающего ревесного угля при пониженном давении (20 мм рт.ст.) при 40°С. Масянистый остаток хроматографируют на колонке (диаметр 60 мм), содеращей 500 г двуокиси кремния. Элюируют последовательно смесями этилцетата и циклогексана с возрастающей концентрацией этилацетата (10:90 по объему, 400 мл, затем 20:80 по объему, 4000 мл). Собирают фракции по 350 мл. Фракции 11-13 объединяют

с И упаривают досуха при пониженном давлении (0,5 мм рт.ст.) при . При этом получают 12 г белых кристаллов 5-ОКСО-2,3,5,10в-тетрагидротйазоло-(3,2-е)-бензоксазина-1,3. Температура плавления по Кофлеру

10 77С.

Пример 9. 28 мл триэтиламина прибавляют к суспензии 45 г 4- Ь-карбокси-2- (2-оксифенил)-тиазолидина в 600 мл хлористого метилена,

5 ,а затем ведут перемешивание смеси в течение при 20°С. Прибавляют 71,2 г Н,Ы-тиокарбонилдиимидазола и смесь перемешивают при 20°С в течение 18 ч. После этого растворитель

0 выпаривают при пониженном давлении (100 мм рт.ст.) при 20°С и остаток растворяют в 500 мл дистиллированной воды. Поверх водной фазы наливают 500 мл ятилацетата и смесь переме5 шивают. Величину рН смеси доводят до 2 путем прибавления 4 н. соляной кислоты. Органическую фазу декантируют, а водную фазу экстрагируют тремя порциями этилацетата по 100 мл. .. ОрганичесК1ге фазы объединяют и экстрагируют при помощи 500 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Поверх водной фазы наливают 100 мл этилацетата и подкисляют до рН 2 путем прибавления 4н. сбля5 ной кислоты. Органическую фазу отделяют путем декантации, сушат над сульфатом натрия, затем фильтруют в присутствии обесцвечивающего древесного угля и концентрируют, выпа0 ривая досуха при пониженном давлении (20мм рт.ст.) при . Маслянистый остаток растворяют в 600 мл смеси этанол-вода (1:1 по объему). Раствор выдерживают при

5 в течение 1 ч, затем кристаллы выделяют путем отфильтровывания и сушат. При этом получают 9,2 г 3-кар60КСИ-5-ТИОКСО-2,3,5,10в-тетрагидротиазоло-(3,2-е)-бензоксазина-1, 33R, ЮвЗ в форме белых кристаллов.

Температура плавления по Кофлеру (с разложением).

203 мг 3-карбокси-5-тиоксо-2,3, 5,10в-тетрагидротиазоло-(3, 2-е) бензоксазина-1,3-3R, ЮвЗ растворя ют в растворе- 64 мг бикарбоната натрия в 7,6 мл воды. Полученный раствор выпаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при и остаток растворяют в 25 мл.

0 этилового эфира. Суспензию фильтруют и сушат твердое вещество при пониженном давлении 0,5 мм рт.ст. , О, 07 кРа при . При этом получают 190 мг натриевой соли З-карбокси-5-тиоксо5 2,3,5,10в-тетрагидротиазоло-(3,2-е) бензоксаэина-1,3-3Rj 10в8 в форме белого порошка. Спектр поглощения в инфракрасной области (таблетки с бромистым калием), характерные полосы () :1615, 1460 и 750.

Прим е р 10. 24 мл триэтиламина прибавляют к суспензии 38,4 г 4-Ь-карбокси-2-(2-оксифенил) тиаэолидина в 200 мл тетрагидрофурана. Смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником до полного растворения, а после этого прибавляют в течение 5 мин раствор 60,7 г К,Ы-тиокарбониллиимидазолав 300 мл тетрагидрофурана. Смесь выдерживают при температуре кипения с обратньнл холодильником 10 мин, затем охлаждают и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при 40с. Полученный остаток растворяют в 200 мл водного насыщенного раствора бикарбоната натрия, ПрО1иивают двумя порциями этилацетата по 200 мл, затем поверх водной фазы наливают 200 мл этилацетата и под-, кйсляют до рН 2 путем прибавления 4 н. соляной кислоты. Органическую фазу отделяют путем декантации. Водную фазу экстрагируют 100 мл этилацетата. Органические Фазы объединяют, фильтруют в присутствии обесцвечивающего древесного угля и упаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при 40°С. При этом получают 7,5 г 3-кapбoкcи-5-тиoкco 2,3,5, 10в-тетрагидр6тиазоло-(3,2-с)-бензоксазина-1,3-ЗН, lOsS.

I , - П р и м е р 11. 35 .г 2-(2-окси-5-метилфенил) тиазолидина растворяют в 350 мл хлористого метилена. Прибавляют 35 г Ы,Ы-тиокарбонилдиимидазола и нагревают смесь при температуре кипения с обратным холодильником 1ч. Полученный раствор промывают при помощи 500 мл дистиллированной воды, а затем сушат над сульфатом магния и упаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при 40°С; Остаток растворЯ ют в lOiO мл этилацетата. Кристаллы отжимают и сушат при, пониженном давлении (0,5 va« рт.ст.) при 40с, При этом получают 8,9 г 9-метил-5-тибксо-2,3,5, Юв-тетрогидротиазоло (3,2-е) -бензоксазина-1,3 в форме белых кристаллов, плавящихся по Кофлеру при 159С.

П р и м е р 12. Проводят опыт по способу, описанному в примере 11, с 15 г 2-(5-фтор-2-ок ифенил)-тиазолидина и 14,7 г Ы,Ы-тиокарбонилг дииг-идазола и 150 мл хлористого метилена получают 7,5 г 9-фтор-5-тиоксо-2,3,5,10в-тетрагидротиазоло(3,2-с)-бензоксазина-1,3 в форме белых кристаллов. Температура плашления по Кофлеру 180°С.

Пример 13. К 8,8 г 2-(3-хлор2-оксифенил)-тиазолилина в 50 мЛ тетрагидрофурана добавляют раствор 8,8 г Ы.Ы-тнокарбоиилдиимидазола в 100 мл тетрагидрофурана и нагревают смесь 10 мин при температуре кипения реакционной смеси.Концентрируют под сниженным давлением (20 мм рт.ст.) при 40°С. Остаток разбавляют 250 мл этилацетата. Промывают 400 мл водного раствора с 10% лимонной кислоты, затем 100 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия сушат над сульфатом натрия, фильтруют в присутствии обесцвечивающей сажи и концентрируют досуха под пониженном давлением .(20 мм рт.ст.) при .Остаток кристаллизуют в 70 см этанол. Кристаллы отделяют фильтрацией и сушат под ;пониженным давлением (0,5 мм рт.ст,, 0,07 кРа) при 40°С. Получают 3,4 г 7-ХЛОР-5-ТИОКСО-2,3,5,10в-тefpaгидротйазоло-(3,2-с)-бензоксазина-i, 3, плавящегося при 130с..

Лекарственные вещества, содержащие производное, описываемое формулой (I), в чистом состоянии возможны в форме свободной кислоты или фармацевтически приемлемой соли, и фармацевтические, содержащие их препараты, в сочетании по меньшей мере с одним разбавителем или добавкой, совместимой и фармацевтически приемлемой, могут употребляться орально, ректально, парэнтерально или местным образом.

В качестве препаратов твердого типа: для орального введения могут употребляться таблетки, пилюли, порошки, капсулы или гранулы. В этих препаратах предлагаемое активное вещество смешивают с одной или несколькими инертными добавками, такими как сахароза, лактоза или крахмал. Эти препараты могут также содержать иные вещества, например смазочные вещества, такие как стеарат магния.

В качестве жидких препаратов дл1я орального введения могут употребляться фармацевтически приемлелые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры, содержащие инертные разбавители, такие как парафиновое масло. Эти препараты могуттакже содержать иные вещества, например смачивакяцие, вкусовые или душистые вещества.

Препараты для парэнтеральиого введения могут представлять собой стерильные водные или неводные растворы, суспензии или эмульсии. В качестве растворителя или среды можио употреблять воду, пропиленгликоль, поли;эти лен гликоль, растительные мзсла, в частности оливковое масло.

пригодные для инъекции сложные органические эфиры, например этилолеат. Эти препараты могут также содержать добавки, в частности смачивающие вещества, агенты эмульгирования или агенты диспергирования. Стерилизацию можно осуществлять, например, при помсади бактериологического фильра путем введения в препарат агенто стерилизации, путем облучения или путем нагревания. Они могут быть приготовлены в форме твердых стерильных препаратов, которые могут быть растворены в момент применения В Стерильной пригодной для инъ еКций среде.

Препараты для ректального введения представляют собой свечи, которые могут содержать кроме активного вещества такие масла, как масло какаь, полусинтетические глицериды. Препараты для местного нанесения имеют форму помад.

Лекарственные вещества являются особенно полезными в терапии для лечения человека благодаря их анальгетическому действию, а также противовоспалительному и жаропонижающему действию. Они особенно пригодны для устранения лечения острых и хронических болей, ревматических и травматических болей, зубной боли, нейрологических и внутренних болей или

различных других болей (раковые боли) , воспалительных заболеваний (анкилозные спондилартриты, острый ревматизм суставов), а.также ли орадочных состояний.

В терапии для лечения человека дозы зависят от искомого эффекта и учитывается длительность лечения, как правило они составляют 1002000 мг в день на взрослого человека.

Пример А. Готовят таблетки, содержащие 100 мг активного вещества, следующего состава, г:

5-ТИОКСО-2,3,5,10в-тетрагидротиазоло-{3,2-е)-бензоксазина-1,3 0,100

Крахмал0,110

Осажденная кремне-

вая кислота0,035

Стеарвт магния0,005

Примере. Готовят раствор, содержащий 110 мг/мл натриевой соли 3-карбокси-5--тиоксо-2, 3,5,10в-тетрагидротиазоло-.( 3, 2-е) -бензоксазина1,3-3R, 10в8 в воде для приготовления раствора для инъекций. Получен|ный раствор распределяют асептическим образом в ампулы из расчета. 5 мл на ампулу. Ампулы запаивают и каждая из них содержит 0,5 г З-карбокси-5 тиоксо-2,3,5,10в-тeтpaгидpoтиaзoлo(3 , 2-е) -бен.зоксазина-1,3.

Способ получения производных тиазоло- 3, 2-е - бензоксазина-1,3 общей формулы чДЗ т «2 где R - в од ород, галоген , С -С -алкил или С -С -алкоксил; Р.2 - водород,галоген или алкоксил; R водород или карбоксил} X - кислород или сера, причем когда R, - карСоксил, возможно в виде их диастереоизомерных форм или их смесей-, в свободном виде или в виде солей с щелочными металлами/отличающийся тем, что соединение общей формулы , где R -rRj имеют указанные значения подвергают взаимодействию с соединением общей формулы СО Y-C-Y, . . yi где X имеет указанные значения; У хлор,имидазолил,(бензимидазолил,триаэолиЛ, бензтриазолил или пиразолил, в органическсм растворе в интервале температур от 20°С до температуры кипения реакционной смеси, причем, когда У - хлор, в присутствии основания с последующим выделением целевого продукта, а когда R - карбоксил, целевОй продукт выделяют в виде диастереризмерных форм или их смесей, в свободном виде или в виде солей . с щелочньот металлами.