N-[4-(3,3-диметилтриазено)-фенилсульфонил]бензамид, проявляющий диуретическую активность Советский патент 1990 года по МПК C07C311/15 A61K31/63 A61P7/10 

Изобретение относится к новому химическому соединению, в частности и N- 4- (3,3-диметилтриазено)-фешт; сульфонш бензамиду, проявляющему I диуретическую активность. ()(O)-S0 который проявляет диуретическую активность и является структурным аналогом предложенного соединения. HCl/NaNOi . /-X ,Ш, .)S07NHCOCH3 Указанное свойство предполагает возможность его использования в медицинской практике в качестве диуретического средства. Известен 4-пиперидиноазо-Н,Ы-диацетилбензосульфамид формулы 2N(COCH3h (i) Однако структурньш аналог не стабилен (6 месяцев) и его получают -3стадийным синтезом по следующей схеме:.. . СГСОСНз /-ч 1ъиъпз ,N{COCH3)2

1095594

Целью изобретения является изыс- ; ность полученных по более простой какие новых триазенопроизводных:

бензолсульфамидов, проявляющих высокую диуретическую активность,низкую токсичность и повьшенную стабиль(СНз)2 N-N - § S02NHC(

Ьпособ получения предложенного соединения, основанный на реакции ацилирования соответствующего бензолсульфамида галогенангидридом карбоновой кислоты (I), заключается в том, что 4-(3,3-диметилтриазено)бензолсульфамид растворяют в ацетоне, добавляют и к полученной сус-

HCl/NQNO

М.11 .

-S02NH2

( )-SO,NH Выход целевого продукта составляет 56,4 %. Данные элементного анализа, ГО 1Р-спектра и Т.пл. представлены в примере. Способ получения соединения формулы (II) иллюстрируется следующим примером. Приме р. 4,56 г (0,02 г-моль) 4-(3,3-диметилтриазено)-бензолсульфамида растворяют в 250 мл-ацетона, добавляют 27,6 г (0,2 г-моль) В полученную суспензщо при пер.емешивании и . комнатной температуре по каплям прибавляют 5,2 мл (0,04 г-моль) бензоила хлористого. Реакционную смесь кипятят 6 ч при постоянном перемешивании. Продукт и избыток поташа отфильтровывают, промывают ацетоном и помещают в 300 мл воды и 0,2 кг льда.. Полученную суспензию нейтрализуют конц. НС1 до рН Продукт фильтруют, промывают горячей водой и влажный кристаллизуют из эта нола. Получают 3,7 г (56,4 %) (3,З-диметилтриазено)-фенилсульфоншу бензамида с температурой плавления 174 - 176°С. Молекулярный вес 332,38 Спектра ПМР (м.д.,5): N (СНз) 3,21; 3,54; СбН,. 7,51; 8,Ю2; NH 10,8 CgHg. 7,2; 8,0 (D - ацетон). Найдено,%: С 54,37; Н 5,20; N 16,75; S 9,55. ,бЫ450з Вычислено,%: С 54,20; Н 4,85; N 16,86; S 9,66.

технологии.

Поставленная цель достигается предложенным соединением формулы

(II)

пензии при перемещивании и комнатной температуре прибавляют хлористый бензоил, реакционную смесь кипятят 6 ч . и вьщеляют целевой продукт.

j. ,

Исходный 4-(3,3-диметилтриазено)бензолсульфамид получают по следующей схеме: Исследования диуретической активности проводят в хронических опытах на крысах, у которых ежесуточно опре- : депяют диурез, потребление воды,экск- рацию натрия, калия, мочевой кислоты и креатинина. Последняя служит мерой j клубочковой фильтрации. Соединение вводят однократно и длительно (7 дней). При длительном введении указанные показатели определяют до начала введения, затем, в 1, 3, 5 и 7 дни введеНИИ и через 2 и 5 ч после водной нагрузки. Все полученные величины обрабатывают статистически по общепринятым формулам. Максимальные эффекты соединения при однократном и длительном введении 50 мг/кг внутрь представлены в табл.1., Т а б л и ц а 1 51 Знак if указывает на отсутствие статистически достоверных изменений. Из табл.1 видно, что при однократном введении соединения (25, 50, 75 мг/кг внутрь) получают доза - зависимый эффект; усиление диуреза,натриуреза и в меньшей степени вьщеления калия. При длительном введении (7 дней по 50 мг/кг внутрь) суточный диурез и натриурез постепенно нарастают и остаются достоверно повьштенными еще через 2-5 дней после окончания введений. Калиурез при длительном введении существенно не изменяется. Вьщеленяе креатинина во всех сериях опытов остается стабильным.Водный диурез при введении дозы 30 мг/к внутрь не изменяется. Выделение моче вой кислоты существенно не изменяется . При сравнении активностей предложенного соединения, дихлотиазида (3) и ближайшего структурного аналога формулы (I) (10 мг/кг) по основным показателям получают следуняцие резул таты (в процентах К;исходным величинам, принятым за 100), приведенные в табл. 2. Таблица Суточный диурез при однократ- 160-200 190 ном введении 4 Продолжение табл.2 i I:IEI:E::: Суточный диурез при длительном . введении 190 180 250 Вьщеление натрия при длительном введении 480 600 850 Вьщеление калия при длительном введении 100 100 175 Острая токсичность (ЛД) при введении внутрь мышам оказалась Ь. 1500-мг/кг, для дихлотиазида и для ближайшего структурного аналога . 1500 мг/кг. Как видно из табл.2, активность предложенного соединения находится на уровне структурного аналога,причем по суточному диурезу при длительном введении предложенное соединение преобладает над аналогом по структуре. Преимуществом предложенного соединения является также его высо- . кая стабильность (более 2 лет), а у структурного аналога она составляет 6 мес,,.а также простота синтеза за счет двухстадийного осуществления против трехстадийнрго способа получения структурного аналога. Такимобразом, предложенное соединение благодаря своим свойствам может представить интерес для медицины в качестве диуретических средств.