Соли 4-(3,3-диметилтриазено-N-ацетилбензолсульфамида, проявляющие противовоспалительную активность Советский патент 1990 года по МПК C07C303/00 A61K31/655 A61P29/00 

Изобретение относится к новым химическим соединениям, в частности к солям 4-(3,3-диметш1триазено)-К-ацетилбензолсульфамида, которые проявляют противовоспалительную активность.

Указанное С1войство предполагает :использование предлагаемых соединений в медицинской практике в качестве . противовоспалительных средств.

Известен 4-(3,3-диметилтриазено)Н-ацетлпбензолсульфамид формулы I

; (CH3)2-M-N N-)-S02NHCOCH3,

который-является ближайшим аналогом . предлагаемых соединений по стрзостуре и проявляет противовоспалительную активность,

Однако известное соединение обладает менее выраженной противовоспалительной активностью и нерастворимо в воде, поэтому ограниченно используется (см,таблицу). В настоящее время в медицинской практике широко используют ацетил-. салициловую кислоту, обладающую противовоспалительным действием. Однако ацетилсалициловая кислота используемая пероральио, обладает побочным действием: раздражает слизистую оболочку желудка. Целью изобретения является расширение ассортимента 4-(3,3-диметш1Три азено)-К-замещенных бензолсульфамидов, проявляющих высокую противовоспалительную активность и имеющих низ кую токсичность. Поставленная цель достигается пре ложенными соединениями Ьбщей формулы II (CH3))S02NCOCH3, где А - калий или диэтаноламин. Способ ползгчения соединений общей формулы II, основанный на известных реакциях диазотирования ароматических аминов с последующим взаимодейст вием полученного продукта с диметиламином в щелочной среде з1 и ацилирования сульфамидной группы в среде абсол тного ацетона в присутствии с получением соответствующего аминосодержащего соединения, которое обрабатывают основным йгентом 4j, заключается в том, что 4-(3,3-диметилтриазено)-N-ацетилсульфамид растворяют в спирте и добавляют КОН или диэтаноламин при комнатной температуре, Выход целевьк продуктов составляет 81,2-91,9%. Пример 1, 2,7 г (OjOl моль) 4-(3,3-диметилтриазено)-Н-ацетилбензолсульфамида растворяют при нагревании в 20 ш спирта. Полученный рас вор охлаждают до комнатной температуры и в него добавляют 0,7 г (0,0125 моль) КОН, растворенного в 10 мл спирта. Выпавший продукт филь руют, промывают спиртом, сушат при 50С. Получают 2,5 г (81,2%) калиево соли 4-(3,3-диметилтриазено)-N-ацети бензолсульфамида с т.пл. 268-270С (Па).л Спектр ПКР (м.д., 0): СН.СО 2,11 (CH,)2N 3,44; 7,61 и 8,01. Найдено, %: С 39,00; Н 4,20; S 10,20; N 18,25; К 12,25. ,3N405SK Вычислено, %: С 38,95; Н 4,25; S 10,40; N 18,1-7; К 12,68. Пример 2, 2,7 г (0,01 моль) 4-(3,3-диметилтриазено)-К-ацетилбензолсульфамида растворяют при нагреваии в 20 мл спирта, охлаждают до коматной температуры, в раствор добавяют 1 г (0,01 моль) диэтаноламина и 10 М.П эфира. Выпавший продукт фильтуют, промьшают эфиром и сушат в вауум-эксикаторе над . Получают 3,4 г (91,9%) диэтаноламиновой соли 4-(3,3-диметилтриазено)-N-ацетилбензолсульфамида с т.пл. 98-1OQ°C (116). Спектр ПМР (м.д.,): (CH5) ,44; CHjCO 2,09; 4,01; 39; СбН4 7,57 и 8,00, Найдено, %: С 44,58; Н 6,72; 18,59; S 8,32. N . Вычислено, %: С 44,79; Н 6,71; N }8,65, S 8,54. Противовоспалительную.активность изучают на крысах-самцах, массой 150-170 г, у которых воспроизводят адъювантный артрит путем введения в подошву левой задней лапы 0,1 мл адъюванта Фройнда. В день воспроизведения процесса начинают лечение. Вводят внутримьшечно животным первой подопытной группы соединение формулы На в объеме 0,2 мл физиологического раствора, второй подопытной группы - соединение формулы 115 в объеме 0,2 мл физиологического раствора, а контрольным животным - физиоло гическ1й раствор. Лечение проводят ежедневно (кроме выходных), в течение 16 дней, всего 12 введений. Суточная доза соединений 30 мг/кг массы. Для сравнения проводят лечение крыс с адъювантным артритом ацетилсалициловой , кислотой в дозе 120 мг/кг. В течение опыта следят за динамикой массы,тела и опуханием конечностей животных. Объем конечностей определяют по количеству вытесненной воды при погружения ее в градуированную пробирку. Для определения опухания суставов из объема пораженной конечности вычитают объемнормальной лапки крысы. В конце опыта после обескровливания определяют показатели активности процесса, взвешивают внутренние органы. Процент отклонения опухания суставов от контроля вычисляют по формуле . . отклонения где О и - среднее опухание конечностей в контрольной группе; среднее опухание конечноетей у подопытных крыс. Аналогично вычисляют процент отклонения от контроля других показателей, OcTjjyjo токсичность определяют на здоровых белых мышах при внутримьшечном введении. Данные по активности и токсичнос представлены в таблице. Как видно из -таблицы, предложенные соединения в течение всего опыт (исследование в 3, 5, 8, 10, 12, 15 17-й дни) проявляли противовоспалительную активность. Уменьшение опухания суставов на.3-8-й день достиг ло от 37,35 до 49,08% в случае соединения На и от 38,27-47,62% в слу чае соединения 116, в то время как аналога,по структуре 13,53-31,72%. 1 4 В последующие дни эксперимента, когда воспалительный процесс становится неконтролируемым за счет иммунных сил организма, а проявляет действие сам препарат уменьшение опухания суставов достигает 33,9-50,98% в случае соединения На и 53-63,32% в случае соединения 116, в то время как у аналога по структуре этот показатель составляет 40,25-44,33%. Таким образом, предложенные соединения проявляют повышенную противовоспалительную активность по сравне, нию с аналогом по стрзпстуре, хорошо растворимы в воде,.что дает возможность использования их в виде инъекций, а также проявляют иммуносупрессивную,активность, на что указьшает снижение веса лимфоидных органов Гсе лезенки и тимуса. Благодаря вьш1еуказанным свойствам, предложенные соединения представяяют интерес для медицины в качестве противовоспалительных средств.

СОЛИ 4-

38,28 ,01 47,88 ,01

50,98 ,05

40,25 ,02

14,02

22,89

63,32 ,001

44,33 рс:0,05