который является структурным аналогом предложенного соединения и проявляет противовоспалительную активность, Однако противовоспалительная активность вышеуказанных структурных аналогов невысока (см.таблицу), Целью изобретения является расшир ние ассортимента 4-(3,3-диметилтриаэено)-производных бензолсульфамида, проявляющих высокую противовоспалительную активность и обладающих низкой токсичностью. Поставленная цель достигается предложенным соединением формулы III (CH3)2N-N NH@-S02NHCO(CH2)6CH Способ получения соединения формулы III, основанный на известных ре акциях диазотирования ароматических аминов с последующим воздействием полз ченного продукта диметиламином в щелочной среде З и ацилирования сульфамидной группы хлорангидридом карбоновой кислоты 4, заключается в том, что 4-(3,3-диметилтриазено)бензолсульфамид растворяют в ацетоне, добавляют безводный и полу чают (;успензию, к которой при переме шивании при комнатной температуре до бавляют хлорангидрид каприловой кислоты в среде абсолютного ацетона и вьщеляют целевой продукт. Предложенное соединение получают с выходом 79%, Данные элементного анализа, ПМРспектра и температуры плавления пред ставлены в примере, Пример 4,56 г (0,02 моль) 4-(3,3-диметилтриазено)-бензолсульфамида растворяют в 100 мл ацетона, добавляют 13,8 г (0,1 моль) безводного . В полученную суспензию при перемешивании и комнатной температуре по каплям добавляют 4,2 мл (0,025 моль) хлорангидрида каприлов кислоты в 20 мл абсолютного ацетона Реакционную смесь кипятят 3 ч при по стоянном перемешивании. Продукт и избыток поташа фильтруют, промьюают ацетоном, помещают в 300 мл воды с 0,5 мл льда, суспензию нейтрализуют концентрированной НС до рН 7, Продукт фильтруют, промывают горячей водой, сушат и кристаллизуют из сме си спирт-вода (5:1), Получают 5,6 г (79%) 4-(3,3-диметилтриазено)-N-OKтаноилбензолсульфамида с температурой плавления 99-101 С, молекулярньй вес 354,474, Спектр ПНР (м,д.б): СК,С 0,80; СК 1,11; 2,16; СК), 3,32; СбН. 7,43 и 7,94, Найдено, Z, С 54,18; И 7,36; S 9,00; N 15,78, С1бК2бМ 80з. Вычислено, %: С 54,21; Н 7,39; S 9,05; N 15,81, Противовоспалительную активность изучают на крысах-самцах массой 150170 г, у которых воспроизводят адъювантный артрит путем введения в подошву левой задней лапы О,1 мл адъюван та Фройнда, В день воспроизведения процесса начинают лечение. Подопытной группе внутркжелудочно вводят соединение формулы III. в объеме 0,5 мл крахмального клейстера, а контрольным животным внутрижелудочно вводят 1 % крахмальный клейстер. Лечение проводят ежедневно, кроме выходных, в течение 16 дней всего 12 введений. Суточная доза препарата 150 мг/кг тела, Для сравнения проводят лечение крыс с адъювантным артритом известными соединениями формулы I и II, В течение опыта следят за динамикой массы тела и опуханием конечностей животных. Объем конечности определяют по количеству вытесненной воды при погружении ее в градуированную пробирку, Дпя определения опухания суставов из объема пораженной конечности вычисляют объем нормальной лапки крыс, В конце опыта после обескровливания определяют показатели активности процесса, взвешивают внутренние органы. Процент отклонения опухания от контроля вычисляют по формуле : % отклонения х 100, п где О . - среднее опухание конечностей в контрольной группе; 0„ - среднее опухание конечностей у подопытных крыс. Аналогично вычисляют процент отклонения от контроля других показателей , Данные по активности и токсичности представлены в таблипе. i Из приведенных в таблице (графа 2) данных видно, что предложенное соединение 4- (3,3-диметилтриазено) -N-ок,таноилбенэолсульфамид в течение всего опыта (исследование 3-16-й дни) проявляет противовоспалительное действие. Уменьшение опухания суставов с 3-го по 8-й день достигало от 16,6 до 34,54%, В последующие дни экспери мента, когда воспалительный процесс становится неконтролированным за сче иммунных сип организма, а проявляет действие сам препарат, уменьшение опухания суставов достигает от 55,61 до 70,59% при большой достоверности р СО,001 Гэто общий процент з еньшения опухания суставов большой группы исследуемых животных (у отдельных животных процент угнетения опухания суставов достигает даже 100%)/. Ближайший структурный аналог соединение II - 4-(3,3-диметилтриазе;Но)-М-капринош1бензолсульфамид в кон це опыта i( 12-17-й день) тормозит опу хание суставов лишь на 32, 48,17 и 31,31% /см, таблицу, графа з). Другой близкий структурный аналог соединение I - (3,3-диметилтриазено)-фенш1сульфонил -изовалерило амид при терапевтической дозе 200 мг/ (доза больше, чем терапевтическая до за предложенного соединения) в конце опыта (10-17-й день) уменьшает опухание суставов на 37,2-47% (см, таблицу, графа 4), Следует отметить, что предложенно соединение практически не влияет на вес тела (изменение веса на -1,62%) в то время как оба структурных ана,лога проявляют некоторое влияние (уменьшение в весе на 12,36 и 8,38%), Предложенное соединение по сравнению со структурным аналогом 4-(3,3диметилтриазено)-К-капринош1бензолсульфамидом меньше влияет к на печень. Уменьшает вес печени на 11,13% по сравнению 27,25%, Предлагаемое соединение проявляет и иммуносупрессивное действие, на что указывает снижение веса люфойдных органов (селезенки, тимуса). При этом вес селезенки уменьшается на 56,16%, а тимуса - на 47,12% при достоверности ,001, ИммуносупрессиБная активность структурных аналогов, характеризуемая уменьшением веса селезенки, находится на одном (для структурного аналога 4-(3,3-диметилтриазено)-Н-каприноилбенголсульфамида) или наболев низком уровне (для (3,3- диметилтриазенo)-фeншIcyльфoнилJ-изoвaлepШlaмида), Предложенное соединение менее токсично, чем аналоги по структуре. Таким образом, предложенное соединение благодаря высокой противовоспалительной активности и низкой токсичности может представить интерес для медицины в качестве антивоспалительного средства.
4-
ЛД 50 для мьш1ей, мг/кг
Терапевтическая доза, мг/кг Опухание суставов , % отклонения от контроля, в день опыта:
3-й
5-й
8-й 10-й
12-й
1000
1400 60 200
10,16
8,29
7,67
23,1 37,2 ,05
32,00
10788478
Продолжение таблицы
