4-(3,3-Диметилтриазено)-N-каприноил- или -миристоилбензолсульфамид, проявляющий противовоспалительную активность Советский патент 1990 года по МПК C07C303/00 A61K31/655 A61P29/00 

где n 8 или 12.

Способ получеиия соединений формулы II, основанный на известной реакции ацилирования 3,3-диметилтриазенов ароматического ряда хлорангидридами карбоновых кислот 27, заключается в том, что 4-(3|3-диметш1триазеио)-бензолсульфамид подвергают взаи(СНз)г N-N N-Q -S02NH2-C1CO (СНаиСНз

модействию хлорангидридом каприновой или миристиновой кислот в среде абсолютного ацетона в присутствии KgCO при кипячении и перемешивании. Выход продукта составляет 73%.

Процесс осуществляют по следующей схеме:,

(CH3)2N--N N

302ЫНСО(СН2)пСНз

где п 8 или 12.

Выход целевого продукта составляет 73% и 70,68%.

Данные по Т.пл., элементному анализу и спектру IMP .представлены в примере.

Способ получения соединений формулы II иллюстрируется следующими примерами. .

Прим ер 1. 11,4 г (0,05 моль) 4-(3,3-Димётилтриазено)-бензолсульфамида растворяют в 200 мл абсолютиого ацетона,- добавляют 69 г (0,5 моль) и 20 мл (0,075 моль) хлорантидР1вда миристиновой кислоты, РеакционкНую смесь кипятят при перемешивании гЗ часа, охлаждают. Продукт и ; 4 шьтруют, растворяют в 1000 мл теп:лой воды и нейтрализуют концентрироIванной НС1 до рН 7. Осадок Фильтруют, сушат, пёрекристаллизовывают из спирта. Получают 16 г (73%) 4-(3,3диметйлтряазено)-N-миристоилбен3олсульфамида с температурой плавления 92-94 С.

Спектр ПНР (м.д.. С).): СНзО,83; (СН4),о 1,20; 2,21; (CH),36; СбН4 7,46; и 7,91; ЫН 8,98.

Найдено,%: €60,38; Н 8,81 :S 6j94j N 12,77.

C,.

Вычислено,%: С 60,24; Н 8,75; S 7,31; Н 12,77.

При м е р 2. 2,28 г (0,01 моль) 4-3,ЗгДиметилтриазено-бензолсульфамида растворяют в 30 мл абсолютного ацетона, добавляют 13,8 г (0,1 моль) KjCOj и 3 мл (0,015 моль) хлорангидрида каприновой кислоты. Реакционную смесь кипятят лри перемешивании 3 часа, охлаждают. Продукт и фильтруют, растворяют в 200 мл воды,нейтрализуют концентрированной НС1 до рН 7. Осадок фильтруют, сушат на

0 воздухе и пёрекристаллизовывают из спирта. Получают 2,7 г (70,68%) 4(3,3-диметилтриазено)-М-каприноилбензолсульфамида с температурой плавления 77-79 С.

5 Спектр ПНР (м.д..б) : СН 0,85; (CHi) 1,31; 2,27; ( 3,23 и 3,55;. 7,47 и 7,90.

Найдено,: С 56,59; Н 8,12; 0 Н 14,90; S 8,20.

C,8H,oW4S03.

Вычислено,%: С 56,52; Н 7,91; Ы 14,65; S 8,38.

Противовоспалительную активность изучают на крысах-самцах массой 175-190 г, у которых воспроизводят адьювантный артрит путем введения в подошву левой задней лапы 0,1 мл адьюванта Фройнда. В день воспроизведения процесса начинают лечение. Подопытной группе при помощи зонда внутрижелудочно вводят .соединения формулы II в виде суспензии в. 1%-яом крахмальном клейстере (10 животных), контрольным животньш (10 крыс) - крахмальный клейстер. Лечение проводят ежедневно, кроме выходных, в течение 17 дней, всего 13 введений. Суточная доза препарата - 200 мг/кг тела..

В течение опыта следят за динамикой веса тела и опухания конечностей животных. Объем конечности определяют по количеству вытесненной воды при- ее погружении в градуированную пробирку. Для определения опухания суставов из объема пораженной конечности вычитают объем нормальной лапки крысы. В конце опыта после обеск- 5 ровливания определяют показатели активности процесса, взвешивают внут ренние органы. Процент отклонения опухания суставов от контроля вьгчис ляют по формуле: % отклонения X ion, где О . - среднее опухание конечностей в контрольной группе, 0 - среднее опухание конечностей у подопытных крыс. . Аналогично вычисляют процент отклонения от контроля других показателей. Острую токсичность определяют на здоровых белых мьшах при пероральном введении.

/

Таблица LDjjj составляет для соединения формулы 11, где п 12-2000 мг/кг для соединения формулы II, где п 8. Данные по активности и токсичности представлены в таблице. Как видно из таблицы, предложенные соединения являются малотоксичными по сравнению с аналогом по структуре и обладают выраженными противовоспалительными действиями.Угнетение опухания суставов особенно ярко выражено в конце опыта и составляет 66,43% у соединения, где п 12. Таким образом, соединения формулы II, обладающие ярко вьфаженным противовоспалительным действием и проявляющие низкую токсичность, могут представить интерес для медицины в качестве противовоспалительного средства.

4-