4-(3,3-Диметилтриазено)-N,N-диацетилбензолсульфамид, проявляющий диуретическую активность Советский патент 1990 года по МПК C07C311/15 A61K31/655 A61P7/10 

зиачительной степени, выделяет из организма калий, ответственный за сердечно-сосудистую деятельность, а также недостаточно высокое натрийдиуретическое действие (см.таблицу). Целью изобретения является расширение ассортимента производных сн/ Способ получения соединения формулы основанный на известной реакции ацилирования сульфамидной группы хлорангидридом кислоты, заключается в том, что 4-(3,3-дйметш1Триазено)-бен золсульфамид подвергают взаимодействию с хлористым ацетилом в присутствии поташа в среде ацетона при ки-т-ру

CICOCH

-SOoNH.

КоСоТ KN-N -N40: СЮОШз -SO CCiHs) CHv Выход целевого продукта составляет 90,3%, Данные по т,пл,, элементному анализу и ПМР-спёктрам представлены в примере. Способ получения предложенного соединения иллюстрируется следующим примером, / / Пример, Синтез 4-(3,3-диметилтриазено)-Ы-ацетш1бензолсульфамида, 9,12 г (0,04 моль) 4-(3,3-диметил триазено)бензолсульфамида растворяют в 250 мл ацетона и прибавляют 30 г (0,21 моль) поташа, В полученную суспензию при перемешивании и постоянной температуре 20 С по каплям прибавляют 4 мл .(0,56 моль) аце тила хлористого. Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре и кипятят в течение 6 ч. Выпавший в осадок 4-(3, диметш1триазено)-М-ацетилбензолсульфамид и избыток фильтруют,промывают ацетоном и растворяют в 300 м воды. Поташ нейтрализуют концентрированным НС1, Выпавший продукт фщ1ьт руют, промывают водой, сушат, перекристаллизовывают из бензола. Получают 7 г (70%) 4-(3,3-диметилтриазесхеме:

III g)-S02NHCOCH3N4- (3,3-диметилтриазено)-Н-ацетилбёнзолсульфамида, проявляющих высокую диуретическую активность и обладающих -низкой токсичностью,I Поставленная цель достигается предложенным соединением формулы ,N СОСНз пячении с получением 4-(3,3-диметилтриазено)Ы-ацетилбензолсульфамида, а. затем последний подвергают ацилированию хлористого ацетилом в присутт ствии триэтиламина в среде абсолютного этилацетата при . Процесс осуществляют по следующей ОСНз ОСНз . , . i но)-М-ацетилбензолсульфамида с температурой плавления 155-157 С, Синтез 4-(3,3-диметилтриазено)-Н, Н-диацетилбензолсульфамида. 2,7 г (0,01 моль) 4-(3,3-диметилтриазено)-Ы-ацетилбензолсульфамида растворяют при нагревании в 20 мл абс. этилацетата, добавляют 2,8 мл (Оу02 моль) триэтиламина. Реакционную смесь охлаждают до , при перемешивании прибавляют 1,4 мл (0,02 моль) ацетила хлористого в 10 мл абс, этилацетата, оставляют на 20 мин. Осадок фильтруют, а фильтрат упаривают в вакууме при 20-25°С. Продукт кристаллизуют из гексана и небольшого количества этилацетата, сушат над парафином в вакуум эксикаторе. Получают 2,8 г (90,3%) 4(3,3-димeтшIтpиaзeнo)-Ы,N-диaцeтилбeнзoлcyльфaмидa с температурой плавления 90-92 с. Спектр Ш-СР (м,д,, J): CHjCO 2,33; (CE)ili 3,23 и 3,49 CgH4 7,49 и 7,94, Найдено,%: С 46,40; Н 5,15; N 18,13; S 10,01, C, Вычислено,%: С 46,15; Н 5,16; N 17,94; S 10,27, Диуретическую активность предложенного соединения исследуют на крысах, у которых ежесуточно определяют диурез, потребление воды, экскрецию натрия, калия, мочевой кислоты и креатинина. Последняя служит мерой клубочковой фильтрации. При длительном введении препарата (7 дней) эти ;показатели регистрируют до начала .введения, затем через день и через 12 дня после окончания введений. В оп тах с водным диурезом его определяют через 2 и 5 ч после водной нагрузки ;(5% к массе тела).Все полученные вел чины обрабатывают статистически. -; При однократном введении животным данного соединения в дозах 150, 200 и 250 мг/кг внутрь получают следующие результаты (К ±т) , приведенные в табл.1. Т а б л и ц а

Знак равенства указывает на отсутствие статистически достоверных изменений.

При длительном введении препарата (7 дней по 200 мг/кг внутрь) суточньй диурез на 7 день бьш выше исходного на 75%, иатриурез превысил исходньй фон в 18 раз. Калиурез повысился в первый день, а затем был ниже исОстрая токсичность (ЛДуо при введении внутрь мьппам оказалась . 1500 мг/кг, для дихлортиазида так- же 1500 мг/кг.

Исходя из табл.2, предложенный 4-(3,3-диметилтриазено)-Н,Ы-диацетилбензолсульфамид по своей биологической активности превосходит гипотиазид по натрийуретическому и калийуретическому эффектам обладает низкой токсичностью и, таким образом,представляет интерес для медицины и ветеинарии, а также как модельное вещеодного. Выделения креатинина cynijeтвенно не изменились. При сравнении биологической акивности предложенного соединения / ипотиазида (10 мг/кг) по основным оказателям получают результаты (в Суточный диурез при однократном введе160-180 ;i90 нии Суточный диурез- при длительном введении Вьщеление натрия при длительном введении Вьщеление калия при длительном введении д ство для синтеза новых высокоэффективнык соединений в данном химическом. ряду.

4-