Способ получения производных 1,1,2-трифенилпропана или 1,1,2-трифенилпропена, или стереоизомеров, или смеси стереоизомеров, или их гидрохлоридных солей Советский патент 1984 года по МПК C07C41/00 C07C41/16 C07C43/225 C07C93/14 C07D295/08 C07D303/22 

Изобретение относится к способу получения новых производных, 1,1,2трифенилпропана или 1,1 -трифенилпропена, которые проявляют биологически активные свойства. Известен способ получения 1-перфторалкил-1,2,2-трифенш1этиленов, например 1-(трифторметил)-2-(п -N,N диметиламиноэтокси)фенилэтилена, вз имодействием 1,2-дифeнил-3,3,3-тpиФтpp 1-С4-оксифенилэтилена) с 2 -диэтйламиноэтилхлоридом в среде органического растворителя в присутстви основного агента fl . Целью изобретения является расши рение производных трифенилалканов, которые по сравнению с известными производными трифенилалкенов (2-дизтилaминoэтoкcи)-фeнилJ-1,2-ди фенил-1-хлорэтиленом (кломифен) 2 и {/г/- - 4-(2-диметш1аминоэтокси)фенил -,2-дифенш1-1 бутеном } (тамо ксифен) t3l обладают более высокой активностью и незначительными побоч ными действиями. Поставленная цель достигается те что для получения производных 1,1,2 трифенилпропана или ,2-трифенилп пена общей формулы А В Cr -C-C- ORi X Y где А и В - водород или они совместно образуют валентную связь; X и Y - одинаковые или различные и представляют собой незамещенный или замещенный в п-положении хлором фенил; С -С -алкил, метоксиметил, эпоксинизший алкил к, С--С -алкил или они где Кл и R, вместе с атомом азота образуют морфолино-, пирролидино-, N-метилпиперазиногруппу при условии, что если А и В образуют валентную связь, X и Y - фенил, то в случае Z-изомера R, - не может быть диметиламиноэтильным, дизтиламиноэтильным или морфолинозтильным остатком J или стереоизомеров, или смеси стереоизомеров или их гидрохлоридных солей, соединение общей формулы /г () CFj-c-c- J oa X Y где А, В, X и Y имеют приведенные значения, подвергают взаимодействию с R-, -иодидом или Rji -хлоридом, или R -сульфонатом, причем К имеет приведенные значения, в присутствии гидроокиси или гидрида щелочного металла в низшем .спирте или моноароматическом углеводороде при кипячении реакционной массы с последующим выделением целевого продукта в свободном виде, или стереоизомеров, или смеси стереоизомеров, или их гидрохлоридных солей. Предпочтительными соединениями формулы (1) являются те производные, в которых А и В вместе образуют ва- лентную связь или каждый означает водород, X и Y могут быть одинаковыми или различными и означают фенил и R,f- зпоксидный алкил. Наиболее предпочтительными соединениями являются трео-1- 4-(2,3-зпоксипропокси)-фенил1,2-дифенил -3,3,3-трифторпропан; /Е/-1,2-дифенил-3,3,3-трифтор-1-{4 2-(4-мeтилпипepaзинo)-зтoкcи.j-фeнилlпpoпaн и их гидрохлоридные соли. Соединения формулы (I) получают в форме различных стереоизомеров как Z- или F-, так трео- или зритроизомеров и их солей, которые разделяют на отдельные стереоизомеры обычными способами (например, фракционная кристаллизация) . Основные соединения формулы (I) переводят в гидрохлоридные соли также известным способом. Пример 1. Получение трео1,2-дифенил-З 3,3-трифтор-1- 4-(метоксиметокси)-фенила-пропана. Растворяют 10,26 г (30 ммоль) трео-1,2-дифенил-З,3,3-трифтор-1-(4оксифенил)-пропана в 40 мл бензола и раствор смешивают с 2 г (50 ммоль) гидроокиси натрия и 4 г (50 ммоль) хлорметилового эфира и кипятят в течение часа. Реакционную смесь разбавляют 100 мл бензола, промывают 20%ным раствором хлористого аммония и высушивают. Раствор выпаривают, и остаток кристаллизуют из изопропан ла. Получают 7,45 г (64,2%) указан ного соединения, . ЮО-ЮЗ С. Элементный анализ. Найдено,%: С 71,72; Н 5,71; F 14,91. Вычислено,%: С 71,49; ,48;г F 14,75. Пример 2. Получение трео 1 - , ( 2,3-зпоксипропокси) -фенил 11,2-дифенил-З,3,3-трифторпропана. Растворяют 3,42 г (10 ммоль) трео-1,2-дифенил-З,3,3-трифтор-1(4-оксифенш1)-пропана в 40 мл зтанола, и раствор смешивают с 0,48 г (12 ммоль) гидроокиси натрия и (100 ммоль) 1,2-эпокси-З-хлор-пропана. Реакционную смесь кипятят в течение часа, выпаривают и полност освобождают от растворителя путем удаления н-бутанола. Остаток разба ют 30 мл дихлорметана, промывают в дои и высушивают. Раствор выпарива и остаток кристаллизуют из метанол Получают 2,85 г указанного соедине :; т пз-пб с. ния . Выход 71, Элементный анализ. Найдено, %: С 76,26; Н 5,14, F 14,47. С С 72,35; Н 5,31; Вычислено, F 14,31. Пример 3. Получение зритр (2,3-эпоксипропокси)-фенил 1,2-дифенил-З,3,3-трифторпропана. 4,28 г (12,5 ммоль) эритро-1,2дифенил-3,3,3-трифтор-1-(4-оксифенил)-пропана по примеру 2 вводят во взаимодействие с 1,2-эпокси-Зхлор-пропаном в присутствии гидроок си натрия. Полученный продукт дважд перекристаллизуется из метанола. По лучают 2,18 г (44%) указанного соед нения, .Т„ 115-118 0. Элементный анализ, Найдено, %: С 72,18;. Н 5,46, F 14,37 C. Вычислено, %: С 72,35; Н 5,31; F 14,31. Пример 4. Получение /Е/-1 4-(2,3-эпокси-пропокси)-фенил -1,2 дифенил-3,3,3-трифторпропена. Растворяют 3,40 г (10 ммоль) /Е/-1,2-дифенил-З,3,3-трифтор-1-(42 . 4 оксифенил)-пропена в 30 мл безводного бензола, и раствор перемешивают в течение получаса с 0,29 г (12-ммоль) гидрида натрия. После добавки 1,39 г (15 ммоль) 1,2-эпокси-З-хлор-пропана реакционную смесь нагревают в течечение 5 ч разбавляют 70 мл бензола, промывают водой и высушивают. Раствор концентрируют и остаток кристаллизуют из метанола. Получают 2,46 г (62%) указанного соединения; 73,5-76 С. Элементный анализ. Найдено, %: С 72,89; Н 4,88; 14,61. C24«19F0 С 72,72; Н 4,83; Вычислено, F 14,38. Используемый в качестве исходного вещества /Е/-1,2-дифенил-З,3,3-трифтор- 1-(4-оксифенил)-пропен получают следующим образом. 15,4 г (45 ммоль) 1,2-дифенил3,3,3-трифтор-1 |Г4-оксифенил) -пропана (пример 1) в 75 мл зтанола в присутствии 2,2 г (55 ммоль) гидроокиси натрия и с 6,9 г (55 моль) хлористого бензила кипятят в.течение часа. Реакционную смесь разбавляют 300 мл воды, нейтрализуют 1 н. соляной кислотой и экстрагируют 200 мл хлороформа. Органическую фазу промывают водой, высушивают и концентрируют. Остаток кристаллизуют из этанола. Получают 17 г (86,6%) продукта, Т„ 94-118С. Элементный анализ. Найдено, %: С 77,95; Н 5,44; F 13,42. C. Вычислено,%: С 77,76; Н 5,36; F 13,18. Кипятят 16,42 г (38 ммоль) полученного соединения в течение 2 ч с 17,25 г (76 ммоль) 2,З-дихлор-5,6дициано-1,4-бензохинона в 80 мл бензола и обрабатывают. Полученный /Е/-1-(4-бензилоксифенил)-1,2-дифенил3,3jЗ-тpифтopпpoпeн плавится при 128-129 С (после кристаллизации из этанола); выход 6,21 г (38%). Элементный анализ. Найдено, %: С 78,34; Н 5,10; F 13,24. 28 Вычислено, % С 78,13, Н 4,92; 13,24. Структура полученного соединения , оказана с помощью ЯМР-спектра. . Гидрируют 6,02 г (14 ммоль) полу ченного соединения в смеси метанола с тетрагидрофураном (1:1) в присутствии паялада1я на угле в качестве катализатора. Катализатор отфильтровьшают, фильтрат выпаривают, и остаток кристаллизуют из смеси хлороформа с гексаном (). Получает 3,50 г (73,5%) /Е/-1,2-дифен;и1-3,3,3-Т1жфто 1 (4-оксифенил)-пропена; Т„, ПЗ-120 Эленантн анализ. Найдено, Ж: С 74,17; Н 4,85; F 16,53. Вычислено, %; С 74,11; И 4,45; F 16,75. Пример 5. Получение (2,3-эпоксипропокси)-фенил -1-фенил3,3,З-трифтор-2-(4-хлорфенЪл)-пропана. РасФворяют 6,03 г (16 ммоль) 1-фе нил-3,3,3-трифтор-1(4-оксифенил)-2(4-хлорфенил)-пропана а 60 мл метано ла, раствор смешивают с 0,8 г (20 ммоль) гидроокиси натрия и 14,8 (160 ммоль) 1,2-эпокси-З-хлорпропана и в течение 2 ч кипятят. Реакционную смесь обрабатывают по примеру 3. После кристаллизации из метанола получают 4,44 г (64%) предлагаемого соединения; Т, 141-144 С. Элементный анализ. Найдено, %: С 66,71; Н 5,05; С1 8,35; F 13,29. C24«2oClF502. Вычислено, %; С 66,59; Н 4,66; С1 8,l9; F 13,17. Используемый в качестве исходного вещества 1-фенш1-3,3,3-трифтор-1(4-оксифенил)-2-(4-хлорфёнил)-пропан получают следующим образом. 4-Хлор-2,2,2-трифторацетофенон в этаноле в присутствии зтилата натрия вводят во взаимодействие с бензи трифенилфосфоний-хлоридом. 1-Фенил3,3,З-трифтор-2-(4-хлорфенил)-пропен получают с выходом 68%; Т д 63-66 С (после кристаллизации из гексана). Элементный анализ. Найдено, %: С 63,91; Н 3,81; С1 12,37; F 20,03. , Вычислено %: С 63,73; Н 3,57; .С1 12,54; F 20,16. Полученный продукт гидрируют в ук сусной кислоте в присутствии 10%-ног палладия на угле в качестве катализа тора. Получают 1-фенил-3,3,3-трифтор 2-(4-хлорфенил)-пропан с выходом 86%; Т(,„ 118-120 0 (0,4 мм. рт. ст. Hg 1,5230). Элементный анализ. Найден э, %: С 63,51; Н 4,40, С1 12,38; F 19,93. Вычислено, %: С 53,28; Н 4,23; С1 12,45; F 20,02. Полученный продукт бромируют в четыреххлористом углеводе. После кристаллизации из гексана полученный 1-бром-1-фенш1-3,3,З-трифтор-2-(4хлорфенил)-пропан плавится при 143146 С; выход 45,3%. Элементный анализ, Найдено, %: С 49,68; Н 3,15; Вг 22,03; С1 9,71; F 15,63. C yH BrClFj Вычислено, %: С 49,55; Н 3,05; Вг 21,98; С1 9,75, F . Полученный продукт в присутствии реххлористого алюминия вводят во заимодействиес анизолом. После кристаллизации из изопропанола полученлый 1-фенил-3,3,З-трифтор-2-(4-хлорфенил) - 1-(4-метоксифенил)-пропан плавится при 164-171 С; вьгход 66%. Элементный анализ. Найдено, %: С 67,76; Н 4,70; С1 9,01; F 14,45. q /lFjO Вычислено, %: С 67,61; Н 4,64; С1 9,07; F 14,58. Продукт вводят вр взаимодействие с пиридингидрохлоридом. Полученный 1-фенил-3,3,3-трифтор-1-(4-оксифенил)2-(4-хлорфенил)-пропан без последующей очистки используют далее. Пример 6. Получение трео1- 4-(2-диметиламиноэтокси)-фенилЗ1,2-дифенил-З,3,3-трифтор-пропангидрохлорида. 6,84 г (20 ммоль)трео-1,2-дифенил-З ,3,3-трифтор-1-(4-оксифенил)пропана в 60 мл безводного ксилола месте с 0,6 г (24 ммоль) гидрида натрия перемешивают в течение полуаса. Смесь смешивают с 4,16-молярным аствором 2-диметиламиноэтилхлорида ксилоле (7,2 мл, 30 ммоль). Реакционную смесь нагревают 2 ч, затем выпаривают, остаток смешивают с 10 мл 9,36%-ного соляно-кислого метанола и снова выпаривают. Продукт перекристаллизовывают из изопропанола. Полу-о чают 5,76 г (64%) указанного соединения; 229-231 с. Элементный анализ. Найдено, %: С 66,47; Н 6,03; С1 7,96; F 12,86; N 3,00. С Вычислено, %: С 66,74; Н 6,05; С1 7,88; F 12,67; N 3,11. Пример 7. Получение трео1,2-дифенил-3,3,3-трифтор-1- 4-(2морфолиноэтокси)-фенил}-пропана. Вводят 3,42 г (10 ммоль) трео-1 дифенил-3,3,З-трифтор-1-(4-оксифен пропана по примеру 6 во взаимодействие сначала с гидридом натрия, а затем с 2-(хлорэтил)-морфолином в ксилоле. После кристаллизации из гексана получают 3,12 г (68,5%) ук занного соединения, Т„д 87-89 С. Элементный анализ. Найдено, %: С 71,41; Н 6,48; F 12,35; N 3,01 Вычислено, %: С 71,19; Н 6,20; F 12,51; N 3,08. Пример 8. Получение /Е/-1 дифенил-3,3,3-трифтор-1-{4-(2-пирр лидино-этокси)-фенил2-пропена. Вводят 2,72 г (8 ммоль) /Е/-1,2 дифенил-3,3,3-трифтор-1-(4-оксифен пропена (пример 4) по примеру 4 во взаимодействие сначала с гидридом натрия, а затем с 2-(хлорэтил)-пир ролидином в ксилоле. После кристал зации из гексана получают 2,15 г (61,4%) предлагаемого соединения; Трд 84,5-8бс. Элементный анализ. Найдено, %: С 74,40; Н 6,11; F 13,15; N 3,15. C27«2 NO Вычислено, %: С 74,12; Н 5,99; F 13,03; N 3,20. о Пример 9. Получение трео1,2-дифенил-З,3,3-трифтор-1(4-пропоксифенил)-пропана. Раствор 3,42 г (10 ммоль) трео1,2-дифенил-З,3,3-трифтор-1-(4-окс фенил)-пропана в 35 мл безводного бензола смешивают с 0,8 г (20 ммол порошкообразной гидроокиси натрия 6,8 г (40 ммоль) н-пропилиодида. Р акционную смесь кипятят в течение 4 ч, разбавляют 50 мл бензола,Ьро вают водой до нейтральной реакции сушат. Раствор концентрируют и ост ток кристаллизуют из изопропанола. Получают 3,32 г (86,5%). предлагаем соединения; Т,д 77-80 С. Элементный анализ. Найдено, %: с 75,01; Н 6,20; F 14,95. 24. Вычислено, %: С 74,98; Н 6,03; F 14,83. Пример 10. Получ.ение /Е/1,2-дифенил-З,3,3-трифтор-1,4-t2-(4метилпиперазино)-этоксилЗ-фенилпропена. Перемешивают с 34 мл безводного бензольного раствора (3,40 г; 10 ммоль) /Е/-1,2-дифенил-З,3,З-трифтор-1-(4гидроксифенил)-пропена (пример 4) с 0,29 г (12 ммоль) гидрида натрия в течение получаса, затем соединяют с 5 мл безводного бензольного раствора (2,44 г; 15 ммоль) 1-метил-4-(2хлорэтил)-пиперазина и кипятят 5 ч. Реакционную смесь разбавляют 100мл бензола, промывают водой, сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают. Продукт кристаллизуют из гексана; вес 3,03 г (65%); 94-96°С. Элементный анализ. Найдено, %: С 72,14; Н 6,30; F 12,20; N 6,11. C jHjjFjN O Вычислено, %: С 72,08; Н 6,27; F 12,22; N 6,00. Пример 11. Получение /Е/1,-2-дифенил-З, 3,3-трифтор-1,(гептаметиленимино)этокси -фенилпропена. Перемешивают 17 мл безводного бензольного раствора (1,70 г; 5ммоль) /Е/-1,2-дифенил-З,3,3-трифтор-1-(4гидроксифенил)-пропена (пример 4) в течение получаса с 0,15 г (6 ммоль) гидрида натрия. Затем объединяют с 2 мл безводного бензольного раствора (1,06 г; 6 ммоль) Ы-(2-хлорэтил)гептаметиленимина и поступают по при меру 1О, Продукт кристаллизуют из гексана; вес 1,39 г (58%); Т 73-7б С. Элементный анализ. Найдено, %: С 74,98; Н 6,70; F 11,70; N 2,98. Зо з2э Вычислено, %: С 75,13; Н 6,73; 11,88;.N 2,92. Пример 12. Получение трео1-4- 2-(диметил-амино)-этокси -фенш11,2-дифенил-З,Э,3-трифтор-пропан-гидохлорида. Кипятят 17 мл бензольного раствоа jf3,42 г; 10 ммоль) трео-1,2-дифе9нил-3,3,3-трифтор-(4-гидрокси-фенил пропан (рецепт № 1) в течение 3 ч с 0,67 г (12 ммоль) размолотого едкого кали и 1,84 г (12 ммоль) N,Nдиметилтаурина. Реакционную смесь р бавляют 50 мл бензола, промьюают во дой, сушат над серно-кислым магнием фильтруют и испаряют. Остаток раств ряют в метиловом спирте. С помощью кислотосодержащего метилового спирт рН доводят до 3,0. Продукт фильтрую и получают 2,74 г (61%), 228230 С. Элементный анализ. Найдено, %: с 66,53; Н 6,09; С1 7,95; F 12,74; N 3,0. С Н GIF N0 Вычислено, %: С 66,74; Н 6,05; С1 7,68; F 12,67; N 3,1. Эндокринологическое и подавляющее рост опухолей действие предлагаемьпс соединений иллюстрируется на следукмцих тест-объектах. Используются следующие тест-соединения: 1 трео-1- 4-(2-эпоксипропокси)фенилЗ-1,2-дифенил-З,3,3-трифторпро пан; 2 (2,3-эпоксипропокси)-фенил 1,2-дифенил-З,3,3-трифторпропен; 4 /Е/-1,2-дифенш1-3,3,3-трифтор1-{4-С2-(4-метилпиперазино)-этокси} фенил -пропен; 5 (2-диметиламино-зтокси)фенил -2-фенил-3,3,3-трифтор-1-(4метоксифенил)-пропен; 9 /Е/-1,2-дифeншl-3,3,3-тpифтop2- 4-(2-пиppoлидинo-этoкcи)-фeнилJпpoпeн;10 /Е/-1,2-дифенш1-3,3,3-трифтор1- 4-(2-морфолино-этокси)-фенил -пр пен; 11 /Е/-1- 4-(2-диэтиламино-этокси фенил -1,2-дифенил-З,3,3-трифторпропен ; 14 1-фенил-2-(4-метоксифлнш1)(2-диметиламино-этоксй)-фенилJ3,3,3-трифторпропен. Антиэстрогенное действие определ ют следующим образом. Инфантильным в возрасте 24 дн. самкам крыс в течение 3 дн. вводят кожно один рдз в день ежедневно по 5 мкг эстрадиола. Тест-вещество вво дят также в течение 3 дн. один раз в день ежедневно перорально. На чет вертый день животных 5мерщвляют и п ле очистки измеряют вес матки. В табл. 1 иллюстрируется антиэстрог 210 ное действие (т.е. подавление утеротропного эффекта эстрадиола) некоторых представителей соединений общей формулы (I). - Антиэстрогенное действие указанных в табл. 1«соединений достигает соответствующего действия используемого в качестве сравнительного соединения кломифена, соответственно, тамоксифена, В дозе 1 мг/кг перорально соединение № 1 вызывает только незначительное подавление, при применении этого соединения в дозе даже 10 мг/кг перорально подавление составляет только 39%. Эстрогенное (утеротропное) действие определялось следующим образом (55, 65/1954). Самкам крыс в возрасте 24 дн. один раз в день ежедневно вводят перораяьно тест-соединения. На четвертый день животных умерщвляют и определяют вес матки после очистки. В табл. 2 указывается зстрогенНое (утеротропное) действие некоторых соединений общей формулы (I) в различных дозах, приведены соответствующие значения очень активного зтинилэстрадиола и используемого в качестве сравнительного соединения тамоксифена и кломифена. Указанные соединения обладают слабоэстрогенными свойствами или их действие в определенной области доз (0,1-1,0 мг/кг) незначительно слабее, чем соответствующее действие тамоксифена. Кривая дозового действия соединения № 1 отличается от таковой известного ранее соединения, а именно она немного круче. В примененной области доз (0,01-0,3 мг/кг перорально) эстрогенное действие даже меньше, чем слабо агонистическое действие антиэстрогенных средств, причем максимально достигаемое увеличение веса матки превышает максимальное действие, достигаемое при применении антиэстрогенных средств. В случае последних соединений при применяемых более высоких дозах антиэстрогенное действие уже доминирующее и подавляет слабые агонистические эффекты. Действие, стимулируницее отделение (вьщеление) лютенизирующего гормона, пределяют следующим образом.. Инфантильных самок крыс в возрасте 24-25 дн. обрабатывают подкожно тестсоединением. Спустя 24 ч после второй бработки у животных берут кровь, уровень лютенизирующего гормона (1 Н) измеряют в плазме с помощью радиоиммунного способа. В дозе 1 мг/к подкожно тест-соединения значительно повьппают 1 Н-уровень в плазме самок крыс. Результаты представлены в табл. 3. Действие предложенных соединений на опухоль., зависящую от гормона оп-, ределялось на примере индуцированной 7,12-диметил-бенз(а)антраценом (ДМБА) карциноме молочной железы. Лечение начинают при весе опухоли 500 мг и в течение месяца трижды в неделю вводят дозу 20 мг/кг перорально. Измерение опухоли и наблюдение животных продолжают в течение 2 мес. после окончания периода обработки (лечения) Для оценки действия вводят индекс относительной эффективности: это значение определяют на основании подсчета окончательных вылеченных или временно вылеченных или обладающих долговечной или кратковременной ремиссией з сивотных. Оценка калькулируется на основании показателей: окончательное вылечивание 10 точек; временное вылечивание 8 точек; долговременная ремиссия 6 точек; кратковременная ремиссия или неизменненное состояние 4 точки. Оценку в процессе лечения среднего опухолевого числа проводят следукицим образом: первоначальное опухолевое число у каждого животного не вьше 8 точек; среднее опухолевое число удваивается - 6 точек; большое увеличение среднего опухолевого числа, наблюдается О точек. Сумма определенных двукратно точечных чисел для каждого животного выражается в виде процента точечного числа, вызывакщего окончательное выздоровление максимального действия. Эти значения рассматриваются как относительные эффективности. Таблица Г

Способ получения производных 1,1,2-трифенилпропана или 1,1,2-трифенилпррпена общей формулы /- СГ5-С-С- ОК1 Х Y где А и В - водород или они совместно образуют валентную связь; X и Y - одинаковые или различные и представляют собой незамещенный или замещенный в п -положении хлором фенил; R .-алкил, метоксиметил, эпоксинизший алкил или «2 .-w/ -(JH2- IH2-:N 3 где R и RJ С--С.-алкил или вместе с атомом азота образуют морфолино- пирролиДИНО-, N-метилпиперазиногруппу при условии что, если А и В образуют валентную связь, X и Y - фенил, то в слу-, чае Z - изомера СО может быть диметиламино этильным, диэтиламиноэтильным или морфолиноэтильным остатком, или стереоизомеров, или смеси стерео- 5 изомеров, или их гидрохлоридных солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы CF -t-l-n со Nj X Т со to где А, В, X и Y имеют приведенные значения, подвергают взаимодействию с R -иодидбм или R -хлоридом, или R -сулЬ фонатом, причем R имeeт приведенные значения, в присутствии гидроокиси или гидрида щелочного металла в низшем спирте или моноароматическом углеводороде при кипячении реакционной массы с последующим вьщелением целевого продукта в свободном виде, или стереоизомеров, или смеси стереоизомеров, или их гидрохлоридных солей.

Примечание. Антиэстрогенное действие (т.е. уменьшающее вес матки действие) тест-соединений указано в %. Каждая группа состоит из 5-10 животных. Т а-б лица 2

13

Примечание. Каждая группа состо1097192

14 , Продолжение табл. 2 ит из 4-5 животных. Доза:2x1 мг/кг подкожно.

Действие на индуцированную ДМБА карциному молочных желез на примере крыс приведено в табл. 4. Примечание. (1) (4)

Таблица 4 окончательно; (2) временно;(3) долговременно; кратковременно.