Способ получения производных изоксазола Советский патент 1983 года по МПК C07D261/10 A61K31/42 A61P9/12 

f, 1 Изобретение относится к способу пол чения новых производных изоксазода, об ладающих фармакологической активность которые могут найти применение в каче ве лекарственных средств в медицине. Известен способ полу -хения изоксазол-5 илглиоксаль-2-оксимов формула N Vi . O -t H lf-Oli il . где Я водород, низший алккл или фе взаимодействием соответствующего изоксазол-З-кар льдегида с нитрнметаном -В присутствии избытка основного агента лри темпераауре от -2О до либо взаимодействием соответствующего 5-а тилизоксазола с адасилнитритом при темп ратуре от -10 до 50°С. Эти соединения обладают ripoTtrooBoc папительным и анальгетическнм действи ями Cl 3 , Цель избретения получение новых пpo iзвoдньrx изоксааола, расширяющих арсенал средств воздействия на живой; организм. Цет-з достигается предлагаемым спо бом получения производных изоксазола общей формулы Ш1{о ™1 0 СН2 0-1Ш2 где f - Ц С . алкил j галоген который заключается: в том, что соедине ние общей формулы Iv.Е2I v-r 0- СН2-0-Ж ЖА.Х где R и . r.L R 2 имеют указан.ные значе подвергаТотвзаимодействию с гидразино Б среде хлорированного углеводорода пр комнатной температуре. Исход1йэ1е соединения путем в-закмодействия с N -оксифталимидом соединения общви, формулы W где R-т и R HMeioT указанные значени 0,2 Целевой продукт г реплочтител:ьно можно выделять с г омощь о соляной кислоты в форме гицрохлорида. Получаемые согласно изобретению новые соединения формулы (1) обладают сильн1)Ш и относительно длительным понижающим кровяное давление действием, а в случае некоторых представите;1ей этой группы соедине.гп-гй набпюдаечся также прот1товоспалите. .1ъное п жаропонижающее действия, В дозе, составляющей 1/20 от LDjQ , целевые соединения вызьвзают сильное, но кратковременное действие, В дозе составляющей 1/10 от ., 3-метил 4г-хлор.-4-аминоьксиметият- зокса зол на 38% подавл.чет отек, вызванный локал1:, введением 0,05 млУ декCTjjaHa. на мышах. Биологически актив}1ые соединения общ.ей формулы (1) или их фармацевтически пригодные соли при прнх енетга обычньтх фармацевтичЕскизс основ и вочо- могательных веществ, vianpHMep талька, карбоната ка.псьция, стеарата магния, мела, воды, иолиалкнленг/школей, крахмалов, можно перерабатывать в готовые формы, Фармапевтическке препараты мо гут 6biTb в виде твердьсс (iianpnvjep, таб-летки, калсуяЫе свечи, драже) дай жидких (например, растворы, суспензии или эмульсии) композиций. П р и м а р. а) Попуювие З-метил- гапогеи 5-броммегиг1ИчЬксазолов, Ojl модь соответствутошего 3,5.-диметил-4- галогенркзоксазод:1 растворяю в 150 мл безводного четыреххлористого уГЛерода. После аобавкк 0,5 г перекиси бензоила раствор нагревают до кипения , К смеси в теч.енке Is54 матпькими порциями. добав.1тают 0.12 моягз N -бромсук- ишшмида, после чего реакнконмую смесь 4-5 ч кипятят. После охлалсдения отфильт ровь-гоают выпавший в осадок сукцкнимид. Остающийся сиропообразный 3.-ме;тил.-4- галоген™5™бромметилизоксазол без дальнейшей очистки мохаю использовгггь для да7Ят.нейш1:к превращений. Выход 9О-1ОО%„ б) Получение 3 метил 4 -галоген-5 (4)талимидооксйметил)-изок;сазолов„ О, 1 моль 3-метил 4-галогеН 5 бром метилизоксазола растворяют в 120 мл безводного диметилформаьнвда. После дО бавки 0,11 моль N оксифталнмида и 0,11 мохсь триэтил.амЕма смесь в течение 2 ч нагрева):эт на водяной бане (температура 100 С). Реаккионщао смесь охлаиадают, эазбавляют холодной водой, выпавший кристал.гпп1еский осадок отфиль ровывают, промывают холопкой водой и перекрисгаллнзуют, Перекристйллизацией из этанола полу чают 4-хлорпроизводное, выход 89%, Т.Ш1, 152-153 С. Элементный анализ для Вычислено, % : С 53,54| ,1О; N 9.57 ; се 12,11 НайденЪ, % ,: С 53.08, Н 2,99, N 9,58 ; се 12,15 Перекристаллизацией из смеси этанол р водой получают 4-бромпроизводное, Ьыход 90%, т.пл. 154-156°С. Элементный анализ для С.Нд BrN-O Вычислено: %: С 46,31; Н 2,59; N 8,31; В г 23,7. Найдено, % : С 47,00; Н 2,59; N 8,25; Вг 23,67. в) Получение З-метил-4-галоген-5 ами нооксимегилизоксазолов гипрохпорипЬВ., 0,14 моль 3-метил-4-галоген-5-(фта лимидоксиметил) изоксазола растворяют в 50О мл безвошюго дихлорметана или дихлорэтана. После добавки 6О г 98%ного гидразингидрата смесь неремешиваюг при комнатной температуре в течение 16-20 ч. Вылеливигайся фталоилгидразид отфильтровывают, промывают а 1хпорэтп ном, фклтзтрат объединяют с П{х мьгвльлпг жидкостями и Быиаривйют дос7/-хо. Остоток растворяют в 20О мл беаБоц.нс.го Цжра, зфир гый рост1:юр суитат пяд ; ,П. с|итом магния, концентрируют примерно па треть и насьпндют cyxHi-.f газообрлзшчт. хлористым водородом, Зьг лс;к В11Гпйсм одукт оАфильтроЕываюТ; промьтппк г эфиг пм II перекристалгягзуют, 11орекркстая, п:-аипе 1 из базводното этанола но;г/чг ют 4- :лорнраизводпоо, выход 87%, т.пл, 198-200 С. Элементный анализ д/ш С,., О,, « X НС :5 / Вьгхгаслено,%: С ЗОД7; Н 4,05; N 14,08; ,81; се 17,81. Найдено, % : С 30,02; Н N14,06; се 17,77; СС 17/73/ Перекристаллизацией из безвошюго этанола по.Т}ча1ат 4-б)эс }про;гзоошюе, выход 83%, т.пл. 180.. Элементньй анашш для С Н-, х хНСе. . . J 1 22 Вычислено, % : С 24,66; П ЗД1; N11,5-, Сб14,56; Вг 32,80. Найдено, % : С 25Д1, Н 3,08, N11,37, ,50, Вг32,72.

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ИЗОКСАЗОЛА ОБЩЕЙ ФОРМУЛЫ где f - Ц-С алкил, R2 -галоген, отличающий с я тем, что соединение обще) форму,т0зЗ где R и R имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с гиаразином в среде хлорированного углеводорода нри Комнатной темпераауре , i 2 ff. ,,--о-1 н. С о ai 05 СП о