Способ получения 3,4-бис-замещенных 1,2,5-оксадиазол-2-окисей или их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей Советский патент 1984 года по МПК C07D271/08 

f Изобретение относится к способу получения 3,4-бис-замещенных 1,2,5-оксдиазол-2-окисей общей формулы о ч -NHR, -NR2 R3 , -NHR ORZ , -N-X; C -Cj-алкил, циклопе нтил, циклогексил, R иR.-C -C4-aлкил; (CH),, где п-2,3 или А; (СН,), где га - 1, 2 или метокси, этокси, амине, метиламино, этиламино, димети амино, диэтиламино, X - -(СН)-, (СН,,) -0-(СН2)2-(CHj)2-N-(CHj).,р 4, 5 или 6, Ш1И их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей. Соединения формулы 1 и их фармакологически приемлемы кислотно-аддитивные соединения обладают фармалогйческими свойствами. Они оказывают ярко выраженное воздействие на систему кровообращения, при невысокой дозировке понижают кровяное дав ление, уменьшают периферическое сопротивление и, уменьшая давление в легочной артерии с лишь незначитель ным влиянием на частоту сердечных сокращений, приводят к понижению работы сердца. Известно, что некоторые ароматические окиси нитрилов можно получит из соответствующих галогенангидридо гидроксамовых кислот или нитроловых кислот. Так окись бензонитрила полу чается из хлорангидрида бензгидрокс мовой кислоты при действии водного раствора карбоната натрия при или при самопроизвольном разложении фенилнитроловой кислоты, В свою оче редь бензонитрил при комнатной температуре в течение 1 ч димеризуется в дифенилфуроксан Cl}. Цель изобретения - получение новых производных 1,2,5-oкcaдиaз.oл-2-oкиceй, обладающих ценными фармако логическими свойствами. Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения 6 3,4-бис-замещенных 1,2,5-оксадиазол-2-окисей общей формулы 1 оксамоилхлорид общей формулы II К-СО-С-СГ где R имеет указанные значения, подвергают циклодимеризации в среде растворителя или диспергатора в присутствии основания при О - с последующим вьщелением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. Предпочтительно в качестве растворителя использовать диметилформамид или диматилсульфоксид, N-метилпирролидон, низший алифатический спирт, диэтиловьй эфир, воду или их смеси. Предпочтительно в качестве основания использовать вторичный или третичный амин, гидроокись или карбонат, или бикарбонат, или ацетат щелочного металла. После введения соединения II в растворитель или в диспергатор протекает реакция. Ускорить реакцию можно добавлением основания, которое связывает отщепленный хлористый водород В качестве такого основания можно применить, например, вторичные или третичные органические амиды (например, метиламин, диметиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, пиридин), гидроокиси щелочных металлов, (например, гидроокиси натрия или калия), карбонаты и бикарбонаты щелочных металлов, (например, поташ, соду и бикарбонат натрия), ацетаты щелочных металлов (например, ацетат натрия). Предпочтительно использовать соду и бикарбонат натрия. Можно добавлять основание и в виде раствора (например, водного раствора, как в случае низших органических аминов) или в виде дисперсии раствора или дисперсии соединения II. Из-за происходящей реакции целесообразно добавлять основание медленно или порциями и перемешивать реакционную смесь. Основание добавляют предпочтительно в молярном количестве (2 моль основания на 2 моль соединения II) или,если необходимо, с избытком до 20%. После окончания реакции отделяют полученное соединение формулы I и, если желательно, переводят в кислотно-аддитивное соединение. Соединения формулы I, имеющие основную боковую цепь, вместе с неорганическими или органическими кислотами образуют соли. Такими кислотами являются, например, хлористоводородная, бромистоводородная, фосфорная, серная, оксаловая, молочная, винная, уксусная, салициловая, бензойная, ли .монная, аскорбиновая, адипиновая и нафталиндисульфоновая. Кислотно-адди тивные соединения получают известным образом соединением компонентов в подходящем растворителе или дисперга торе. Соединения формулы 1 и их фармако логически приемлемые соли применяютс в качестве лекарства в чистом виде лли в смесях друг с другом или в виде фа мацевтических препаратов для энтерал ного или парэнтерального введения. Препараты для орального применения готовят в виде пилюль, таблеток, лаковых таблеток, драже, капсул из мяг кого и твердого желатина, растворов, сиропов, эмульсий, суспензий или аэр зольных смесей; препараты для ректал ного применения - в виде суппозиторов, а для парэнтерального - например, в виде мазей или настоек. Для получения препаратов используют фармацевтически инертные неорга нические или органические основы. Для изготовления пилюль, таблеток, драже и капсул из твердого желатина, используют, например, лактозу, кукурузный крахмал или их производные, тальк, стеариновую кислоту или ее соли и т.д. Основами для мягких желатиновых капсул и суппозиториев являются, например, жиры, воски,полутвердые и жидкие многоатомные спир ты, естественные или отвержденные масла и т.д. В качестве основ для изготовления растворов и сиропов мож но использовать воду, сахарозу, инвертный сахар, глюкозу, многоатомные спирты и т.д, В качестве основ для изготовления инъекций можно использовать, например, воду, спирты, глицерин, многоатомные спирты и растительные масла и т.д. Вместе с действующими веществами и основами фармацевтические препараты могут содержать и добавки, например наполнители, средства набухания, связующие, смазьтающие, смачивающие вещества, стабилизаторы, эмульгаторы консерванты, подслащивающие вещества, красители, вкусовые или ароматизирующие вещества, загустители, разбавители, буферы, и, кроме того, растворители или агенты растворения или вещества для достижения продленного действия, а также соли для изменения осмотического давления, вещества для покрытия или антиоксилители.Лекарственные препараты могут содержать два или несколько соединений формулы 1 или их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, а также терапевтически эффективные вещества, например: вещества, вызывающие блокаду бета-рецепторов (пропанолол,пиндолол, метопролол); вазодиляторы (карбохромен); успокоительные средства (производные барбитуровой кислоты, 1,4-бензодиазепины и мепробрамат); мочегонные средства (хлортиазид); вещества, тонизирующие сердце (препараты на основе наперстянки); вещества; понижающие кровяное давление (гидралазин, дигидралазин, празосин, клодинин, алкалоиды раувольфии); вещества, понижающие уровень жиров в крови (безафибрат, фенофибрат); средства для профилактики тромбоза (фенпрокоумон). Соединения формулы 1, их фармакологически приемлемые кислотно-аддитивные соли и фармацевтические препараты, содержащие соедикения формулы 1 или их фармакологически приемлемые кислотно-аддитивные соли, можно применить для профилактики заболеваний сердечно-сосудистой системы i-ти борьбы с ними, например, в качестве антигииертензивньк средств для различных видов повьаценного кровяного давления, для профилактики грудной жабы или борьбы с ней и т.д. Дозировка может колебаться в широких пределах и в калздом случае должна быть индивидуальной. При оральном применении суточная доза равна приблизительно 0,2-150 мг, предпочтительно 1-30 мг. При других путях введения суточная доза из-за хорошей всасываемости действующих веществ ко.псблется в аналогичных количественных пределах, т.е. обьптно составляет около 0,2-150 мг.. Суточную дозу обычно подразделяют на несколько, например две или три частичных дозы. Фармацевтические препараты обычно содержат 0,1-50 мг, предпочтительно 0,5-10 мг/дозу, действующих веществ (соединений формулы 1 и их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей). Противоангинозное или протизогипертензивное действи.е соединений Фс-р- -гулы 1 устанавливают следующим оЪразом. Испытания проводят на помесных собаках пород обоих полов, находящихся под пентобарбиталовым наркозом (3040 мг/кг внутривенно) или под Уретан-хлоралозным наркозом (3 мг/кг смеси уретан-хлоралозы внутривенно 20 мг/к хлоралозы и 250 мг/кг уретана). Искусственное дыхание животньк осуществ ляют в дыхательном аппарате BirdMark-7-Respirator. Содержание углекислоты максимального Выхода (измеряется прибором, регистрирующим инфракрасное поглощение, Uras) 4,5-5 об.%. Во время испытания животные с пентобарбиталовым наркозом получают длительную инфузию пентобарбитала внутривенно (4 мг/кг 6 мл/ч) для поддержания постоянной глубины наркоза; животные при уретанхлоралозном наркозе не получают длительной инфузии. Инфузию вливают в головную вену. После подготовки испытуемых животных приблизительно один час дается для установления всех гемодинамических параметров (steady state), после чего начинают испытания. Систолическое и диастолическое давление крови измеряют периферически в бедренной артерии посредством Прибора для измерения давления Statham. Вставленный через сонную артерию в левьй желудочек сердца катетер MillerTip-Kytheter показьгеает пресистолическое давление в левом желудочке и частоту сердечных сокращений. Другим катетером, вставленным в яремную вену, измеряют среднее давление крови в легочной артерии. Результаты представлены в табл. 1. Таблица 1

1. Способ получения 3,4-бис-замещенных 1,2,5-оксадиазол-2-окисей общей формулы 1 О R N ЛТ 0 где R - NHR, -NHR ORz - NHRSCOR -N-X; где R - .-алкил, циклопентил, циклогексил; RZ и R - С -С -алкил; (CHj), где n - 2,3 или 4; (СН,)..-, где m - 1,2 или 3; - г - - --у- . -R - метокси, этокси, амине, метиламине, этиламине, диметиламине, диэтиламино; (СН2)р-; -(CH2)2-0-(CHj)j-; Y « СНз (CH2)2-N-(CH,),4, 5 или 6, р или их фармакологически приемлемых кислетне-аддитивных селей, отличающийся тем, что ексамоил хлорид общей формулы II К-СО-С-С1 II NOH где R имеет указанные значения, О) подвергают циклодимеризации в среде растворителя или диспергатора в присутствии основания при температуре от О до 50°С с последующим вьщелением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. 2.Способ ПОП.1, отличающийся тем, чте в качестве растворителя используют диметштфермамид или диметилсульфоксид, N-метнлпирролидон, низший алифатический спирт, диэтиловый эфир, воду или их смеси. 3.Способ ПОП.1, отличающий с я тем, что в качестве основания используют фтеричный или третичньй амин, гидроокись или карбонат, или бикарбонат, или ацетат щелочного металла-.

-2

0,05.

-NHCHj СНСНз СН,

-NH-Cyclohexyl 0,05 -3,5 -ШСНСНз0,05-2

С,Нз -NH-C-CH,0,05-2

СН,

15 -NHCHj COj СНз

-ШСН СНз

Piperidino

-NHC4H9(,

-N

60

-70

-3

45 75

-65

-5

-10 -75

60

-60

+5

„2

45

+ 10

-65

-3

60 -85

-5

-3

120 -20 -25

-1 -10 -70

,5

30

-25

-5

35

-1 9 -NHCHj CHj ОСНз 8 -NH-CH-CH0,05 -2,3 CHj 0,05 -7 I -NHCH, 0,05 -2,1 -0,7 ISDN-изосорбиддинитрат (вещество для сравнения)

Пример. Метиламид 1,2,5-окси-. диазол-2-окись-З,4-бис-карбоновой кислоты.

12,5 г метиламина растворяют в 400 мг воды. При комнатной температу-30 ре (20с) медленно по каплям добавляют 34 г дикетена с установлением стабильного значения рН (7). В полученном растворе растворяют 28 г нитрита натрия. Затем по каплям добав- 35 ляют концентрированную соляную кислоту (40 г) таким образом, чтобы значение рН раствора не понизилось ниже 4. Затем перемешивают смесь 30 мин и -4 -1,5 , -1,5

при 20-40°С добавляют 30 г хлора. После охлаждения раствора твердое ство охлаждают до , отсасьшают и взмучивают в 100 мл воды, при 20 С по порциям осторожно перемешивают с 34 г бикарбоната натрия, рН раствора 7,5-8. Затем охлаждают раствор до ,отсасьтают выпавшее в осадок твердое вещество и перекристаллизовывают из изопропанола бесцветные кристаллы с т.пл. 164-165 0.

Аналогичным образом можно получать соединения, приведенные в табл. 2.

Таблица 2 -65 -45 -55 -19 22Бис-(2-метоксикар6онйлэтил)амид 80-82 23Бис-(2-метоксикарбонилпропил)амид Масло .20 24Бис-(диметиламинокарбонилме тил)амид Масло 25Бис(аминокарбонилметил)141-142 20 26Бис-(ди-бутил)амид Масло 30 27Бис-(этиламинокарбонил) ДиметилформамидМ-метил1Шрролидон

.ура синтезированных соединений может быть доказана элементарным

анализом и ИК- и ЯМР-спектрами, данные представлены в табл. 3. СНз ОНNaHCOj СНз ОНKj СОз СзН ОНKjC03 CHj ОНNaHCO CjHsOCjH НаНСОз