Способ получения производных 1,2,5-оксадиазол-3,4-бис-карбоновой кислоты или их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей Советский патент 1985 года по МПК C07D271/08 

Изобретение относится к способу , получения п)оизводных 1 ,2,5-оксадиаэол-3,4-бис-карбоновой кислоты общ структурной формулы В ОСтг-гг-СОК N V I или их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, где R - группа -NHR или NRR ; R - алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, циклопентил, .циклогексил, аралкил, который может быть незамещен или замещен 1 или 2 метокси группами, 2-пиридил-метил, -СН2-СН2-(СН)„-ОСН -груп, па, в которой m 0 или 1,2оксиэтил, 2-диэтил-амино этил; R и R - независимо друг от друга низший алкил или R и R вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют морфолинил, пиперидил или пирролил. Отщепление внециклического атома кислорода с сохранением фуразановог цикла может происходить при действии хлористого олова в смеси ледяной уксусной и концентрированной соляной кислот или при восстановлении иодистоводородной кислотой в присутствии красного фосфора Щ Целью изобретения является получение новых производных 1,2,5-оксадиазол-3,4-бис-карбоновой кислоты, обладающих ценными фармакологически ми свойствами. Поставленная цель достигается способом получения производных 1,2, 5-оксадиазол-3,4-бис-карбоновой сис лоты общей формулы (I), заключающий ся в том, что амид 1,2,5-оксадиазол 2токсид-3,4-бис-карбоновой кислоты общей формулы о/-о В которой R имеет указанные зна,чения, подвергают восстановлению три ( алкил)фосфитом, или три(С(-С4-алкил фосфином, или трифенилфосфином в инертном растворителе при нагревании с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. В качестве растворителей пригодны, например, алифатические или ароматические углеводороды, например низко- и высококипящий петролейный эфир, бензол, толуол или ксилол, или галогенированные углеводороды, например хлорбензол. Температуры реакции составляют 50-150 С, предпочтительно 100-140°С, В зависимости от необходимой температуры реакции следует выбрать растворитель с соответствующей точкой кипения. Необходимые исходные соединения формулы (II) можно получить из оксамоилхлоридов формулы (III) путем отщепления НС1 и последующей димеризации:основание 2R -CO-C С1--2НС1Реакцию осуществляют в пригодном растворителе или диспергаторе, на- , пример в диметилформамиде, диметилсульфоксиде, N-метилпирролидоне, низшем спирте (метанол, этанол), однако предпочтительно в воде. Можно также применять как смеси различных растворителей или диспергаторов, в частное-, ти гомогенные, так и гетерогенные смеси с водой, например воду с метанолом или. воду с диэтиЛовым эфиром. Реакцию проводят при 0-50 С, предпочтительно при 10-25®С. ; После введения соединения (III) в растворитель или диспергатор реакция часто протекает самопроизвольно. Однако ее можно значительно ускорить путем прибавления основания, которое связывает отщепленный хлористьй водород, В качестве таких оснований можно применять: первичные, вторичные или третичные органические амины, например метиламин, диметиламин, триметиламин, этиламин, диэтиламин, тритнламин; пиридин; гидроокиси щелочных металлов, например гидроокись натрия или калия; карбонаты или бикарбонаты щелочных металлов, например потащ, соду и бикарбонат натрия; ацетаты щелочных металлов, например ацетат натрия. Предпочитают соду и бикарбонат натрия. Основание можно также прибавить в виде раствора (например, водного раствора, как в случае низких органических аминов) или дисперсии раствора или дисперсии соединения (III). Из-за наступающей реакции целесообразно прибавлять основание постепенно или по порциям и перемешивать реакционную смесь. Ос нование прибавляют предпочтительно моля-рным количеством (на 2 моль соединенця (III) 2 моль основания), иногда с избытком до 20%. После окон чания реакции образовавшееся соединение формулы (II) выделяют. Соединения (I), которые имеют основную боковую цепь, образуют р неорганическими или органическими кислотами соли или кислотно-аддитивные соединения. Такими кислотами являются, например, хлористоводородная бромистоводородная, фосфорная, серная, щавелевая, молочная, винная, уксусная, салициловая, бензойная, лимонная, аскорбиновая, адипиновая и нафталиндисульфоновая кислоты. Кислотно-аддитивные соединения получают известным образом путем соединения компонентов в пригодном растворителе и диспергаторе. Соединения формулы I и их фармакологически приемлемые кислотно-ад- , дитивные соединения обладают ценным фармакологическими свойствами. Они показывают ярко выраженное воздейст вие на систему кровообращения и серд це. При невысокой дозировке они понижают .кровяное давление, уменьшают периферическое сопротивление и через уменьшение давления в легочной артерии при неизменной частоте сердечных сокращений приводят к понижению работы сердца. Из-за этого соединейия формулы (I) и их фармакологически приемлемые соли с кислотами можно применять в качестве лекарства при высоком кровяном давлении и стенокардии, а также для профилактики приступа стенекардии в чистом виде или в смесях друг с другом или в виде фармацевтических препаратов, которые допускают кишечное или парентеральное npimeненйе и которые в качестве действующ го начала содержат действениую дозу минимум одного соединения формулы (I или его кислотно-аддитивной соли. наряду с обычными фармацевтическими носителями и добавками. Препараты можно принимать орально, например в виде пилюль, таблеток, драже, капсул из мягкого и твердого желатина, растворов, сиропов, эмульсий или суспензий или аэрозольных смесей. Препараты можно применя-Гь и ректально (суппозитории), паренте- рально (инъекционные растворы) или чрескожно (мази или настойки). Лля получения/Фармацевтических препаратов используют фapмaцeвтичecки инертные неорганические или орга нические носители. Для получения пилюль, таблеток, драже и капсул из твердого желатина можно применять лактозу, кукурузньй крахмал или его производные, тальк, стеариновую кис- лоту.или ее соли и т.д. Носителями для капсул из мягкого желатина и суппозиториев являются жиры, воски, полутвердые и жидкие полиолы, естественные или отвержденные масла и.т.д В качестве носителей для получения растворов и сиропов пригодны вода, сахароза, инвертный сахар, глюкоза, многоатомные спирты и т.д. В качестве носителей для получения инъекционных растворов пригодны вода, спирты, глицерин, многоатомные спирты, растительные масла и т.д. Вместе с действующими веществами и основами фармацевтические препараты могут содерж ать и добавки; наполнители, разбавители, средства набухания, связующие, смазывающие,,смачи-г вающие вещества,.стабилизаторы, эмульгаторы, консерванты, красители, вкусовые или ароматические вещества, загустители, разбавители, буферы, растворители или агенты растворения или- вещества для достижения продленно го действия,, а также соли для измене иия осмотического давления, вещества для покрытия или антиокислители. Они также могут содержать два или несколько соединений формулы (I) или их фармакологически приемлекшх кислотно-аддитивных солей и другие терапевтическое эффек гивные вещества. Такими терапевтическими эффектив ными веществами являются:,вещества, вызывающие блокаду бета-рецепторовj Например пропанолол, пиндолол; вазо диляторы, например карбохромен:,успокоительные средствау например производные барбитуровой кислоты,.1,4бензодиазепины и мепройамат; мочегонные средства, например хлортиазид; вещества, тонизирующие сердце например препараты на основе наперстянки; вещества, понижающие кровяное давление, например гидралазин, дегидралазин, празосин, клонидин, алкалоиды раувольфии;Ьещества, понижающие уровень жиров в крови, например безафибрат, фенофибрат;средства для профилактики тромбоза, например фунпрокоумон.

Дозировка может колебаться в широких пределах и должна быть индиви- . дуальной. Обычно при оральном введеНИИ суточная доза составляет 0,4100 мг, предпочтительно 1-20 мг. При других способах введения суточная доза из-за хорошей всасываемости деййтвующих веществ также составляет около 0,4-100 мг (на 1 кг веса тел.а это соответствует суточной дозе около 0,005 мг - 1,4 мг, предпочтительно 0,013-0,28 мг). Суточную дозу обычно делят на 2-4 приема. Фар мацевтические препараты содержат действующих начал на дозу 0,1-50 мг, предпочтительно 0,5-10 мг.

Испытания противоангиозного и противогипертензивного действия соединения формулы (I) проводят на помесных породах собак обоих полов, находящихся под пентобарбиталовым (30-40 мг/кг внутривенно) или уретанхлоралозным наркозом (3 мл/кг смеси уретан-хлоралозы внутривенно 20 мг/кг хлоралозы и 250 мг/кг уреTaHa)j. Искусственное дыхание животных осуществляют в дыхательном аппарате Bird- Mark-7-Respirator. Содержание углекислоты максимального выдоха (измеряемого при помощи прибора для записи поглощения инфракрасных лучей) составляло 4,5-5 об.%, Во все время испытания при пентобарбиталовом наркозе животные получают длительную инфузию пентобарбитала внутривенно - 4 мг/кг (6 мг/час), чтобы достичь постоянной глубины наркоза; при уретан-хлоралозном наркозе жнвотные не получают длительной инфузии. Вливание проводят через головную вену. .После того как испытуемые животные подготовлены, проходит еще около 1 ч, пока все гемодинамические параметры устанавливаются (steady state). После этого начинают испытания.

Для определения среднего периферического давления крови (BD измеряют периферически систолическое и диастолическое давление крови в бедренной артерии посредством прибора для измерения давления Stat Кат. Вставленныр через сонную артерию в левый желудочек сердца катетер Miller-Tip-Katheter показывает пресистолическое давление в левом желудочке (LVEDP) и частоту сердечных сокращений (HF). Другим катетером, вставленным в яремную вену, измеряют среднее давление крови (РАР) в легочной артерии. Полученны результаты предста:влены в таблице. (BD) означает среднее периферическое давление крови).

Пример 1. Метиламид 1,2,5оксадиазол-3,4-бис-карбоновой кислоты.

8,0 г метиламида 1,2,5-оксадиазо2-оксид-3,4-бискарбоновой кислоты и 7,0 г триэтилфосфита растворяют в 100 мл толуола,и кипятят сутки при температуре дефлегмации. Еще горячий раствор фильтруют и фильт рат охлаждают до комнатной температуры, причем выпадает бесцветньй осадок, который перекристаллизовывают из 60 мл изопропанола. Получают 5,3 г (72% от теор.), т.пл. 161-163°С.

Аналогично получают следующие соединения (после данных по выходу указаны использованный восстановитель, растворитель и температуру реакции;.для восстановителей использованы следующие сокращения: ТВР трибутилфосфит, ТЕР - триэтилфосфит ТМР - триметилфосфит, TIP - триизпропилфосфит, ТРР-т{ ифенилфосфин) :

изопропиламид 1,2,5-оксадиазол-З 4-бис-карбоновой кислоты, т.пл. 169173 0 (87% от теор.), ТВР, хлорбензол, 130°С;

пропиламид 1,2,5-оксадиазол-З,4бис-карбоновой кислоты, т.пл. 127129°С (71% от теор.), ТВР, хлорбензол, 130°С;

морфолид 1,2,5-оксадиазол-З,4бис-карбоновой кислоты, т./пл. 112114°С (80% от теор.), ТЕР, толуол, 110°С;

пиперидид 1,2,5-оксадиазол-З,4бис-карбоновой кислоты, т.пл. 7980С (77% от теор.), ТЕР, толуол, t10®C; циклогексиламид 1,2,5-оксадиазол-3,-бпс-карбоновой кислоты, т.пл. 151-153°С (62% от теор.), ТВР, о-дихлорбензол, 150 С; диметиламид 1,2,5-оксадиазол-З,4 бис-карбоновой кислоты, т.пл. 128130 0 (75% от теор.), ТМР, петролей ный эфир, 50°С; диэтиламид 1,2,5-оксадиазол-З,4бис-карбоновой кислоты, т.пл. 116118°С (78% от теор.),ТМР,толуол 80°С, бутиламид 1,2,5-оксадиазол-З,4бис-карбоновой кислоты, т.пл. 112114°С (80% от теор.), ТЕР, толуол, 110°С; этиламид 1,2,5-оксадиазол-З,4Зис-карбоновой кислоты, т.пл. 124125°С (76% .от теор.), ТРР, толуол, 110°С; 2-метоксиэтиламид1,2,5-оксадиазо 3,4-бис-карбоновой кислоты, т.пл. 74-75с (70% от теор.), ТРР, тулуэл, трет, бутиламид 1,2,5-оксадиазол 3,4-бис-карбоновой кислоты, т.пл. 136-138°С (85% от теор.), ТВР, ксиюл, втор, бутиламид 1,2,5-оксадиазол 3,4-карбоновой кислоты, т.пл. 129130°С (72% от теор.), ТВР, ксилол, циклопентиламид 1,2,5-оксадиазол J,4-бис-карбоновой кислоты, т.пл. 163-165С (73% от теор.), TIPP, кси юл, 120°С; пирролидид 1,2 5-оксадиазол-З,4- 5ис-карбоновойкислоты, т.пл. 8738°С (71% от теор.), ТЕР, толуол, 110°С; 3-метоксипропиламид 1,2,5-окса;иазол-3,4-бис-карбоновой кислоты, tacno (68% от теор.), ТВР, лигроин, Ю°С; (,4-диметоксифенил -этил)1МИД 1,2,5-оксадиазол-З,4-бис-карбо ювой кислоты т.пл. 105-107 ; (4-метоксибензш1)-амид 1,2,5-ок;адиазол-3,4-бис-карбоновой кислоты .пл. 116-117°С; этаноламид 1,2,5-оксадиазол-З,4)ис-карбоновой кислоты, т.пл. 93) (2-дизтил-амино-этил)-амид J,2,5 )ксадиазол-3,4-бис-карбоновой кисюты (масло); , (2-пиридил-метил)-амид 1,2,5-ок:адиазол-3,4-бис-карбоновой кислоты -.пл. ЮЗ-Пр е. 1,2,5-оксадиазол-2-оксид-3,4-бискарбоновой кислоты можно получить следующим образом. 400 мл воды. Прибавляют медленно по каплям при 20°С 34 г дикетона, причем устанавливается рН 7. Затем в полученном растворе растворяют 28 г нитрита натрия. Затем прибавляют по каплям концентрированную соляную кислоту (40 г) так, чтобы значение рН не понизилось ниже 4. Дополнительно перемешивают 30 мин и затем пропускают при 20-40С 30 г ле охлаждения раствора до -10 С его охлаждают и твердое вещество отсасывают. Суспендируют в 100 мл воды и осторожно прибавляют по порциям при 20С всего 33,6 г бикарбоната натрия. Раствор теперь имеет рН 7,58. Охлаждают до и выпавшее твердое вещество отсасывают и перекристаллизовывают из пропанола. Получают бесцветные кристаллы с т.пл. 164- 165°С. амиды 1,2,5-оксадиазол-2-оксид-3,4бис-карбоновой кислоты: бис-диметиламид (т.пл. 127-129 С), бис-диэтиламид (масло), бис-морфолид (т.пл. 137-139°С), бис-бутиламид (т.пл. 9192°С), бис-пирролидид (т.пл. 10бЮЗ С), бис-этиламид (т.пл. 116- 117°С), бис-изопропиламид (т.пл. 128131°С), бис-(2-метоксиэтил)амид Ст.пл. 94-95 С), бис-пиперидид (т.пд. 115-116 0), бис-трет. бутиламид (т.пл. 166-1б7 С), бис-циклогексиламид (т.пл. 137-139 С), бисвтор. бутиламид (масло), бис-циклопентиламид (т.пл.. 144-146 С), биспропиламид (т.пл. 117-118 С)., бис(З-метоксипропил)-амид (масло. оболочкой можно получить согласно следующей рецептуре, мг Исходное соединение метштамид 12,5 г метиламина растворяют в хлора. ПосАналогично получают следующие П р и м е р 2. Пилюли с сахарной Циклогексиламид . 1,2,5-оксадиазол3,5-бис-карбоновой кислоты. Пшеничный крахмал Лактоза Вторичный фосфат кальция 10 Тастворимый крахмал Стеаратмагния Коллоидная кремневая кислота П р и м е р 3. Можно получить таблетки по следующему предписанию 1138 5 9 Диметиламид 1,2,5-оксадиазол3,4-бис-карбоновой кислоты Лактоза Пшеничный крахмал Растворимый крахмал Стеарат магния

Способ получения производных 1,2,5-оксадиазол-З,4-бис-карбоновой кислоты общей структурной формулы (i| COR // N К 0 где R - группа -NHR -NIPR ; R2 - алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, циклопенткл, циклогексил, аралкил, кото-- - рый может-быть незамещен или замещен 1 или 2 метоксигруппами, 2-пиридил-метил, -CHj-CH5-(CH2)m -ОСН,-груп па, в которой п) 0, и-пи 1,2-оксиэтил, 2-диэтил-амиа . но-этил; R и R - независимо друг от друга низший алкил или R и R вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют морЛолин, пиперидил или пирролил, или их фармаколог1гчески приемлемых кислотно-аддитивных солей, отличающийся тем, что амид 1,2,5-оксадиазол-2-оксид-3,4-бис-карО) боновой кислоты структурной формуCOR лы II N Л , NO/ 0 в которой R имеет указанные значения , подвергают восстановлению три(Сд-С алкил)фосфитом, или три(С -С4-алкил)фосфином, или трифенилфосфином в инертном растворите ле при нагревании с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.