Способ получения бензоконденсированного гетероциклического соединения Советский патент 1988 года по МПК C07D495/04 A61K31/4162 

4;:

ю

Од 4

сд

NU

Изобретеиие касается бензокои- денсированных гетероциклических веществ, в частности йоединений общей ф-пы где Ед - галоид, NO, низшая алкокси- группа или низший алкил; Х/, - или S (0)У; или 2; А - СИ-(J 9 или (j CH-lf-R7 при Ra. - Н или низший апкил, обладающий мочегонной, урикозурической и сосудорасширяющей активностью, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых веществ с активностью, не характерной для данного класса. Синтез ведут окислением соответствующего бензотиопирана ( окисление группы () или - S(0) . Новые вещества, в сравнении с контролем, усиливают вьвделениё объема мочи до 400%, мочевой кислоты до 206% при токсичности мг/кг. 1 табл. СО

см

Изобретение относится к способу получения нового бензоконденсированн го гетероциклического соединения.

Цель изобретения - синтез нового соединения, обладающего мочегонной урикозурической и сосудорасширяющей активностью, что является не характерным для данного ряда соединений.

Пример 1, 1) Раствор бтхлор- 2,3-ДИГИДРО-4Н-1-бензотиопиран-4-она (30 г) N,N-димeтилфopмaмид-димeтил- ацеталя (80 мл) и тризтиламина (31,4 мл) в 400 МП бензола кипятят

при перемешивании в течение-1 ч и за- 15. порошок собирают фильтрацией, про- тем приблизительно три четверти раст- мывают водой и перекристаллизовывают

ворителя медленно отгоняют при атмос- из этанола, получая 8-хлор-1,4-дргид- ферном давлении в течение около 1 ч. ро() бензотиопирано (4,3-е) пира;В реакционную смесь добавляют 300 мл зол-5-оксида (О, 90 г) в виде слегка

iбензила и растворитель снова отгоня- 20

|ют, К остатку добавляют 150 мл диэти|лового эфира и смесь растирают в по|рошок, получая 34 г 6-хлор-2,3-дигидIро-3-диметиламинометилен-4Н-1-бензо25

:тиопиран-4-он (34 г). Температура плавления (т.пл,,) 126-127°С. ИК-спектр (Нуджол-масло): ЯЬГР-спектр (CDClj), б,м,д.: 3,16 (6Н, синглет), 4,01 (2Н, синглет,

1630 смЧ

желтых призм. Т.пл. 221-222 С.

ИК-спектр (Нуджол): 3150, 1010 см ЯМР-спектр (DMCO-dA,6): 4,33 (2Н, синглет), 7,58 (1Н, дублеты, ,5 и 2 Гц), 7,83 (1Н, дублет, ,5 Гц), 7,90 (1Н, синглет), и 7,92 (1Н, дублет, Гц).

2) 8-Хлор-1,4-дигидро(1) бензотиопирано (4,3-е) пиразол-5,5-диоксид получают из 8-хлор-1,4-дигидро(I)

7,26 (Ш, синглет), 7,27 (1Н, дублет, 30 бензотиопирано (4,3-е) пиразол-5-ок1 1,5 Гц), 7,63 (1Н, синглет), 3,10 (1Н, дублет, ,5 Гц).

2) Смесь 6-хлор-2,3-дигидро-З-ди- Иетиламинометилен-4Н-1-бензотиопиран- |4-она (7 г), гидразин-гидрата 1(2,01 мл) и уксусной кислоты i(2,37 мл) в метанВле (140 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч и затем выпаривают в вакууме. К остатку добавляют водный раствор бикарбоната натрия и экстрагируют зтилацетатом. Экстракт промывают водой, сушат над сульфатом магния и выпаривают в вакууме. Оставшееся твердое вещество перекристалли- Зовьтают из этилацетата, получая 8- :(слор-1,4-дигидро( 1) бензотиопирано (4,3-е)пиразол (2,85 г). Т,пл. 206- .

ИК-спектр (Нуджол): 3155, 3125, 3195 см- .

ЯМР-спектр (DMCO-dg) б.м.д.: 4,03 (2Н, синглет), 7,17 (1Н, дублет, 1 1,5 Гц), 7,22 ( 1Н, синглет), каждый 7,35 и 7,57 (ll-i) является синглетом, 12,90 и 13,25 (ш) (каждый является широким синглетом)..

П р и м е р 2. 1) Раствор мета- хлорпербензойной кислоты (1,72 г) в

35

40

45

50

55

еида по епоеобу, аналогичному рассмотренному в примере 2 (|). Т.пл. 259-260 С (перекристаллизован из смеси тетрагидрофурана и метанола).

ИК-епектр (НУДЖОЛ): 3255, 1305, 1150 см

ЯМР-спектр (DMCO-de)-б.м.д.: 4,72 (2Н, синглет), 7,58 (1Н, дублеты, ,5 и 2,0 Гц), 7,85 (Ш, синглет), 7,93 (1Н, дублет, ,5 Гц) и 7,95 (Ш, д. ,0 Гц).

П р и м е р 3. Йодистый метил (4,03 мл) по каплям добавляют к смеси 8-хлор-1,4-дигидро(1) бензотиопирано (4,3-е) пиразол-5-оксида (10,15 г) и карбоната калия (8,30 г) в I85 мл К,К-диметнлформамида и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь выпаривают в вакууме и остаток экстрагируют хлороформом после добавления воды. Экстракт промывают водой, сушат над сульфатом магния и выпаривают в вакууме. Остаток растворяют в хлороформе и раствор очищают хроматографически на силикагеле (780 г).

Элюируют смесью толуола и зтил- ацетата (1:1:1), и первый злюат вьта- ривают в вакууме. Оставшееся твердое

42

30 МП дихлорметана по каплям добавляют к раствору 8-хлор-1,4-дигидро(1) бензотиопирано (4,3-е) пиразола (2,0 г) в смеси 60 мл дихлорметана и 30 мл тетрагидрофурана. Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение I ч и выпаривают в вакууме. Остаток обраба- тывают смесью насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия (100 мл) и зтилацетата (40 мл) и смесь интенсивно перемешивают в течение нескольких минут. Образовавшийгжелтых призм. Т.пл. 221-222 С.

ИК-спектр (Нуджол): 3150, 1010 см ЯМР-спектр (DMCO-dA,6): 4,33 (2Н, синглет), 7,58 (1Н, дублеты, ,5 и 2 Гц), 7,83 (1Н, дублет, ,5 Гц), 7,90 (1Н, синглет), и 7,92 (1Н, дублет, Гц).

2) 8-Хлор-1,4-дигидро(1) бензотиопирано (4,3-е) пиразол-5,5-диоксид получают из 8-хлор-1,4-дигидро(I)

бензотиопирано (4,3-е) пиразол-5-ок5

0

5

0

5

еида по епоеобу, аналогичному рассмотренному в примере 2 (|). Т.пл. 259-260 С (перекристаллизован из смеси тетрагидрофурана и метанола).

ИК-епектр (НУДЖОЛ): 3255, 1305, 1150 см

ЯМР-спектр (DMCO-de)-б.м.д.: 4,72 (2Н, синглет), 7,58 (1Н, дублеты, ,5 и 2,0 Гц), 7,85 (Ш, синглет), 7,93 (1Н, дублет, ,5 Гц) и 7,95 (Ш, д. ,0 Гц).

П р и м е р 3. Йодистый метил (4,03 мл) по каплям добавляют к смеси 8-хлор-1,4-дигидро(1) бензотиопирано (4,3-е) пиразол-5-оксида (10,15 г) и карбоната калия (8,30 г) в I85 мл К,К-диметнлформамида и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь выпаривают в вакууме и остаток экстрагируют хлороформом после добавления воды. Экстракт промывают водой, сушат над сульфатом магния и выпаривают в вакууме. Остаток растворяют в хлороформе и раствор очищают хроматографически на силикагеле (780 г).

Элюируют смесью толуола и зтил- ацетата (1:1:1), и первый злюат вьта- ривают в вакууме. Оставшееся твердое

ЯМР CDClj) 6.М.Д.: 3,13 (6Н, сингл ет) , 3,78 (ЗН, сингл ет), 3,9) (2Н, синглет), 6,83 (1Н, дублеты, и 8 Гц), 7,12 (Ш, дублет, Гц), 7,52-7,67 (2Н, мультиплет).

2) По методике, аналогичной указан ной в примере 1 (2),,было приготовлено следующее соединение: 8-метоксивешество перекристаллизовывают из смеси н-гексана и этилацетата, получая 1,27 г 8-xлop-l,4-дигидpo-I-мe- тип(l) бензотиопирано (4,3-е) пира- ЗОЛ-5-ОКСИД.

Второй элюат, элюированньсй этил- ацетатом, вьшаривают в вакууме и оставшееся твердое вещество перекристал- лизовывают из смеси н-гексана, этил- ю 1,4-дигидро(1) бензотиопирано (4,3-е) ацетата и хлороформа, получая 8-хлор- пиразол. Т.пл. 125-127 с (перекрис- 2,4-дигидро-2-метш1(1) бензотиопира- таллизован кз смеси этилацетата и н- но (4,3-е) пиразол-5-оксид (6,10 г). гексана),.

8-хлор-1,4-дигидро-1-метил(1) бен- ЯМР-спектр (DMCO-de) б.м.д.: 3,80 зотиопирано (4,3-е) пиразол-5-оксид. 15 (ЗН, синглет), 3,98 (2Н, cинглei), Т.пл. 178-179 С (перекриеталлизован из смеси зтилацетата и н-гекеана).

ИК-спектр (Нуджол): 1040

ЯМР-спектр (DMCO-de) б.м.д.: 4,14 (ЗН, синглет), 4,27 (2Н, еинглет), 7,60 (Ш, синглет), 7,69 (Ш, ду,блё- ты. ,5 и 8 Гц), 7,85 Гц (Ш, дуб20

лет, Гц) и 7,93 (1Н, дублет, 1 1,5 Гц).

6,77llH, дублеты, и 9 Гц), 7,26 (Ш, публет. Гц), 7,41 ( Ш, дублет, Гц), 7,60 (1Н, шир. синглет) 12,97 и 13,33 (1Н, шир. синглеты).

ИК-спектр (Нуджол): 3150, 3060см .

Примерб. 1)По методике, аналогичной указанной в примере 1 (1), было получено следующее соединение : 2,3-дигидро-З-диметиламиноме8-Хлор-2,4-дигидро-2-метил(1) беи- 25 тилен-6-нитро-4Н-1-бензотиопиран-4зотиопирано (4,3-е) пиразол-5-оксид. Т.пл. 180-182°С (перекристаллизован из смеси этилацетата и н-гексана). ИК-спектр (НУДЖОЛ): 1040 см.

он. Т.пл. ,199-200 С.

ИК-спектр (Нуджол): 1620, 1565, 1330 см.

ЯМР-спектр (DMCO-dj,; ): 3,19.(6Н,

ЯМР-спектр (DMCO-dd) б.м.д.: 3,91 ЗО еинглет), 4,21 (2Н, синглет), 7,57 (ЗН, синглет), 4,14 ( Ш, д, Гц), (1Н, дублет, Гц), 7,63 (Ш, син- 4,43 (Ш, дублет, 1 15-Гц), 7,54 (Ш, глет), 8,12 (1Н, дублеты, ,8 Гц),

дублеты, и 8 Гц), 7,82 ( Ш, дублет, Гц), 7,83 (ж. еинглет) и 7,83 (1Н, дублет, Гц).

Пример 4. По методике, аналогичной методике примера 3, было приготовлено следующее соединение: .8- хлор-2,4-дигидро-2-пропаргил(1) бензотиопирано (4,3-е) пиразол-5-оксид. Т.пл. 169-171 (перекристаллизован из смеси этилацетата и н-гексана).

ИК-спектр (Нуджол): 3140, 2097, 1011 .

ЯМР-спектр CDClj) б.м.д.: 2,59 (1Н, триплет, ,5 Гц), 4,00 ( Ш, д, Гц), (Ш, дублет, Гц), (2Н, дублет, ,5 Гц), 7,41 ( Ш, дублеты, и 9 Гц), 7,68 (1Н, синглет), 7,74 (Ш, дублет, Гц) и 7,93 (1Н, дублет, Гц).

Пример5. 1)По методике, аналогичной методике примера 1 ( 1), было приготовлено следующее соединение: 2,З-дигидро-З-диметиламиноме- тилен-6-метокси-4Н-1-бензотиопиран-4- он. Т.пл. 115-118°С.

ИК-спектр (Нуджол): 1632, .

2) По методике, аналогичной при- g меру 1 (2), было получено соединение: 8-нитро-1,4-дигидро(1)бензотиопирано (4,3-е) пиразол. Т.пл. 205-20б с (перекристаллизация из смеси хлороформа и метанола).

40 ИК-спектр (Нуджол): 3100, 1502, 1335 смЛ

ЯМР-спектр (DMCO-de ,6): 4,18 (2Н, синглет), 7,54 (Ш, дублет, Гц),

13,22 (1Н, шир. дублет).

П р и м е р 7. 1) По. методике при- . мера 1 (1) бьто получено следующее

соединение: 6-ацетамидо-2,3-дигидро- 50 3-диметиламинометилен-4Н-1-бензотио- пиран-4-он. Т.пл. 202-204 С (перекрис таллизация из смеси метанола и тетра гидрофурана).

ИК-спектр (НУДЖОЛ): 3300, 1673, 55 1628 см.

ЯМР-спектр (DMCO-dg), б.м.д.: 2,03 .(ЗН, синглет), 3,15 (6Н, синглет), 4,05 (2Н, синглет), 7,18 (Ш, дублет, Гц), 7,48 (Ш, синглет), 7,70

426454 ,

ЯМР CDClj) 6.М.Д.: 3,13 (6Н, сингл ет) , 3,78 (ЗН, сингл ет), 3,9) (2Н, синглет), 6,83 (1Н, дублеты, и 8 Гц), 7,12 (Ш, дублет, Гц), 7,52-7,67 (2Н, мультиплет).

2) По методике, аналогичной указанной в примере 1 (2),,было приготовлено следующее соединение: 8-метоксил- ю 1,4-дигидро(1) бензотиопирано (4,3-е) - пиразол. Т.пл. 125-127 с (перекрис- таллизован кз смеси этилацетата и н- гексана),.

ЯМР-спектр (DMCO-de) б.м.д.: 3,80 (ЗН, синглет), 3,98 (2Н, cинглei),

6,77llH, дублеты, и 9 Гц), 7,26 (Ш, публет. Гц), 7,41 ( Ш, дублет, Гц), 7,60 (1Н, шир. синглет) 12,97 и 13,33 (1Н, шир. синглеты).

ИК-спектр (Нуджол): 3150, 3060см .

Примерб. 1)По методике, аналогичной указанной в примере 1 (1), было получено следующее соединение : 2,3-дигидро-З-диметиламиномеон. Т.пл. ,199-200 С.

ИК-спектр (Нуджол): 1620, 1565, 1330 см.

ЯМР-спектр (DMCO-dj,; ): 3,19.(6Н,

еинглет), 4,21 (2Н, синглет), 7,57 (1Н, дублет, Гц), 7,63 (Ш, син- глет), 8,12 (1Н, дублеты, ,8 Гц),

2) По методике, аналогичной при- еру 1 (2), было получено соединение: 8-нитро-1,4-дигидро(1)бензотиопирано (4,3-е) пиразол. Т.пл. 205-20б с (перекристаллизация из смеси хлороформа и метанола).

ИК-спектр (Нуджол): 3100, 1502, 1335 смЛ

ЯМР-спектр (DMCO-de ,6): 4,18 (2Н, синглет), 7,54 (Ш, дублет, Гц),

13,22 (1Н, шир. дублет).

П р и м е р 7. 1) По. методике при- мера 1 (1) бьто получено следующее

соединение: 6-ацетамидо-2,3-дигидро- 3-диметиламинометилен-4Н-1-бензотио- пиран-4-он. Т.пл. 202-204 С (перекристаллизация из смеси метанола и тетра- гидрофурана).

ИК-спектр (НУДЖОЛ): 3300, 1673, 1628 см.

ЯМР-спектр (DMCO-dg), б.м.д.: 2,03 (ЗН, синглет), 3,15 (6Н, синглет), 4,05 (2Н, синглет), 7,18 (Ш, дублет, Гц), 7,48 (Ш, синглет), 7,70

(IH, дублеты, и 8 Гц), 8,02 {Ш, дублет, Гц), 9,95 (1Н, шир. скн- глет).

Пример9. )По методике, аналогичной указанной в примере 8 (l) было получено следующее соединение:

2) По методике, аналогичной указан-5 7-хлор-2,3-дигвдро-3-окси-метилен-АНной в примере 1 (2), было получено следующее соединение: 8-ацетамидо- 1,4-дигидро( Обензотиопирано (4,3-е) пиразол. Т,пл. 203-207°С с разложением (перекристаллизован из водного Ю этанола),

ИК-спектр (Нуджол): 3160, 1660 см

ЯМР-спектр (DMCO-de), б.м.д.: 2,05 |(ЗН, синглет), 3,97 (2Н, синглет), 7,10-7,75 (ЗН, .мультиплет), 7,88- 5 8,22 (Ш, мультиллет); 9,92 ( 1Н, шир, синглет), 12,88 и 13,45 (1Н, шир. сииглет).

i П р и м е р 8. 1) Г аствор 8-хлор- 1 2,3-ДИГИДРО-4Н-1 -бенздтиот1иран-4-она 20 (Ю г) в 125 мл бензола добавляют по каплям к смеси этилформиата (7,46 г) и метоксида натрия (5,44 г) в 40 МП бензола при охлаждении льдом и перемешивают в течение 10 мин. По- еле перемешивания в течение 1 ч при |комнатной температуре в реакционную Смесь добавляют 10% хлористоводород- |ной кислоты. Водный слой отделяют и |экстрагируют этилацетатом. Объединен- 30 ные органические слои промывают во- |дой, сушат над сульфатом магния и |выпаривают в вакууме. Остаток пере- 1кристаллизовывают из смеси этилаце- тата и н-гексана, иолучая 10,13 г 35 |8-хлор-2,3-дигидро-З-гидроксиметилен- 14-1-бензотиопирайа. Т.шт. 97-99 0. ИК-спектр (Нуджол): 1630, 1575 |(шир. полоса) см

ЯМР-спектр (CDCla), б.н.д.: 3,68 40 (2Н, синглет),. 7,03-7,63 (2Н-, мультиплет), . 7,93 (Ш, дублеты, и 8 Гц), 8,43 (Ш, синглет), 14,68 (Ш, шир. синглет).

2) По методике, аналогичной ука- 45 ванной в примере 1 (2), было получено следующее соединение: 6-хлор-1,4- дигидро(1)бензотиопирано (4,3-е) пиразол. Т.пл. 67-170°С (перекристаллизован из смеси этилацетата и н-гек- 50 сана).

ИК-спектр (НУДЖОЛ): 3080 (шир. полоса) , .

ЯМР-спектр (DMCO-db), б.: 4,17 (2Н, синглет),7,03-7,48 (2Н, мульти- 55 плет), 7,67 (1Н, синглет), 7,83 ( Ш, ЙУблеты, и 7 Гц), 13,08 (шир. синглет ).

-(

1-бензотиопиран-4-он. Т.пл. 101-103 С (перекристаллизован из смеси этилацетата и н-гексана).

ИК-спектр (НУДЖОЛ) : 1580 .

ЯМР-спектр (CDCli), б.м.д,: 3,65 (2Н, синглет), 7,12 ( Ж, дублеты,. 1 2 и 8 Гц), 7,42 (1Н, дублет, .Гц) 7,83 (1Н, дублет, Гц), 8,28 (1Н, синглет), 1460 (Ш, шир. синглет).

2) По методике, аналогичной указанной в примере 1 (2), было получено следующее соединение: 7-хлор-,4- дигкдро(1)бензотиопирано (4,3-е) пиразол. Т.пл, 198,5-203 С (перекрис таллизован из емеси этилацетата и н- гексана).

ИК-епектр (Нуджол): 3125 3075см

ЯМР-спектр (DMCO-de), б.м.д.: 4,08 (2Н, синглет), 7,23 (1Н,, дублеты, и 8 Гц), 7, 40 (Ш, дублет, Гц) (1Н, синглет), 7,78 (Ш, дублет, Гц), 13,03 (Ш, шир. синглет) .

Пример 10. 1)По методике, аналогичной указанной в примере В (l) было получено следующее соединение: 2,3-дигидро-3-гидроксиметилен-6-ме- ТИЛ-4Н-1-бензотиопиран-4-он. Т.пл. 88-90°С (перекристаллизован из смеси этилацетата и н-гексана).

ИК-спектр (НУДЖОЛ.) 1600 (шир. полоса) см.

ЯМР-спектр (CDClj), б.м.д.: 2,35 (ЗН, синглет), 3,63 (2Н, еинглет), 7,18 (2Н,шир. еинглет), 7,80 (Ш, синглет), 8,35 (1Н, синглет), 14,83 (1Н, шир. еинглет).

2) По методике, аналогичной указанной в примере 1 (2), было получено следующее соединение: 8-метил- 1,4-дигидро(1)бензотиопирано (4,3-е) пиразол. Т.пл. 171-174 с (перекристаллизован из смеси этилацетата и н- гексана).

ИК-спектр (Нуджол): 3200, 3170 ем.

ЯМР-спектр (DMCO-dg) б.: 2,28 (ЗН, е), 3,88 (2Н, синглет), 6,98 (IH, дублеты, . и 8 Гц), 7,21 (-IH, дублет, Гц), 7,40-7,74 (2Н, мультиплет), 12,87 и 13,27 (1Н, шир. синглет).

П р и м е р 11. 1) По методике примера 8 (l) было -получено следующее

Пример9. )По методике, аналогичной указанной в примере 8 (l) было получено следующее соединение:

7-хлор-2,3-дигвдро-3-окси-метилен-АН-(

1-бензотиопиран-4-он. Т.пл. 101-103 С (перекристаллизован из смеси этилацетата и н-гексана).

ИК-спектр (НУДЖОЛ) : 1580 .

ЯМР-спектр (CDCli), б.м.д,: 3,65 (2Н, синглет), 7,12 ( Ж, дублеты,. 1 2 и 8 Гц), 7,42 (1Н, дублет, .Гц) 7,83 (1Н, дублет, Гц), 8,28 (1Н, синглет), 1460 (Ш, шир. синглет).

2) По методике, аналогичной указанной в примере 1 (2), было получено следующее соединение: 7-хлор-,4- дигкдро(1)бензотиопирано (4,3-е) пиразол. Т.пл, 198,5-203 С (перекрис таллизован из емеси этилацетата и н- гексана).

ИК-епектр (Нуджол): 3125 3075см

ЯМР-спектр (DMCO-de), б.м.д.: 4,08 (2Н, синглет), 7,23 (1Н,, дублеты, и 8 Гц), 7, 40 (Ш, дублет, Гц) (1Н, синглет), 7,78 (Ш, дублет, Гц), 13,03 (Ш, шир. синглет) .

Пример 10. 1)По методике, аналогичной указанной в примере В (l) было получено следующее соединение: 2,3-дигидро-3-гидроксиметилен-6-ме- ТИЛ-4Н-1-бензотиопиран-4-он. Т.пл. 88-90°С (перекристаллизован из смеси этилацетата и н-гексана).

ИК-спектр (НУДЖОЛ.) 1600 (шир. полоса) см.

ЯМР-спектр (CDClj), б.м.д.: 2,35 (ЗН, синглет), 3,63 (2Н, еинглет), 7,18 (2Н,шир. еинглет), 7,80 (Ш, синглет), 8,35 (1Н, синглет), 14,83 (1Н, шир. еинглет).

2) По методике, аналогичной указанной в примере 1 (2), было получено следующее соединение: 8-метил- 1,4-дигидро(1)бензотиопирано (4,3-е) пиразол. Т.пл. 171-174 с (перекристаллизован из смеси этилацетата и н- гексана).

ИК-спектр (Нуджол): 3200, 3170 ем.

ЯМР-спектр (DMCO-dg) б.: 2,28 (ЗН, е), 3,88 (2Н, синглет), 6,98 (IH, дублеты, . и 8 Гц), 7,21 (-IH, дублет, Гц), 7,40-7,74 (2Н, мультиплет), 12,87 и 13,27 (1Н, шир. синглет).

П р и м е р 11. 1) По методике примера 8 (l) было -получено следующее

соединение: 7-хлор-4-гидроксимети- лен-5-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-I-бен- зотиопин. Т.шт. (перекрис- таллизован из смеси этилацетата и н- гексана).

ИК-спектр (Нуджол): 1620 ЯМР-спектр (CDCl), б.м.д.: 2,38 (2Н, триплет, Гц), 3J8 (2Н,

после добавления воды. Экстракт про- мьтают разбавленным водным раствором бикарбоната натрия и затем водой, сушат над сульфатом магния и выпаривают в вакууме, получая 8-хлор-1-метил- 1 ,4- ди гидр о ( Iубензотиопирано (4,3-е) пиразол (26,63 г).

ЯМР-спектр (CDCla), б.: 3,83 (2Н,

триплет, Гц), 7,17-7,73 (ЗН, муль-io синглет), 4,12 (ЗН, синглет), 7,18 типлет), 7,92-8,28 (1Н, шир. син- -(Ш, дублеты, и 8 Гц), 7,36 (Ш, глет), 14,42 (Ш, шир. синглет). синглет), 7,43 ( 1Н, дублет, Гц),

2) По методике, аналогичной ука- ,7,58 ( Ш, дублет, Гц). занной в примере 1 (2), быпо получе- Пример 13, По методике, ана- но следующее соединение: 9-хлор-4,5- 15 логичной указанной в примере 3, были получены следующие соединения.

1)8-Хлор-2-зтоксикарбонилметнп- 2,4-дигидро(1)бензотиопирано(4,3-с) пиразол-5-оксид. Т.пл, 121,5-123 С

20 (перекристаллизован из смеси этил- ацетата и н-гексана).

ИК-спектр (Нуджол): 1611, 1035 см ЯМР-спектр (CDClj), б.м.д.: 1,29 (ЗН, триплет, ,5 Гц), 4,04 ЧН,

П р и м е р 12. 1) Раствор б-хпор- 25 дублет, Гц), 4,25 (2Н, квартет, 2,3-дигидро-3-диметипаминометклен-4Н- ,5 Гц) 4,29 (1Н, дублет, 1

15 Гц), 4,91 (2Н,.синглет), 7,42 (Ш, дублеты, и 8 Гц), 7,51 (Ш, синглет), 7,74 (Ш, дублет, Гц), 307,91 (Ш, дублет, Гц)/

2)„ 8- Хлор-2-изопропнп-2,4-дигидро (1)бензотиопирано (4,3-е) пиразол.

ИК-спектр (в пленке): 1670 см ЯМР-спектр (CDCl), б.м.д,: 1,53 3g (6Н, дублет, Гц), 3,90 (2Н, синглет), 4,47 (Ш, септет, Гц), 6,87-7,43 (ЗН, мультиплет), 7,77- 8,03 (1Н, мультиплет).

3)8-Хлор-1-изопропил-1,4-дигидро

дигидро-Ш (l) бензотиепино(5,4-с) пиразол. Т.пл. 152-Г53 С (перекристаллизован из смеси зтилацетата и н- гексана).

ИК-спектр.(НУДЖОЛ): 3100 см

ЯМР-спектр (DMCO-dft), б.м.д.: 3,10 (4Н, шир. синглет), 7,13-8,03 (4Н, мультиплет), 13,09 (1Н, тир, синглет).

1-бензотиопиран-4-она (34,13 г), 1- трет-бутилоксикарбонип-1-метилгидра- зина (59,14 г) и уксусной кислоты (23,14 мл) в 2 л I метанола и 1 л т.етрагидрофурана перемешивают при комнатной температуре в течение 6 ч и затем выпаривают в вакууме, К ос- Ta rtcy добавляют водный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагируют этипацетатом. Экстракт промывают водой, сушат над сульфатом магния и выпаривают в вакууме, получая 3-(2- трет-буток сикарбонил-2-метил гидразиномётилеи)-6-хлор-2,3-дигидро-4Н-1-40 ( Обензотиопирано (4.,3-с) пиразол, бензотиопиран-4-он (61,65 г). Т.пл. ИК-спектр (в пленке): 1666 см. 121-124 С (перекристаллизован из ЯМР-спектр (CDCl) б.м.д. :1,.60 смеси этипацетата и бензола), (6Н, дублет, Гц), 3,78 (2Н,.син- ИК-спектр (НУДЖОЛ): 1630, 1617 см, глет), 4,83 ( Ш, септет, Гц),

ЯМР-спектр (CDCl), б,м.д,: l,5Cf45 мультиплет). .(9Н, синглет), 3,20 (ЗН, синглет).

3,60 (2Н, синглет), 7,02 ( Ш, дублет, Гц), 7,12-7,35 (2Н, мультиплет), 7,78-8,02 (Ш, мультиплет), 11,63 (Ш, дублет, Гц).

2) Раствор хлористого водорода в метаноле (225 мл): добавляют к суспензии 54,14 г 3-(2-трет- бутоксикарбо- нип-2-метилгидразинометилен)-6-хлор- 2 3-дигидро-4Н-1-бензотиопиран-4-она gg в 550 мл метанола. После перемешивания при комнатной температуре в течение 8 ч смесь выпаривают в вакууме и остаток экстрагируют этилацетатом

Пример 14. По методике, описанной в примере 2 были получены следующие соединения

Г) 8-Хлор-2-изопропил-2,4-дигид- 50 ро(1)бензотиопирано (4,3-е) пиразол- 5-оксид. Т.пл. 111-113 С (перекристаллизован из смеси этилацетата и н-гексана).

ИК-спектр (НУДЖОЛ): 1043 см .ЯМР-спектр (СВС1з), б.м.д.: 1,53(6Н, дублет, ,5 Гц), 4,02 (1Н, дублет,. Гц), 4,26 (1Н, дублет, Гц), 4,5 (1Н, септет, ,5 Гц), 7,43 (Ш, дублеты, и 8 Гц), 7,54 ( Ш,

-1

14264548

после добавления воды. Экстракт про- мьтают разбавленным водным раствором бикарбоната натрия и затем водой, сушат над сульфатом магния и выпаривают в вакууме, получая 8-хлор-1-метил- 1 ,4- ди гидр о ( Iубензотиопирано (4,3-е) пиразол (26,63 г).

ЯМР-спектр (CDCla), б.: 3,83 (2Н,

мультиплет).

Пример 14. По методике, описанной в примере 2 были получены следующие соединения

Г) 8-Хлор-2-изопропил-2,4-дигид- ро(1)бензотиопирано (4,3-е) пиразол- 5-оксид. Т.пл. 111-113 С (перекристаллизован из смеси этилацетата и н-гексана).

ИК-спектр (НУДЖОЛ): 1043 см .ЯМР-спектр (СВС1з), б.м.д.: 1,53(6Н, дублет, ,5 Гц), 4,02 (1Н, дублет,. Гц), 4,26 (1Н, дублет, Гц), 4,5 (1Н, септет, ,5 Гц), 7,43 (Ш, дублеты, и 8 Гц), 7,54 ( Ш,

-1

синглет), 7,71 (IH, дублет, Гц), 7,93 -(Ш, дублет, Гц).

2)6-Хлор-1,4-дигидро(1)бензотио- пирано (4,3-е) пиразол-5-оксид. Т.пл 233-235 С с разложением (перекрис- таллизован из водного этанола).

ИК-спектр (Нуджол): 3130, 1580, 1010 см-1

ЯМР-спектр (DMCO-de), б.м.д,: 4,03 (IH, дублет, 1«16 Гц), 4,58 v(lH, дублет, Гц), 7,35-8,27 (4Н мультиплет), 13,30 (Ш, шир. синглет) .

3)7-Хлор-1,4-дигвдро(1)бензотио- пирано (4,3-е) пиразол-5-оксид. Т.пл 214-215 С е разложением (перекристаллизован из водного этанола).

ИК-спектр {Нуджол): 3120 (шир. полоса), 1026 см.

ЯМР-спектр (DMCO-dg), б.м.д.: 4,33 (2Н, синглет), 7,50-8,08 (4Н, мультиплет), 13,22 (1Н, шир. синглет

4)8-Метил-1,4-дигидро( 1 )бензотио пирано (4,3-е) пиразол-5-оксид. Т,Ш1 222-223 С с разложением (перекристаллизован из этанола).

ИК-спектр (Нуджол): 3080, 1582, 990

ЯМР-спектр (DMCO-de), б.м.д.: 2,42 (ЗН, синглет), 4,06 (Ш, дублет Гц), 4,36 (Ш, дублет, Гц) 7,20-7,48 (Ш, мультиплет), 7,60- 7,95 (ЗН, мультиплет), 13,13 (1Н, шир. синглет). о

5)8-Метил-1,4-дигидро(1)бензо- тиопирано (4,3-е)опиразол-5,5-диок- сид. Т.пл. 240-242 С (перекристаллизован из метанола).

ИК-спектр (Нуджол): 3200, 1598, 1297, 1150 см

ЯМР-епектр (DMCO-dg), б.м.д.: 2,47 (DH,-синглет), 4,67 (2Н, еин-- глет), 7,25-7,50 ( Ш,. мультиплет), 7,65-7,98 (ЗН, мультиплет), 13,32 (Ш, шир. .синглет).

6)8-Метокси-1,4-дигидро(1)бен- зотиопирано (4,3-е) пиразол-5-ок- сид. Т.пл. 217-218 С (перекристаллизован из смеси метанола и тетрагид- рофурана).

ИК-спектр (НУДЖОЛ): 3100 (шир. полоса), 1010 см .

ЯМР-спектр (DMCO-d), б.м.д,: 3,86 (ЗН, синглет), 4,03 (Ш, дублет, Гц), 4,36 (Ш, дублет,,Т 16 Гц), 7,06 (1Н, дубдеты, и 8 ), 7,49 (1Н, дублет, Гц),

7,78 (Ш, дублет, Гц), 7,83 ( 1Н, синглет), 13,17 (Ш, тир. синглет).

7)8-Гидрокси-1,4-дигидро(1)бен- зотиопирано(4,3-с) пиразол-5-оксид. Т.пл. с разложением (перекристаллизован из водного этанола).

ИК-спектр (Нуджол): 3225, 3090, 1030 см

ЯМР-спектр (DMCO-dg), б.м.д.:

3,94 (1Н, дублет, Гц), (1Н, дублет, 1 15 Гц), 6,85 ( Ш, дублетьГ, и Б Гц), 7,35 (Ш, дублет, 1 2 Гц), 7,63 (Ш, д., Гц), 7,78

(1Н, синглет), 10,27 (Ш, шир. синглет), 13,07 (Ш, шир. синглет).

8)8-Нитро-1,4-дигидро(1)бензотио- пирано (4,3-е) пиразол-5-оксид. t.rwi. 206-208 0 с разложением (перекриетализован из водного этанола).

ИК-спектр (НУДЖОЛ): 3070, 1508, 1360, 1008 см-.

ЯМР-спектр (DMCO-dg), б.м.д.: 4,43 (2Н, синглет), 7,96 ( Н,синглет), 8,05 (Ш, дублет, Гц), 8,35 ( 1Н, дублеты, и 9 Гц), 8,51 ( Ш, дубет, Гц), 13,40 и 13,94 (1Н, шир. синглет).

9)9-Хлор-4,5-дигидро-1Н( Обензо- тиопкро(5,4-с)пиразол-6-оксид. Т.пл.

176-178°С (перекристаллизован из этанола) .

ИК-спектр (Нуджол): 3150, 10lOcм .

ЯМР-спектр (DMCO-de), б.м.д.: 2,80-3,83 (4Н, мультиплет), 7,64 (1Н, дублеть,, и 8 Гц) , 7,76 ( 1Н, синглет), 7,80 (1Н, дублет, Гц), 7,94 (1Н, дублет, Гц),. 13,27 (1Н, шир. синглет).

10) 9-Хлор-4,5-дигидро-Ш( 1 )бeн- зoтиeпинoC5,4-c)пиpaзoл-6 ,6-диоксид. Т.пл. 168-1б9°С (перекристаллизован из эта-нола).

ИК-спектр (Нуджол): 3170, 1280, П-20 см 1:

ЯМ (DMCO-dg), б.м.д.: 3,00-3,50 (2Н, мультиплет), 3,60-4,03 (2Н, мультиплет), 7,59 (Ш, дублеты, 1 2 и 9 Гц), 7,80 (Ш, синглет), 8,06. (1Н, дублет, Гц), 8,43 (1Н, шир. синглет), 13,50 (Ш, шир. синглет).

Пример 15. Смесь 8-за1Ор-2- этоксикарбонилметил-2.4-дигидро(1) бензотиопирано (4,3-е) пиразол-5-ок- сида (3 г) и 1 н. водного раетвора гидроксида натрия (9,25 л) в 90 мл метанола перемешивают при окружающей температуре в течение 30 мин и затем выпаривают в вакууме. К остатку до

бавляют 1н. соляную кислоту и этил- ацетат, нерастворенный материал отделяют путем отсасывания раствора и промывают материал водой. Полученный неочищенный продукт перекристал- лизовывают из смеси этанола и н-гек- сана, получая 2-карбоксиметил-8- хлор-2,4-дигидро(1)бензотиопирано (4,3-е) пиразол-5-оксид (0,78 г). Т.пл. 221,5-224, (разлагается).

ИК-спектр (Нуджол) 1700 см.

ЯМР-спектр (DMCO-de), б.м.д.: 4,19 (1Н, д, Гц), 4,41 (1Н,

42645412

пирано (4,3-е) пиразола. Т.пл. 224- .

ИК-спектр (Нуджол): 3240 см.

ЯМР-спектр (DMCn-dg) б.м.д.: 3,93 (2Н, синглет), 6,67 (1Н, дублеты, и 8 Гц), 7,17 (1Н, дублет, Т 8 Гц), 7,28 (IH, дублет, Гц), 7,53 (1Н, синглет), 9,43 (Ш, син- 10 глет), 12,90 (Ш, шир. синглет).

П р и м е р 18. По методике, указанной аналогично в примере 1 (2), были получены следующие соединения.

1) 8-Хлор-1,4-дигидро-1-метил(I)

сид.

дублет, Гц), 5,04 (2Н, синглет), 15 бензотиопирано (4,3-е) пиразол-5-ок- 7,40 (Ш, дублеть, и 8 Гц), 7,80 (1Н, дублет, Гц), 7,83 (1Н, дублет, Гц), 7,88 (1Н, синглет). Пример 16. К перемешиваемой

ЯМР-спектр (DMCO-de), б.м.д.: 4,14 (ЗН, синглет), 4,27 (2Н, синглет), 7,60 (Ш, синглет), 7,69 (Ш,

смеси порощка железа (8,53 г) и хло- 20 ДУблеты,,5 и 8 Гц), 7,85 (1Н,

рида аммония (0,85 г) в 22 мл воды и 66 мл этанола по частям добавляют 6,7 г 8-нитро-1,4-дигвдро(1)бензотиопирано (4,3-е) пиразола (6,6 г) при кипячении с обратным холодильником в течение 15 мин. После перемешивания в течение 30 мин при кипячении смесь фильтруют и.фильтрат выпаривают в вакууме. К остатку добавлядублет, Гц) и 7,93 (1Н, дублет, ,5 Гц).

2) 8-Хлор-2,4-дигидро-2-метил(1) бензотиопирано (4,3-е) пиразол-5-ок- 25 ейд.

ЯМР-спектр (DMCO-dc,), б.м.д.: 3,91 (ЗН, еинглет), 4,14 (1Н, дублет, 1 15 Гц), 4,43 (Ш, дублет, Гц), 7,54 (1Н, дублеты, и 8 Гц), 7,82

ют водный бикарбонат натрия и этилаце-30 (IH, дублет, Гц), 7,83 (1Н, синглет) и 7,83 (Ш, дублет, Гц),

тат и смесь перемешивают при комнатной температуре, Образовавш1й1ся оеа- док собирают посредством фильтрации промьтают водой и перекриеталлизовы- вают из смеси тетрагидрофурана и метанола, получая 3,79 г 8-амино-1,4- дигидро(1)бензотиопирано (4,3-с)пи- разола (3,79 г). Т.пл, 197-199 С,

ИК-спектр (Нуджол): 3370, 3200, 3080, 1600 см.

ЯМР-спектр (DMCO), б.м.д,: 3,87 (2Н, еинглет), 5,07 (2Н, шир, еинглет), 6,43 (1Н, дублеты, и 9 Гц), 6,83-7,27 (2Н, мультиплет), 7,33-7,67 (Ш, 1иультиш1ет), 12,03- 13,47 (1Н, шир. еинглет).

Пример 17, Смееь 8-метокеи- 1,4-дигидро(I)бензотиопирано (4,3-е пиразола (6,75 г) и 47% бромиетово- дородной киелоты (70,2 мл) кипятят е обратным холодильником в течение 3 ч при перемешивании и оставляют охлаждатьея до комнатной температуры. Образовавшийся оеадок собирают путем фильтрации и пер екриеталлизо- .вывают из воды, получая еоль, которую обрабатывают водным раствором бикарбоната натрия. Получают 4,73 г 8-гидрокеи-1,4-дигидро(1)бензотио2645412

пирано (4,3-е) пиразола. Т.пл. 224- .

ИК-спектр (Нуджол): 3240 см.

ЯМР-спектр (DMCn-dg) б.м.д.: 3,93 (2Н, синглет), 6,67 (1Н, дублеты, и 8 Гц), 7,17 (1Н, дублет, Т 8 Гц), 7,28 (IH, дублет, Гц), 7,53 (1Н, синглет), 9,43 (Ш, син- 10 глет), 12,90 (Ш, шир. синглет).

П р и м е р 18. По методике, указанной аналогично в примере 1 (2), были получены следующие соединения.

1) 8-Хлор-1,4-дигидро-1-метил(I)

15 бензотиопирано (4,3-е) пиразол-5-ок-

сид.

бенз

бензотиопирано (4,3-е) пиразол-5-ок-

ЯМР-спектр (DMCO-de), б.м.д.: 4,14 (ЗН, синглет), 4,27 (2Н, синглет), 7,60 (Ш, синглет), 7,69 (Ш,

ДУблеты,,5 и 8 Гц), 7,85 (1Н,

20 ДУблеты,,5 и 8 Гц), 7,85 (1Н,

дублет, Гц) и 7,93 (1Н, дублет, ,5 Гц).

2) 8-Хлор-2,4-дигидро-2-метил(1) бензотиопирано (4,3-е) пиразол-5-ок- 25 ейд.

ЯМР-спектр (DMCO-dc,), б.м.д.: 3,91 (ЗН, еинглет), 4,14 (1Н, дублет, 1 15 Гц), 4,43 (Ш, дублет, Гц), 7,54 (1Н, дублеты, и 8 Гц), 7,82

30 (IH, дублет, Гц), 7,83 (1Н, син30 (IH, дублет, Гц), 7,83 (1Н, синглет) и 7,83 (Ш, дублет, Гц),

3)8-Хлор-2,4-дигидро-2-пропаргил (Обензотиопирано (4,3-е) пиразол-5ркеид.

35 ЯМР-епектр (CDCl), б.м.д,: 2,59 (1Н, триплет, ,5 Гц), 4,00 ( 1Н, дублет, Гц), 4,30 (1Н, дублет, Гц), 4,98 (2Н, дублет, ,5 Гц 7,41 (Ш, дублеты, и 9 Гц), 7,68

40 ( 1Н, еинглет), 7,74 (Ш, дублет,1 9 Гц) и 7,93 (1Н, дублет, Гц);

4)8-Хлор-2-этокеикарбонилметнл2,4-дигидро( 1)бензотиопирано (4,,3-е)

пиразол-5-оксид.

45 ЯМР-епектр (CDCli), б.м.д.: 1,29 (ЗН, триплет, ,5 Гц), 4,04 ( Ш,

дублет,. Гц), 4,25.(2Н, квартет,

,5 Гц), 4,29 (1Н, дублет, Гц

4,91 (2Н, еинглет), 7,42 (Ш, дубле- 50 ты, и 8 Гц), 7,51 (1Н, еинглет),

7,74 (Ш, дублет, Гц), 7,91 ( Ш,

дублет, Гц).

5)8-Хлор-2-изопропил-2,4-дигид- ро(1)бензотиопирано (4,3-е) пиразол.

55 ЯМР-епектр (CDClj), б.м.д.: 1,53 (6Н, дублет, Гц), 3,90 (2Н, еинглет), 4,47 (1Н, еептет, Гц), 6,87-7,43 (ЗН, мультиплет), 7,77- 8,03 (1Н, мультиплет).

3

(IH, дублет, Гц), 7,93 (Ш, дубTtOT Т 7 Гтт 1

6)8-Хлор-1-изопропил--1,4-дигидро(Обензотиопирано (4,3-е) пиразол.лет, Гц).

ЯМР-спектр (дейтерохлороформ),13) 6-Хлор-1,4-дигидро(Обенэоб..: 1,60 (6Н, дублет, Гц), 5 тиопирано (4,3-е) пиразол-5-оксид. 3,78 {2Н, синглет), 4,83 (1Н, септет, ТМР-ГПРУТП пмпт. я..: 4.

Гц), 6,98-7,70 (4Н, мулътиплет),.

7)2-Карбоксиметнл-8-хлор-2,4 дипирано (4,3-е) пиразол-5-окси.ц.

Р-спектр. (ШСО-йб), 6.К.Д. 4,33

ЯМР15

f f -лауоиксиметил-о-хлор-г:, гидро(1)бензотиопирано (4,3-е) пира- эол-5-океид.10

ЯМР епектр (дейтеродиметилсульфок- еид) , 6.М.Д.: 4,19 (Ш, дублет, 1 5 Гц), 4,4 (1Н, дублет, Гц), 5,04 (2Н, синглет), 7,40 (Ш, дублеты, и 8 Гц)., 7,80 (Ш,; дублет, Гц), 7,83 (Ш, дублет, Гц), 7,88 ( Ш, еиыгле ).

8)8-Амино-,4-дигидро(1)бензо- тиопкрано (4,3--с)пиразол,

ЯМР-епектр() , б-,м.д,: 3,87 (2Н, еинглет), 5,07 (2Н, шир. еин- , глет),, 6,43 ; ( 1Н, дублеты, ,9 Гд), 6,83-7,27 (2U, nшьтиплeт), 7.33- 7,67 (Ш, мультиплет), 12,03-13,47 ( Ш, шир. синглет).

9)8-Гидрокеи- 1 ,,4-дигндро( 1) бен- зотиопирано (4,,3-е) пиразол.

; ЯМР-епектр (DMCO-de )э б.м.д.: 3,93 ; (2Н,: еинглет),, 6,67 ( 1Н, дублеты, : и 8 Гц), 7,,.17 ( Ш, дублет,. . : 8 Гц), 7,28.(1К, дублет, Гц), : 7,53 (Н,.синглет), 8,43 (1Н, еинглет), 2s90 ( Ш, шир, еинглет).

10)8-Хлор-154-днгидро( ОбензотиоI Л 1-Ч f 1 J PV-. Ц.

25

ilrL f У .-J - JA - V./r

ЯМР-епектр DMCL-dft), б.м.д.: 4,03 (IH, дублет, , 4,58 ( IH, дублет, ГцУ, 7,35-8,27 (4Н, муль- типлет), (1Н, широкий еинглет).

14)7-Хлор-1,4 дигидро(Обензотио- пирано (4,3-е) пиразол-5-океид,

ЯМР-епектр (DMCO-de), б.м.д., 4,33 (2Н, еинглет), 7,50-8,08 (4Н, мульти- плет), 13,22 (Ш, шир. еинглет).

15)8-Метил-1,4-дигидро(1)бензо- тиопирано (4,3-е) пиразол-5-оксид.

ЯМР-епектр (DMCO-de), б.м.д.: 2,42 :инглет). 4.06 ( Ш. дублет. 1

.,.

.ЗН, мультиплет еинглет).

16) 8-Метил-1,4-дигидро(1)бензо- тиопирано (4,3-е) пиразол-5,5-диоксид

jr -сиекту. I, ; , и.м.д.; н , j

(2Н5 еинглет),.7,58 (1Н, дублеты, 1 . , 8,5 и 2Гц), 7,83 (Н, дублет„ 1 -8,5 Гц), 7,90 (Ш, еинглет), 7,92. (Ш, дублет, Гц).40

11) 8-Хлор-.1,4-дигидро( )бензо- гиопирано (4,3--е) пиразол-5,5-диок- еид.

ЯМР-епектр (дейтеродиметилеульфок- еид), б.м.д,: 45,72 (2Е синглет),45

:7,58 (tH, дублеты, и 2,0 Гц) 7,85 (1Н, еинглет), 7,93 .( Ш, дублет, ,5 Гц), 7,95 (IPI, дублет, 1 2, О Гц),

2) 8-Хлор-2-изопропил-2,4-дигид- ро(1)бензотиопирано (4,3-0) пиразол- 5-океид,

Яда-епектр (дейтеррхлороформ)

. - , 1 со il U -cf«««, Т--

ЯМР-епектр (DMCO-dg), б.м.д.: 2,47 (ЗН, еинглет), 4,67 (2Н, еинглет), 7,25-7,50 (IH, мультиплет), . 7,65-7,98 (ЗН, мультиплет), 13,32

30 (Ш, шир. еинглет).

17) 8-Метокеи-1,4-дигидро(1)бен- зотиопирано (4,3-е) пиразол-5-окснд.

ЯМР-епектр (дёйтеродиметилеульфок- еид): 3,86 (ЗН, еинглет), 4,03 (1Н,

35 дублет, Гц), 4,36 (Ш, дублет, Гц), -7,06 (Ш, дублеты, ..и 8 Гц), 7,49 (Ш, дублет, ), 7,78 (Ш, дублет, Гц), 7,83 (Ш, еинглет), 13,17 (Ш, шир. . еинглет) .

40 18 8-Гидрокеи-1,4-дигидро(1)бен- зотиопирано (4,3-е) пиразол-5-оксид.

ЯМР-епектр (DMCO-de),.б.м.д.: 3,94 (Ш, дублет, Гц), 4,34 (Ш,.дублет, Гц) 5-6,85 (Ш, дублеты, 1-2 и 8 Гц), 7,35 (1Ш, дублет, 1. 2 Гц), 7,63 (Ш, дублет, Гц), 7,78 (Ш, еинглет),-10,27 (1Н, шир. еинглет), 13,07 СШ, шир, синглет).

19) 8 Нитро-1,4-дигидро(1)бензотио пирано (4,3-е) пиразол-5-океид.

ЯМР-епектр (DMCO-de), б.м.д.: 4,43 (2Н, еинглет), 7,96 (1Н, еинглет), 8,05 (Ш, дублет,,- Гц), 8,35,(Ш,

50

. . . ,u, 11., ,- - Ч - , Ч

б,м,д.: 1,53 (6Н, дублет, Гц),, . ggдублеты, 1.2 и 9 Гц), 8,51 ( Ш, дуб4,02 (1Н, дублет, ,5 Гц), 4,26лет,, Гц),13,40 и 13,94 (Ш, шир.

.. 11 1iTI-T Птт.к.Г ИТ НЯ ТТ J

4,UZ in, ДуОЛКТ, -,( 1 ц; , ,.1

( Ш, дублет, Гц), 4,51 ( 1Н, ееп- тет, ,5 Гц) 7,43 i пчг.-пот- 2 и 8 Гц), 7,54 (1Н,

jj дуолет, j.ij i ц; , i -еи-сигналу-.

тет , ,5 Гц),, 7,43 ( Ш, дублет, 1 20) 9-Хлор-4,5-дигидро-1Н (l) бен- н 8 Гц)5 7,54 (1Н, еинглет), 7,71 зотиопирано (5,4-е) пиразол-6-оксид.

1426454,14

(IH, дублет, Гц), 7,93 (Ш, дубTtOT Т 7 Гтт 1

лет, Гц).

тиопирано (4,3-е) пиразол-5-оксид. ТМР-ГПРУТП пмпт. я..: 4.

ilrL f У .-J - JA - V./r

ЯМР-епектр DMCL-dft), б.м.д.: 4,03 (IH, дублет, , 4,58 ( IH, дублет, ГцУ, 7,35-8,27 (4Н, муль- типлет), (1Н, широкий еинглет).

14)7-Хлор-1,4 дигидро(Обензотио- пирано (4,3-е) пиразол-5-океид,

ЯМР-епектр (DMCO-de), б.м.д., 4,33 (2Н, еинглет), 7,50-8,08 (4Н, мульти- плет), 13,22 (Ш, шир. еинглет).

15)8-Метил-1,4-дигидро(1)бензо- тиопирано (4,3-е) пиразол-5-оксид.

ЯМР-епектр (DMCO-de), б.м.д.: 2,42 :инглет). 4.06 ( Ш. дублет. 1

.,.

.ЗН, мультиплет еинглет).

16) 8-Метил-1,4-дигидро(1)бензо- тиопирано (4,3-е) пиразол-5,5-диоксид

ЯМР-епектр (DMCO-dg), б.м.д.: 2,47 (ЗН, еинглет), 4,67 (2Н, еинглет), 7,25-7,50 (IH, мультиплет), . 7,65-7,98 (ЗН, мультиплет), 13,32

(Ш, шир. еинглет).

17) 8-Метокеи-1,4-дигидро(1)бен- зотиопирано (4,3-е) пиразол-5-окснд.

ЯМР-епектр (дёйтеродиметилеульфок- еид): 3,86 (ЗН, еинглет), 4,03 (1Н,

дублет, Гц), 4,36 (Ш, дублет, Гц), -7,06 (Ш, дублеты, ..и 8 Гц), 7,49 (Ш, дублет, ), 7,78 (Ш, дублет, Гц), 7,83 (Ш, еинглет), 13,17 (Ш, шир. . еинглет) .

18 8-Гидрокеи-1,4-дигидро(1)бен- зотиопирано (4,3-е) пиразол-5-оксид.

ЯМР-епектр (DMCO-de),.б.м.д.: 3,94 (Ш, дублет, Гц), 4,34 (Ш,.дублет, Гц) 5-6,85 (Ш, дублеты, 1-2 и 8 Гц), 7,35 (1Ш, дублет, 1. 2 Гц), 7,63 (Ш, дублет, Гц), 7,78 (Ш, еинглет),-10,27 (1Н, шир. еинглет), 13,07 СШ, шир, синглет).

19) 8 Нитро-1,4-дигидро(1)бензотио- пирано (4,3-е) пиразол-5-океид.

ЯМР-епектр (DMCO-de), б.м.д.: 4,43, (2Н, еинглет), 7,96 (1Н, еинглет), 8,05 (Ш, дублет,,- Гц), 8,35,(Ш,

u, 11., ,- - Ч - , Ч

дублеты, 1.2 и 9 Гц), 8,51 ( Ш, дубЯМР-спектр (rv CO-rig), б.м.д. : :,80-3,83 (АН, мультиплет), 7,64 (1Н, дублеты, и 8 Гц), 7,76 (1Н, синглет), 7,80 (Н, дублет, Гц), 7,94 (1Н, дублет Гц), 13,27 (Ш, шир, сигнал).

2) 9-Хлор-4,5-дигидро-Ш (l) бен- зотиопирано (5,4-с) пиразол-6,6-диоксид.

ЯМР-спектр (DMCO-de), б.м.д.: 3,00 3,50 (2Н, мультиплет), 7,59 (1Н, дублеты, ), 3,60-4,03 (2Н, мультиплет), 7,80 (ж, синглет), 8,06 (Ш, дублет, Гц), 8,43 (Ш, шир. синглет), 13,30 (1Н, шир. синглет).

Пример 19. По методике, аналогичной указанной в примере 3 (I), были получены следующие вещества.

1)8-Хлор-1-метил-1 ,.4-дигидро( 1) бензотиопирано (4,3-е) пиразил.

ЯМР-спектр (дейтерохлороформ) б.м.д.: 3,83 {2Н, синглет), 4,12 (ЗН синглет), 7,18 (1Н, дублеты, и 9 Гц), 7,36 (Ш, синглет), 7,43 ( 1Н, дублет, Гц), 7,58 ( Ш, дублет, Гц)

2)8-Хлор-2-метил-2,4-дигидро(1) бензотиопирано (4,3-е) пиразол.

ЯМР-спектр (СВС1з), б.м.д.: 3,90 (5Н, синглет), 7,12 (Ш, дублеты, и 9 Гц), 7,19 (Ш, синглет), 7,28 (Ш, дублет, Гц), 7,91 ( Ш, дублет, Гц).

3)2-Карбоксиметил-8-хлор-2,4-ди- гидро(1)бензотиопирано (4,3-е) пира- зол-5-окси1и

ЯМР-спектр дейтеродиметилсуль- фоксид , б.м.д.: 4,19 (Ш, дублет, Гц), 4,41 (Ш, дублет, Гц), 5,04 (2Н, синглет), 7,40 (Ш, дубле- ты, и 8 Гц), 7,80 (1Н, дублет, Гц), 7,83 (Ш, дублет, Гц), 7,88 ( Ш, синглет).

Пример 20. Смесь 6-хлор-2,3- дигидро-3-диметиламинометилен-4Н-1- бензотиопиран-4-она (8 г), метилгид- разина (2,5 мл) и уксусной кислоты (2,7 мл) в 160 мл метанола перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и затем выпаривают в вакууме. Остаток нейтрализуют водным раствором бикарбоната натрия и экстрагируют этнлацетатом. Экстракт промывают водой, сушат над сульфатом магния и выпаривают в вакууме. Маслянистый остаток хроматографируют на

-

10

20

Приготовление гра- гранул из компонен25

2645416

силикагеле (380 г), используя в качестве элюента толуол.

Первый элюат выпаривают в вакууме, получая 3,4 г 8-хлор-2-метил-2,4-ди- гидро(1)бензотиопирано (4,3-е) пиразол.

ЯМР-спектр дейтерохлороформ , б)м.д.: 3,90Г5Н, синглет), 7,12 (1Н, дублеты, и 9 Гц), 7,19 (1Н, синглет), 7,28 (Н, дублет, ГпУ 7,91 (1Н, дублет, Гц).

Второй .элюат вьтаривают в вакууме, получая 18-хлор-1-метил-1,4-дигидро 1 15 бензотиопирано (4,3-е) пиразол (1.0-г).

ЯМР-спектр (дейтерохлороформ), б.м.д.: 3,83. 2Н, синглет , 4,12 (ЗН, синглет), 7,18 (Ш, дублеты, 1 2 и 8 Гц), 7,36 (1Н, синглет), 7,43 (.Ш, дублет, Гц), 7,58 (2Н, дублет, Гц),

П р и м е р 21 нул или небольших тов, г:

8-Хлор-1,4-дигидро

(1)бензотиопирано (4,3-е) пиразол-5оксид .

Сахароза

Гидрокеипропилцеллюлоза200

Крахмал50

Указанные компоненты емешиваютея 35 и гранулируютея или раздробляютея традиционным образом на гранулы или небольшие гранулы.

Некоторые фармакологичеекие данные еоединения по предложенному епо- 40 собу.

Самцы крысы линии IcI:SD возраста 6 нед. использовались после лишения их пищи голоданием в течение 18 ч. Испытуемым крысам перорально задава- 45 лось испытуемое еоединение (дозировка 320 мг/кг). Сразу же после дозировки перорально давали 20 мг/кг физиологичеекого раетвора и животных помещали в метаболические клетки, 5Q причем мочу еобирают в течение 6 ч с интервалами в 3 ч. Эксперименты проводили в трех группах (по 3 крысы в группе) на испытуемое еоединение. Объем мочи измеряли мерным цилиндром, ее электролиты мочи (ионы натрия и калия) - системой Стат/Айрон, а мочевую кислоту мочи определяли модифицированным методом Макино с использованием набора приборов (определителя

30

5000 9250

17142645А

мочевой кислоты). Все параметры выражены в виде величин выделения С % 1 кг веса тела в сравнении с таковыми для контрольных крыс). Мочегонная активность полученнзтх соединений

5

при

Контроль

R - галоген

R - нитро

R - НИЗШИ

алкокси .

R - низший алкил

X - -S-

о.

2(2)

R, - водород

RX - низший алкил

Данные острой токсичности пред- Методика испытаний. Самцы мыши ви- ставителей соединений по предложенному, да ICR (вес 29 г, одна группа: десять способу.животных) получали орально 0,5%-ную

Испытуемое соединениесуспензию метилцеллкшозы, включающую

50 испытуемое соединение. Мьш1И наблюдались в течение недели. Результат: ID 50 1000 мг/кг.

18

1 А

К :(сн2)п

5S

приведена в таблице.

100 100

100

. 163

480

311 480 148

Г21

206

165 206

55

Формула изобретения

Способ получения бензоконденсиро- ванного гетероциклического соединения общей формулы

142645420

,А

11

.А..-/«г

(СНг)

X,. V

/

где R - галоид, нитро, низшая алкок- где R,j - водород или низший апкил, сигруппа или низший алкнл; отличающийся тем, чти X, - Я или SQ п - целое число осуществляют окисление соединения об- Q .,0 шей формулы

1 или 2;RJ д

А - группа,общей формулы. /нтт

,)

VN ,е.

R;,, п и А имеют указанные значения .

IM-П

V