2-Бензилоксиметил-3-(3 @ -толил)-4(3Н)-хиназолон, проявляющий противомикробную активность по отношению к штаммам стафилококка (SтарнYLососсUS aUReUS) и спороносной культуры (BacILLUS аNтнRасоIDеS) Советский патент 1991 года по МПК C07D239/91 A61K31/517 A61P31/00 

К раствору 2,3 г (0,01 моль) 3толуидиду антраниловой кислоты в 10 мл ледяной уксусной кислоты в три приема приливают раствор 2,3г (0,02 моль) хлорацетилхлорида в 3 мл ледяной уксусной кислоты, нагревают на кипящей водяной бане 2 ч, после охлаждения к реакционно смеси пр ливают раствор 5 г ацетата натрия в 15 МП воды и оставляют для гидролиза избытка хлорацетилхлорида. Выделившийся после гидролиза осадок отфильтровывают, промывают на фильтре 200 мл холодной воды и кристаллазуют из этанола. Бесцветные призмы, т.гш. 116-11 . Выход 1,6 г (50%). Найдено,%: С 67,31; Н 4,76; С1 12/5; N 9,81. Вычислено,%: С 67,49; Н 4,60; С1 12,45; N 9,83. ИК-спектр, см (вазелиновое масло): 2887, 1694, 1545,.1484, 1325. Б. Получение 2-бензилоксиметил3-(з -толил) -4 (ЗН)-хиназсшона. Раствор 2,8 г (0,01 моль) 2-хлормет.ид-3-(з -толил)-4(ЗН)-хиназалона в 10 мл метанола приливают к раст вору бензилата натрия, приготовление го из 0,23 г (0,01 г-атом) металлического натрия и 3 МП бензилового спирта, реакционную смесь нагревают на водяной бане 1,5 ч. Вьщелившийся после охлаждения осадок отфильтро- выйают, кристаллизуют из метанола Бесцветные призмы, т.пл. 123-25°С. Выход 1,6 г (45%) .X Найдено,%: С 77,52; Н 5,61; N 8,05. . Вычислено,%: С 77,50; Н N 7,85. ИК-спектр, (вазелиновое масло): 1698, 1605, 1485, 1285. Острую токсичность соединения фо мулы (I) определяют при однократном введении нарастающих доз, вызьюающи гйбель от О до 100% животных, взяты в эксперимент. Соединение вводят внутрибрюшинно в виде 2%-ной крахмальной-СЛИЗИ. В опыт на каждую дозу берут по 6 мыше массой 16-20 г. Наблюдение проводят с ежедневной регистрацией гибели животных. Иссле дование проводят на 36 мышах. Резул таты эксперимента обрабатывают стаистически по методу Литчфильда и Уилкокеона. при р 0,05. Средняя летальная доза (ЬВ) ДОЯ 2-бензилоксиметил-3-(3-топил)-4(ЗН)иназолона равна 780 (760-800,3) мг/кг Для определения бактериостатической активности исследуемое BeutecTBO формулы (I) растворяют в этиловом спирте в соотношении 1:100 и разводя г мясо-пептонным бульоном (МПБ) до соотношения 1:500. Бактериостатическую активность изучают методом последовательных разведений полученного раствора в МПБ по отношению к штам мам золотистого стафилококка (Staph. aureus), а также к более устойчивой культуре (Вас. anthracoides) . При этом используют смыв суточной культуры, выращенной на мясопептонном агаре, стерильным физиологическим раствором хлорида натрия и готовят исходное разведение с концентрацией 500 млн. микробных тел в 1 МП смыва по бактериальному стандарту. Полученную смесь разводят стерильным ПМБ в 100 раз. Это разведение бактериальной культуры с концентрацией 5 мпн.микробных тел в 1 МП и является рабочим раствором. Последний в количестве 0,1 мп вносят в.2 мл МПБ, содержащего соответствующее разведение исследуемого вещества. Таким образом, бактериальная нагрузка на 1 мл жидкости составляет 250000 микробных тел. Результаты опытов учитывают после вьщержки в течение 18-20 ч контрольных и опытных пробирок в термостате при 3637 0. Регистрируют наличие роста бактериальных культур или отсутствие его за счет бактериостатичес кого действия препарата. За действующую дозу принимают минимальную ингибирующую концентрацию (МИК) препарата (в мкг/мп), которая задерживает рост йактериальных культур. Результаты исследований противомикробной актив нрсти 2-бензилоксиметШ1-3-(3-топил)-4(ЗН)-хиназолона представлены в таблице. Как видно из таблицы, предлагаемое соединение обладает высокой антимикробной активностью по отношению к штаммам золотистого стафилококка и спороносной культуры в концентрации 15,6 и 31 мкг/мл соответственно, что в 4 и 2 раза превосходит противомик1 16.0699

ровную активность известного соедине- мам. Кроме того, новое соединение мения II по отношению к этим же штам- нее токсично, чем известное.

Соединение

2-Бензилоксиметил2j-(3 -Toлил)-4(ЗН)хиназолон

Известное соединение (II )

Острая ТОК сичность

LDso мг/кг

Вас. antгаСО ides

780(76015,6 .31800,3

740(70062782)

2-БЕНЗИЛОКСИМЕТИГ(-3-