Способ получения производных индолинона Советский патент 1984 года по МПК C07D209/12 

1 .1

Изобретение относится к получению Новьгх производных индолииона, обладающих антитромбозным действием, которые могут найти применение в медицине ,

В литературе широко описана реакция окисления простых тиоэфиров перекисью водорода в ледяной уксусной кислот-е с образованием сульфоксидов или сульфонов LIJ.

Цель изобретения - получение новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения производных индолинона общей формулы I

0-((5H2)n- Ofn-S

где R - арил С/-С -незамещенный или

моно- или дизамещенный С -С -алкилом гидроксилом, -алкоксилом или атомами галогена, причем заместители могут быть одинаковыми или различными и фенильные ядра дополнительно могут быть замещены аминогруппой, гидроксильной группой или С -С -алканоиламиногруппой, -ю -арил, замещенный тремя или четырьмя С -С -алкильньпчи группами каждая, фенил, замещенный фенилом, галогенфенилом или циклоалкилом С -C-j ,-аралкил п.ентаметилфенил, пиридил или хинолил; m 1 или 2, п 2, 3,4, 5 или 6, соединение общей формулы II

ОНз

0-((H2)n-$Om-R

- имеют указанные знаЧе О или 1, подвергают окислению.

Для получения соединений I, где , окисление проводят эквивалентом окислителя - перекисью водорода в ледяной уксусной или муравьиной кислоте.

Для получения соединения I, где , окисление проводят одним, двумя или несколькими эквивалентами yкaзaн кого окислителя.

7759 . 2

Пример 1. 3,3-диметил-5- ч(4-циклогексилфенил-сульфинил)-6уток си -индолинон-2.

5,46 г (0,0129 моль) 3,3-диметил2 (4-циклогексил-фенил-меркапто)бутокси -индолинона-2 суспендируют в 40 мл ледяной уксусной кислоты и при перемешивании добавляют 1,16 мл (1,05x0,0129 моль) перекиси водорода o (397,4 мг/мл), растворенной в 12 мл ледяной уксусной кислоты. Через 5 мин происходит полное растворение, через 85 мин реакция при комнатной температуре закончена. Получаемый раствор 5 вливают в этилацетат и экстрагируют 20%-ным раствором соды до щелочной реакции. Водную фазу отделяют, органическую фазу сушат над сульфатом магния и растворитель отгоняют. 0с0 таток перекристаллизовывают из циклогексана с добавлением небольшого количества этилацетата.

Т.пл. 125-12бС, выход 4,67 г (82,4% от теории).

5 Пример 2. 3,3-диметил-5- 4(4-циклогексилфенил-сульфонил)-буток- си -индолинон-2.

0,439 г (0,001 моль) 3,3-диметил5- 4-(4-циклогексилфенил-сульфинил)Q бутокси -индолинона-2 растворяют в 5 мл муравьиной кислоты и добавляют 0,086 мл (2,5x0,001 моль) перекиси водорода (397,4 мг/мл). Через 2,5 ч добавляют этилацетат, нейтрализуют 20%-ным.раствором соды и этилацетат ную фазу сушат над сульфатом магния. Остаток после упаривания перекристаллизовывают из циклогексана с добавлением небольшого количества этилацета.та.

Т.пл. 153-156С, выход 0,419 г (92% от теории).

Аналогично примерам 1 и 2 получают следующие соединения.

3,3-диметил-5- 4-(3,5-дибром-4амино-фенил-сульфинил)-бутоксиJ- индолинон-2.

Точка плавления 118,5-119,5°С, выход 64,9% от теории.

3, З-диметил-5- 4-(3,5-дибром-4 амино-фенилсульфонил)-бутокси -индолинон-2.

Точка плавления 188-l9l C, выход 68,2% от теории.

3,3-диметил-5- 4-(3-метил-4-бром5 фенилсульфинил)-бутокси -индолинон-2,

Точка плавления 121-123-С, выход 64% от теории. 3 3,3-диметил-5-С4-(З-метил-4-бромфенилсульф6нил)-бутокси5-индолинонТочка плавления 1А2-14А°С, выход 78% от теории. 3,3-диметил-5- 4-(2 -фтор-4-бифенилил-сульфиния)-бутокси-индолино 2. Точка плавления 143-145°С, выход 85% от теории. 3,3-диметил-5- 4-(2 -фтор-4-бифенилил-сульфонил)-бутокси3-индолинон-2. Точка плавления 163-164 С, выход 77% от теории. 3,3-диметШ1-5-{ 4-(4-трет-бутилфенил-сульфинйл)-бутокси}-индолинон-2. Точка плавления 156-158°С, выход 87% от теории. 3,3-димeтил-5- 4-(4-тpeт-бyтилфeнилcyльфoнил) -бутокси -индолинонТочка плавления 189-191°С, выход 77% от теории. 3,3-диметил-5- 4-(3,4-диметоксифенилсульфинил)-бутокси -индолинонТочка плавления 146-148 0, выход 85% от теории. 3,З-диметил-5- 4-(3,4-диметоксифенилсульфонил)-бутокси}-индолинонТочка плавления 155-156°С, выход 81% от теории. 3,3-диметил-5- 4-(6,7-диметоксинафтил-(2)-сульфинил)-бутокси -индо линон-2. Точка плавления 181-182°С, выход 84% от теории. 3, З-диметил-5- 4-( 6 j|D7-димeтoкcинафтшт-(2)-сульфонил)-бутокси -индо линон-2. Точка плавления 203-205 С, .выход 68% от теории. 3,З-диметил-5- 4-(4-ацетамино фенилсульфинил)-бутокси}-индолинонСмолянистое бесцветное вещество, которое очищают хроматографией на содержащей силикагель колонне с при менением смеси этилацетата, метилен хлорида и этанола (4,5:4,5:1). Значение Rr:0,2 (силикагельная плита с люминофором; растворитель этиловый эфир уксусной кислоты: метиленхлорид:этанол 4,5:4,5:1), вы ход 76% от теории. 3,3-диметил-5- 4-(4-ацетамино-фе нилсульфонил)-бутокси -индолинон-2. Точка плавления 183-184°С, выход 84% от теории. 3,З-диметил-5- 4-(2-пиридилсульфинил)-бутокси -индолинон-2. 9- Смолу оранжевого цвета очищают хроматографией на содержащей силикагель колонне с применением смеси этилового -эфира уксусной.кислоты и метиленхлорида (1:1). Точка плавления 137-138С, вькод 80% от теории. 3, З-диметил-5- 4-(2-ш1ридш1сульфoнил)-бyтoкcиJ-индолинон-2. Точка плавления 89-90С, выход 78% от теории. 3,З-диметил-5- 4-(2-хинолилсульшоИил)-бутоксиЗ-индолинон-2. Смолянистый сырой продукт очищают хроматографией на содержащей сили кагель колонне с применением смеси этилового эфира уксусной кислоты и метиленхлорида (1:1). Точка плавления 1б4-1б5°С (из этилового эфира уксусной кислоты), ыход 67% от теории. 3,3-диметил-5- 4-(4-метокси-фенилсульфмил) -бутокси -индолинон-2. Точка плавления 91-92 С, выход 82% от теории. 3, З-диметил-5- 4-(4-метокси-фенш1сульфонил)-бутокси -индолинон-2. Точка плавления 149-150 С, вьгкод 96% от теории. 3,3-диметил-5- 4-(6-метокси-нафтил(2)-сульфинил)-бутокси -индолинон-2. Точка плавления 201-202°С, выход 93% от теории. ; 3,З-диметил-5-С4-(6-метокси-нафтил(2)-сул ьфонил) -бутокси- -индолинон-2. Точка плавления 169-170С, выход 90% от теории. 3,3-дИметш1-5- 4- (3,5-ди-третбутил-4-окси-фенилсульфинил)-бутокси индолинон-2. Точка плавления 118-120°С, выход 87% от теории. 3,3-диметил-5- 4-(3,5-ди-третбутил-4-окси-фенилсульфонил)-бутокси индолинон-2. Точка плавления 87-89 С, выход 93% от теории. 3,3-диметш1-5-1 4- (нафтил- ( 2) -сул ьфинил)-бутоксиЗ-индолинон-2. Точка плавления 111-113 0, выход 72% от теории. 3,З-диметил-5- 4-(нафтил-(2)-сульфОНИЛ)-бутокси1-ИНДОЛИНОН-2. Точка плавления 126-127°С, выход 186% от теории. I 3,3-диметил-5- 4-(4-хлорфенилсульфинил)-бутоксиЗ-индолинон-2. Точка плавления 128-130с, выход 91% от теории.

3,3-диметшт-5- 4(4-хлорфенил сульфонил)-бутокси}-индолинон-2.

Точка плавления 128-129С, выход 88% от теории.

3,3-диметил-5-{ -(4-бромфени51суль

фИНИл)-бутокси -ИНДОЛИНОН-2.

Точка плавления 144-146 С выход 89% от теории.

3,3-диметил-5- 4-(4-бромфекилcyльфoнил)-бyтoкcиJ-индoлиnoн-2.

Точка плавления 148-149°С, выход 79% от теории.

3,3-диметил-5- 4-(4-фторфенилсульфинил)-бутокси -индолинон-2.

Точка плавления 79-81 С, выход 91 от теории.

3,3-диметил-5- 4-(4-фторфенилсульфонил)-бутокси -индолинон-2.

Точка плавления 124-125 С, выход 81% от теории..

3,3-диметил-5- 4-(2,5-дихлорфенилсульфпнил)-бутокси -индолинон-2.

Точка плавления 77-79 С, выход 88% от теории.

3,.метил-5- 4-(2,5-дихлорфенил сулъфонил)-бутокси -индолинон-2.

Точка плавления 122-123°С, выход 81% от теории.

3, 3-ди eтшI-5- 4-(4-мeтилфeнилcyльфинил)-бутокси -индолинон-2 .

Точка плавления 125-126 С, выход 78% от теории.

3,3-диметил-5- 4-(4-метилсульфони бутокси -индолинон-2.

Точка плавления 141-142C, выход 74% от теории.

3,3-диметил-5- 5-(4-циклогексилфенилсульфинил)-пентокси -индолинонТочка плавления 131-133 С, выход 95% от теории.

3,3-диметил-5- 3-(4-циклогексилфенилсульфинил)-пропокси -индолинонБесцветная смола. Значение ,2 (силикагелевые люминесцентные плиты; растворитель - смесь этилацетат а и хлористого метилена в соотношении 1:1), вьгход 81% от теории.

3, З-диметил-5- .5- (3,4-дихлорфенил сульфинил)-пентокси -нндолинон-2.

Точка плавленгут 125-127 С, вьтход 64% от теории.

3,З-диметил-5- 3-(3,4-дихлорфенилсульфинил)-пропокси -индолинон-2.

Точка плавления 131-13J С, выход 95% от теории.

3,3 диметил- 5- 2-(3,4-дихлорфениЛ сульфинил)-этокси иидолинон-2.

Точка плавления 150-151°С, выход 80% от теорий.

3,3-диметиЛ-5- 2-(4-пиклогекснлфенилсульфинил)-этокси -индолинон-2

Точка плавления 141-143°C, выход 69% от теории.

3,З-диметил-5- 4-(2,4,6-триметилфенил-сульфинил)-бутокси -индолинонТочка плавления 96-97 С, выход 95% от теории.

3,З-диметил-5- 4-(2,4,6-триметилфенил-сульфонил)-бутокси}-индолинонТочка плавления 80-82°С, выход 83% от теории.

3,3-диметил-5- 4-(2-метоксифенилсульфинил)-бутокси -индолинон-2.

Точка плавления 109-11О С,.выход 84% от теории.

3,З-диметил-5- 4-(2-меТоксифенилсульфонил)-бутокси -индолинон-2.

Смолянистое вещество со значением Rr:0,4 (силикагелевые люминесцентные плиты; растворитель - смесь этиленхлорида и этанола в соотношении 9:1) выход 79% от теории.

3,З-диметил-5- 4-(2-метил-4-третбутилфенил-сульфинил)-бутокси -индолинон-2.

Точка плавления 90-93°С, выход 91% от теории.

3,З-диметил-5- 4-(2,3,4,5,6-пентаметилфенил-сульфинил)-бутокси -индлинон-2.

Точка плавления 173-175 С, выход 52% от теории.

3,З-диметил-5-(4-бензилсульфинил)бутокси-индолинон-2.

Точка плавления 122-123°С, выход 32% от теории.

3,З-диметил-5-(4-бензилсульфонилбутокси)-и 1долинон-2 .

Точка плавления 127-128 С, выход 80% от теории.

3,З-диметил-5- 4-(3,4-дихлорфенилсульфинил)-бутокси -индолинон-2.

Точка плавления 124-125 С, выход 73% от теории.

3,3-диметил-5-(4-фенилсульфинилбутокси)-индолинон-2.

Масло значением Rt-:0,35 Ссиликагель; элюент - смесь хлороформа и этнола 9:1), выход 85% от теории.

Как уже указывалось, получаемые соединения обшей формулы I при хорошей оральной резорбции обладают ценными фармакологическими свойствами, в частности антитромбозным действием Т.е. оказывают задерживающее действи на фосфодиэстеразу и на метастазирование опухоли. На биологические свойства исследо ваны следующие соединения: А - З.З-диметил-З-С -фенилсульфинилбутокси)-индолинон-2; В - 3,3-диметил-5- 4-(3,А-дихлорфенилсульфинил)-бутокси -индолинон-2;в - ЗлЗ-диметил-5- 4-(4-циклогексилфенилмеркапто)-бутокси7-иМдолиHOH-2JГ - 3,3-диметил-5- 4-(2 -фтор-4-бифенилилсульфцнил)-бутоксиЗ-индо линон-2; Д - 3,3-диметил-5- 4-(3,4-диметокси фенилсульфинил)-бутокси j-индоли нон-2; Е - 3,3-диметил-5- 4-(6,7-диметокси нафтил-(2)-сульфонил -бутокси индолинон-2;3,3- димеТил-З- 4- (3,5-ди-третбутил-4-окси-фенил-сульфинил)бутокси -индолинон-2;3,З-диметил-5- 4-(3,5-ди-третбутил-4-окси-фенил-сульфонил)бутокси Д -индолинон-2; 3,З-диметил-5- 4-(4-метоксифени сульфинил)-бутокси -индолинон-2 3,3-диметил-5- 4-трет-бутилфенил-сульфинил)-бутокси -индолинон-2;3,3-диметил-5- 4-(6,7-диметокси нафтил-(2)-сульфинилЗ-бутокси индолинон-2;3,3-диметил-5- 4-(3,5-ДИХЛОР-4окси-фенил-меркапто)-бутокси}индолинон-2;3,З-диметил-5- 4-(3,5-дибром-4амино-фенил-сульфиннл)-бутокси индолинон-2; 3,3-гдиметил-5- 4-(нафтил-(2)сульфинил)-бутокси -индолинон-2 3,З-диметил-5- 4-(4-хлорфенилсульфинил)-бутокси -индолинон-2; , . 3,3-диметил-5- 5-(4-циклогексил фенил-сульфинил)-пентокси }-индо линон-2} 3,3-диметил-5 4-(4-трет-бутилфенил-сульфонил)-бутоксиЗ-иНдолинон-2;Т - 3,З-диметил-5- 4-(4-циклогексил фенил-сульфинил)-бутокси -индо линон-2 сравнении с известными соединения.м У и Ф 2 : У - 5-(4-фенилсульфонил-бутокси)оксиндол;ф 5-(4-фенилсульфинил-бутокси)оксиндол. 11 9 Определение, продления времени кровотечения. Человеческий организм, а также теплокровные обладают специфичным механизмом, защищающим его от по-, тери крови в случае ранения. Эта сис-тема состоит из тромбоцитов, которые своими клеющими свойствами должны быстро закупоривать поврежденные сосуды и вызватьэтим первичный Гемостаз . Наряду с этим чисто клеточным гемостазом организм имеет еще систему свертьшания крови. При этой системе белковые тельца приводят в эффективную форму, которая жидкий фибриноген плазмы превращает в фибринозный сгусток. Система первичного гемостаза, которая, в основном, состоит из тромбоцитов, и система свертывания дополняют одна другую и защищают организм от потери крови. При отдельных болезнях даже при неповрежденной системе сосудов могут произойти нарушения процесса свертывания, а также флокуляция тромбоцитов. Ослабление системы свертывания крови вследствие кумарина или гепарина известно и могут быть легкго установлены с помощью известных тестов по свертьшанию крови, которые путем воздействия препаратов показывают продление Срекальцификационное время.плазмы ускоренное определение, тромбиновое время и т.д.). Так как при ранении трвая быстрая остановка кровотечения происходит с помощью тромбоцитов, то при наличии опытной раНы функция тромбоцитов может быть-легко определена с помощью . измерения времени кровотечения. Нормальное время кровотечения у человека составляет, примерно, 1-3 мин при .условии, если имеется достаточное количество нормально функционирующих тромбоцитов. При нормальном количестве тромбоцитов продленное время крово, - течения свидетельствует о нарущении функции тромбоцитов. Это наблюдается, например, при некоторых врожденных нарушениях тромбоцитных функций. Если посредством медикаментов стремятся предотвратить склонность к спонтанному склеиванию тромбоцитов с последствиями закупорки сосудов в артериальной системе, то при успещной тромбоци ной терапии должно быть увеличено время кровотечения при воздействии вещества. Таким образом, при воздействующем на тромбоциты веществе ожидается продление времени кровотечения и так как плйзматическая бистё ма свертьгоания не затрагивается, нормальное время свертьгоаемости кро ви. Для определения времени крово ечения дают неспящим мышам исследу Ймые вещества орально дозу в 1в мг/к По истечении 1 ч от кончика хвоста отрезают, примерно, 0,5 мм И каждые 30 с осторожно снимают выступающую кровь фильтровальной бумагой. Число собранных таким образом капель Лррй дает меру для времени кровотечения (5 животных на один опыт). В табл. 1 приведены числовыми дан ные , обозначаю1цив процентуальное продление по отношению к контролю. -Таблица Продление времени кро Соединение вотечения, %, по исте чении 1 ч Предлагаемое Б Известное У 9 . Фосфодиэстеразноё Торможение. Цик лический А-денозин-З;5-монофосфат из фосфодизстеразов из различных ;источников, также и из тромбоцитов, гидролизуют в аденозин-моиофосфат. Этот гидролиз ингибируют в зависимости от концентрации фосфодйэстеразйых тормозителей. Метод. В качестве фосфодизстеразы используют 10000-кратную S-надосадочную жидкость тромбоцитов человеческого организма, которые были замброжены в дистиллированной воде и снова разморожены. 0,3 мл смеси, состоящей из 0,1 моль/л триокси-аминометана (,4), 3 ммоль/л хлористого магния, 1 ммоль/л аденозинмрнрфосфата, 1 мкмоль/л Н-цикл. А-денозин-З ,5мрнофосфата (спец.активность около 10 МВ/мкмоль), фосфодизстеразы, а также из исследуемого вещества соот ветственно воды при контроле, инкубируют 15 мин при . Инкубация путем добавления 0,5 мл сульфата цинка (0,266 моль/л) и О,5 мл гидроокиси бария (0,226 моль/л) останавливают, осадок отделяют центрифугированием и определяют оставшуюся в надосадочной жидкости активность не прореагировавшего Н-цикл. Аденозин-З ,5 -монофосфата. При сравнении исходного вещества по отношению к контрольному высчитывают концентрацию, необходимую для 50%-ного тормозящего действия (ICjj) соответствующего вещества. Результаты опытов приведены в табл. 2. Таблйца2, Предлагаемое А

группам по 5 мышей не наблюдалось .токсическое побочное действие (время наблюдения 14 дн).

Результаты опытов приведены в 5 табл. 3.

Таблица 3

Вещество

Токсичность

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ИНДОЛИНОНА общей ф армулы I СНз 0-(CH2)n-$Om-K где R - арил .С -незамещенный или моно- или дизамещенный С -С -алкилом,гидроксилоМ, С -С -алкоксилом imii атомами галогена, причем заместители могут быть одинаковыми или различными и фенильные ядра дополнительно могут быть замещены аминогруппой, гидроксильной .группой или C -Cj-алканоиламиногруппой, -арил, замещейный тремя или четырьмя C -C -artкильными группами каждая, фенил, замещенный фенилом, галогенфенилом или циклоалкйлом , С- -С -аралкил, пентаметилфенил, пиридил или хинолил; m 1 или 2;. п 2, 3, 4, 5 или 6, отличающийся тем, что § соединение общей формулы II . , 0-(CH2)n-SOm-R где Кип имеют указанные значения ,и т О или 1 , подвергают окислению. СП со

Из сравнения табл. 1 и 2 следует, что полученные соединения имеют явные преимущества перед известными.

Острая токсичность. При оральной ,даче пи 250 мг/кг соответственно И000 мг/кг исследуемого вещества

А 250 мг/кг при оральной даче (О до 5 животных.

погибло)

Б 1000 мг/кг при оральной даче (О от 5 животных погибло)

В,Г,Д,Е, Ж 3 И К

nwtrr. 1000 мг/кг при оральной

J1.M, п. и,f п. г

„ „ „даче (.0 от 6 животных

П,Р,С,Т

погибло)

На основании фармакологических свойств новые соединения общей фор.мулы I пригодны для профилактики тромбоэмболических заболеваний,как, например, инфаркт миокарда, церебральный инфаркт (transient ischaemic attacks, Amaurosis fup,ax) , a также для профилактики артериосклероза и метастаз. В комбинации с другими активными веществами новые соединения можно вьфабатывать в обычные фармакологические препараты, например- в драже, таблетки,суппозитори или суспензии. Разовая доза составляет при этом 50-100 мг 2-3 раза в день, а дневная - 100-300 мг.