Способ получения производных сульфимина Советский патент 1985 года по МПК C07D209/12 C07D215/14 

где А, В, R;, и и имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соеди нением общей формулы H,NO - X - R. - / где X - карбонильная или сульфонильная группа , Rj - мезитилен, 2,4,6-тримети 1 фенил или 2,4 б-триизопропилфенил, в среде органического растворителя с после;а;ующим, в случае необходимости, ацилированием соединения общей формулы Г, где R - водород. 2, Способ по п.. 1 , о т л и ч аю щ и и с я тем, что процесс проводят при -комнатной: температуре.

1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ СУЛЬФИМИНА общей формулы 0), ОТЭ й ,-...Т D о ч 11 jy д где А - метиленовая, виниленовая или этиленовая группа или метиленовая группа, замещенная двумя алкильньми группами с числом атомов углерода 1-3; В - неразветвленная или разветвленная алкиленовая группа с числом атомов углерода 3-5; ,„ R|- алкильная группа с числом атомов углерода 1-3, незамещенная или замещенная фенильной группой, или фенильная группа, причем фенильные ядра могут быть замещены алкильной группой с числом атомов углерода 1-4, атомом галогена, алкоксигруппой с числом атомов углерода 1-3, циклогексиловой, фенильной ипи галогенфенильной группой, гексил, циклогeкcилi фенильная группа, дизамещенная алкильньми группами с числом атомов углерода 1-4, алкоксигруппами с числом атомов углерода 1-3 и/или атомами галогена, или оксифенильная группа, дизамещенная алкиль- ными группами с числом ато(Л мов углерода 1-4, причем заместители феннльного ядра могут быть одинаковыми или различными, нафтильная группа, незамещенная или замещенная апкоксигруппой с числом атомов углерода 1-3, :л эо или пиридштовая группа i К - атом водорода или ациловый радикал органической карбоо новой кислоты, органической .U или неорганической сульфокислоты или производного угольной КИСЛОТЫ; h о или 1, отличающийся тем, что соединение общей формулы 0)л O-B-S-R

вавшийся О-мезитиленсульфонилгидроксйлами с 100 мл хлористого метилена, еще два раза промывают ледяной водой и сушат над сульфатом магния. К получаемому раствору прибавляют 12,4 г (0,03 моль) (3,4-дихлорфенилсульфинил)-бутокси -3 ,4 дигидрокарбостирШ1а и перемешивают при комнатной температуре на протяжении 18 ч. Получаемую туго перемешиваемую кристаллическую массу разбавляют с 120 мл сложного уксусного эфира и последовательно отсасывают кристаллический 6- 4-(3,4-диxпopфeиилcyльфoкcиминo)-бyтoкcи -3,4-дигидрокарбостирилмезитиленсульфонат. Для получения свободного основания суспендируют в 60 мл метанола и размешивают с 17 мл 2 и. натровым щелоком, при этом осуществляется полное растворение. После небольшого промежутка времени выпадает белый осадок в виде (3,4-диxлopфeнилcyльфoкcминo)-бyтoкcи 3,4-дигидpoкapбocтиpилa.

Т. пл. 160-161 С, выход 10,4 г (81,1% теоретического). .

Пример 2. (4-трат -Бутил енилсульфоксимино)-бутокси --3,4-дигидрокарбостирил.

Получают аналогично примеру 1 из 6-С4-(4-ТРс.г-бутилфенилсульфинш1)-бутокси -3,4-дигидрокарбостирила и О-мезитиленсульфонипгидроксиламина.

Т. пл. 201-203°С, выход 44% теоретического.

ИМ ер 3. 6-14-(3,5-Ди-трлт -бутш1-4-оксифенилсульфоксиминр) -бутокси -3,4-дигидрокарбостирил

Получают аналогично примеру 1 из 6-14- (3,5-ди- -бутип-4-оксифенилсульфинил)-бутокси -3.4-дигидрокарбостирила и 0-мезитиленсульфонилгидроксиламина.

Т. пл. ПО-ПЗС, выход 52% теоретического.

П р и м е р 4, (4-Црклогексилфенилсульфоксимино)-бутокси -3,4-дигидрокарбостирил.

Получают аналогично примеру 1 из (4-циклогексилфенилсульфинил)-бутокси 3,4-дигидрокарбостирила и О -мезитяленсульфонилгидроксиламина.

Т. 1ш. 174-176 С, выход 65% теоретчческого.

1580414

П р и м е р 5. (4-бифенилнпсульфоксимино)-бутокси -3,4-дигидрокарбостирил.

Получают аналогично примеру 1 из 5 6-14-(4-бифенилилсульфинил)-бутокси;1-3,4-дигидрркарбостирШ1а и 0-мезитилёнсульфонилгидроксиламина.

Т.пл. 184-186°С, выход 64% теоретического.

10 Пример 6. 6-f4-(Нафтил-2-сульфоксимино)-бутокси -3,4-дигидрокарбостирйл.

Ш лучают аналогично примеру 1 из 6- 4-нафтшт-2-сульфинил)-бутокси 15 -3,4-дигидрокарбостирила и 0-мезитиленсульфонилгидроксиламина.

Т. пл. 151-152°С, выход 71% тео. ретического.

Приме р 7. (3-Фтор20 фенилсульфоксимино)-бутокси -3 ,4-дигидрокарбостирил.

Получают аналогично примеру 1 из 6-С4-(4-фторфенш1сульфинил)-бутокси -3,4-дигидрокарбостирила 25 и О-мезитиленсульфонилгидроксиламина.

Т. пл. 170-173°С, выхрд 78% теоретического..

П р и м е. .р 8. (4-хлор30 фенш1сульфоксимино)-бутокси1-3,4-дигидрокарбостирил.

Получают аналогично примеру 1 из 6-С4-(4-хлорфенилсульфянил)-, - бутокси - 3,4-диг1Здрокарбостирила и О-мезитиленсульфонилгидроксиламина.

Т. пл. 150-15Гс, 60% теоретического.

Пример 9. (3-МетнлQ -4-бромфенилсульфоксимино)-бутокси -3,4-дигидрокарбостирил.

Получают аналогично примеру 1 из (3-метил-4-бромфенш1Сульфинш1)-бутокси}-3,4-дигидрокарбости5 рила и О-мезитиленсупьфонилгидроксиламина.

Т. пл. 150-152 0, выход 60% тео-, ретическрго.

Пример 10. 6-14-(.;g бррм-4-аминофенипсульфоксимино)-бутокси -3,4 дигидрокарбостирил.

Получают аналогично примеру 1 из 6-С4-(3,4-дибррм-4-аминофеннпсульфинил)-бутоксиЗ-3,4-дигидрокарбостирила и 0-мезитилеясульфонилгидроксиламина,

Т. Ш1. 110-11Э С, выход 55Z теоретического.

Ц р и м е р 11 . 6-(4-Фен.илсульфоксиминрбутокси)-карбостирил.

Получают аналогично примеру 1 из 6-(4-фенилсульфинилбутокси)-карбостирила и О-мезитиленсульфбнилгидроксиламина.

Т. пл. 161-162с, выход 60% 1еоретического.

Пример 12. (4-трет -Бутш1фенилсульфоксимино)-бутокси -карбостирил.

Получают аналогично примеру 1 из 6- 4- (4- f-рат -бутилфенилсульфинил)-бутокси -карбостирила и 0-мезитиленсульфонилгидроксилэ ина.

Т. пп. 208-210°С, выход 45% теоретического.

Пример 13. (3,5-Ди-TPtT -бутил-4-оксифенилсульфоксимино)-бутоксиЗ-карбостирчл.

Получают аналогично примеру 1 из (3,4-Ди- трет-бутил-4-оксифенилсульфинил)-бутокси -карбостирила и О-мезитиленсульфонилгидроксиламина.

Т. пл. 205-207°С, выход 59%теоретического.

Пример 14. (4-Циклогвксш1фенилсульфоксимино)-бутокси1-карбостирил.

Получают аналогично примеру 1 из 6- 4-(4-циклогексилфенилсульфинил)-бутокси1-карбостирила и 0-мезитиленсульфонилгидроксиламина.

Т. пл. 195-197 С, выход 52% теоретического.

Пример 15. (4-Бифе нилсупьфоксимино)-бутоксиЗ-карбостирил.

Получают аналогично примеру 1 из 6-Г4-(4-бифенилилсульфинил)-бутокси -карбостирила и 0-мезитиленсульфонилгидроксиламина.

Т. пп. 236-238°С, выход 76% теоретического. .

П р и мер 16. 6-(4-Циклогексилсульфоксиминобутокси)-карбостирил.

Получают аналогично примеру 1 из 6-(4-Циклогексилсульфинилбутокси-карбостирила и О-мезй иленсульфонилгидроксиламина.

Т. пл. 145-147°С, выход 47% теоретического.

/

П ри м е р 17. (4 Фторфенилсульфоксимино)-бутокси1-карбостирип.

Получают аналогично примеру 1 из (4-фторфенилсульфинил)-буток си}-карбостирила и 0-мезитиленсульфонилгидроксипамина.

5Т. пл. 177-179С, выход 70% теоретического.

Пример 18. (4-Хлорфёнилсульфоксимино)-бутокси -карбостирил .

Получают аналогично примеру 1

из 6-С4-(4-хлорфенилсульфинил)-бутокси -карбостирила и 0-мезитиленсульфонилгидроксиламина.

Т. тт, 201-203°С, выход 79% тео5 ретического.

Пример 19. (4-Бромфенилсульфоксимино)-бутоксиЗ-карбостирил .

Получают аналогично примеру 1 0 иэ (4-бромфенилсульфинил)-бутокси}-карбостирила и О-мезитилёнсульфонилгидроксиламина.

Т. пл. 211-213°С, выход 63% теоретического.

5Пример 20. (3,4-Диxлopфeнилcyльфoкcиминo)-бyтoкcиJ-кapбocтиpшI.

Получайт аналогично примеру 1 из (3,4-дихлорфенилсульфинил)Q -б токсиЗ-карбостирила и 0-мезитиленсульфонилгидрок силамина.

Т. пл. 214-216°С, вьпсод 73% теоретического.

П р и м е р 21. (4-Meтил-4-бpoмфeнилcyльфoкcиминo)-бyтoкcиЗ -карбостирил.

Получают аналогично примеру 1 из 6- f4-(З-метил-4-бромфенилсульфинил)-бутокси -карбостирила и 0-мезитиленсульфонилгидроксиламина.

Т. пп. 193-194с, выход 54% теоретического.

П р им е р 22. (2-Фтор-4-бифенилилсульфоксимино)-бутокси -карбостирил.

По.пучают аналогично примеру 1 из 6-С4-(2 -фтор-4-бифенилилслшьфинил)-бутокси -карбостирила и О-мезитиленсульфонилгидроксиламина.

Т. пл. 191-193с, выход 74% тео:

ретического.

Пример 23. (3,5-Дибpoм-4-aминoфeнилcyльфoкcи инo)-бутокси -карбостирил.

Получают аналогично примеру 1 Из (3,5-дибром-4-аминофенилсульфенил)-бутокси -карбостирила и О -мезитиленсульфонилгидроксиламина.

711

Т, пл. 139-135°С, выход 51% теоретического.

Пример 24. 3,3-Диметил-5- (4-метилфенилсульфоксимино)-бутокси -индолинон-2.

Получают, аналогично примеру 1 из 3,3-диметил-5- 4-(4-метилфенилсульфинил)-бутокси -индолинона-2 и О-мезитиленсульфонилгидроксиламина. Т. rai. 146-147 С, выход 84% теоретического.

Пример 25. 3,3-Диметил-5- 4-(4-ТРвт -бутилфенилсульфоксимино)- утокси -индолинон-2.

Получают аналогично примеру 1 из 3,3-ДимеТил-5-С4-(4-трет -бутилфенилсульфинил)-бутокси -индолинона-2 и 0-мезитиленсульфонилгидроксиламина.

Т. пл. 195-197°С, выход 85% теоретического.

Пример 26. 3,3-Диметил-5- 4-(2-метил-4-трг.т -бутилфенилсульфоксимино)-бутокси -индолинон-2.

Получают аналогично примеру 1 из 3,3-диметил-5- 4-(2-метил-4-трет -бутилфенилсульфинил)-бутокси -индолинона-2 и О-мезитиленсульфонилгидроксиламина.

Т. пп. 149-150°С, выход 26% теоретического.

Пример 27. 3,3-Диметил-5 4-(3,5-ди-трет-бутил-4-оксифенилсульфоксимино)-бутокси1-индолинон-2.

I Получают аналогично примеру 1 из 3,3-диметил-5-С4-(3,5-ди-трат -бутил-4-оксифенилсульфоксимино)-бутокси -индолинона-2 и О-мезитиленсульфонилгидроксиламина. Получают стекловидное вещество со значением R 0,25 (силикагелевая пластина, растворитель:сложный уксусный эфир/хлористый метилен в соотношении 1:1), выход 42% теоретического.

Пример 28. 3,3-Диметш1 5- С(4тциклогексилфенилсульфоксимино)-бутокси)}-индолиион-2.

Получают аналогично примеру 1 из 3,3-диметш1-5-(4-циклогексилфенялсульфинш1бутокси)-индолинрна-2 и

О-мезитиленсульфонилгидроксяпамина. Т. пл. 162-163С, выход 39% теоретического. Пример 29. 3,3-Диметил-5-.

-С4-(2-нафтилсульфоксимино)-бутокси7-индолинон-2.

Получают аналогично примеру 1 из 3,3-диметил-5- 4-(2-нафтилсульфинил)бутокси -индолинона-2 и О -мезитиленсульфонилгидроксиламина. Т. пл. nO-ni C, выход 64% теорётического.

Пример 30. 3,3-Диметил-5-(4-циклогексилсульфоксиминобутокси)-индолинон-2.

Получают аналогична примеру 1 из 3,3-диметил-5-(4-циклогексилсульфинилбутокси)-индолинона-2 и 0-мезитиленсульфонилгидроксиламина.

Т. пл. 108-109°С, выход 77% теоретического.

Пример 31. 3,3-(Диметил-5-(4-бензилсульфоксиминобутокси)-индолинон-2.

Получают аналогично примеру 1 из 3,3-диметил-5-(4-бензилсульфинилбутокси)-индолинона-2 и 0-мезитиленсульфонилгидроксиламина.

Т. пл. 98-99 0, выход 82% теоретического. П р и м е р 32. 3,3-Диметил-5-.

-L4- (4-фторфенилсульфоксимино)-бутокси -индолинон-2.

Получают аналогично примеру 1 из 3,3-диметил-5-С4-(4-фторфенилсульфинил)-бутокси -индолинона-2

и О-мезитиленсульфонилгидроксиламина.

Т. пл. 101-102 0, выход 90% теоретического. Пример 33. 3,,3-Диметил-5-С4-(4-хлорфенилсульфоксимино)-бутокси -индолинон-2.

Получают аналогично примеру 1 из 3,3-диметил-5-С4-(4-хлорфенилсульфинил)-бутокси}-йндолинора- 2 и О-мезитиленсульфонилгидроксипамина.

Т. шт. 136-137с, выход 76% теоретического.

Пример 34. 3,3-Д 1метш1-5-Г4-(4-бромфенилсульфоксимиио)-бутоксц -индолинон-2.

Получают аналогично примеру 1 из 3,3-диметил-5-Г4-(4-бромфенилсульфинил)-бутоксиЦ-индолинола-2 и О-мезитиленсульфоиилгвдроксиламина.

Т. пп. 160-t61 C, выход 88% теоретического.

П р и м е р 35. 3,3-Диметип-5-Г4-(3,4-днхлорфеню1сульфоксимино)-бутоксиЗ-индолинон-2.

Получают аналогично примеру .t из 3,3-диметшг-5- С4- ( 3,4-дихлорфенш1сульфинил)-бутокси -индолинона-2 и 0 мезитиленсульфонилги,цроксиламина.

Т. пл. 147-148 С, выход 68% теоретического.

Пример 36. 3,3 Диметил-5- (2 ,5-дихлорфенилсульфоксимино)-бутокси -индолинон-2.

Получают аналогично примеру 1 из 3,3-диметил-5-С4-(2,5-диxлopфeнш cyльфинил)-бyтoкcи -индoлинoнa-2 и О-мезитиленсульфонилгидроксиламина.

Значение Rr 0,3 («силикагелевая пластина; растворитель:с1.1есь сложного уксусного эфира и хлористого метилена в соотношении 1:1), выход 18% теоретического.

Примерз. 3,3-Диметил-5- 4-(З-метил-4-бромфечилсульфоксимино)-бутокси -индолинон-2.

Получают аналогично примеру 1 из 3,3-диметил-5- 4-(3-метил-4-бромфенилсульфинил)-бутокси -индолинона-2 и О-мезитиленсульфонилгидроксиламина.

Т. пл. 131-132 С, выход 84% теоретического.

Пример 38. 353-Диметил-5- 4-(2 -фтор-4-бифеиилилсульфоксимино)-бутокси1-индолинон-2.

Получают аналогично примеру 1 из З.З-диметил-5- 4-(2 -фтор-4-бифенилилсульфинил)-бутокси индолинона-2 и О -мезитиленсульфонилгидроксиламина.

Т. пл. M7 78°Ct выход 90% теоретического.

Пример 39. 3,3-Диметил-5-Г4(3,5-дибром-4-аминофенилсульфоксимино)-бутокси -индолинон-2.

Получают аналогично примеру 1 из 3,3-диметил-5- 4-(3,5-ди6ром-4-аминофенилсульфинш1)-;бутокси1-индолинона-2 и 0-мезитиленсульфонилгидроксиламина.

Т. пл. 202-204°С, выход 76% теоретического. I

Пример 40. .353-Диметил-5- 4-(4-ме токсифенилсульфоксимино)-бутокси -индолинон-2.

Получают аналогично примеру 1 из 3,З-диметил-5 4-(4-метоксифёнилсульфинил)-бутокси -индолинина и 0-мезитиленсульфон -шгидроксиламина

Т. пл. 140-141°С, выход 71% теоретического.

Пример 41. 3,3-Димeтил-5- 4-(2-метоксифенилсульфоксимино)-бутокси -йндолинон-2.

Получают аналогично примеру 1 из 3,З-диметил-5- 4-(2-метоксифенштсульфинил)-бутокси -индолинона-2 и О-мезитиленсульфонилгидроксиламина.

Получаемое смолистое вещество имеет «значение R,, 0,35 (силикагель, растворитель:смесь хлористого этилена и этанола в соотношении 9:1), выход 52% теоретического.

Пример 42. 3,3-Диметш1-5- 4- (3 ,4-диметоксифенилсульфоксимино)-бутокси -индолинон-2.

Получают аналогично примеру 1 из 3,З-диметил-5- 4-(3,4-диметоксифенилсульфинил)-бутокси -индолинона-2 и О-мезитиленсульфонилгидроксиламина.

Т. пл. 108-109с, выход 79% теоретического.

Пример 43. 3,3-Диметил-5{ 4-(6-метокси-нафт-2-ил-сульфоксимино)-бутокси -индолинон-2.

Получают аналогично примеру 1 из 3,З-диметил-5- 4-(6-метокси-нафт-2-ил-сульфинил)-бутокси -индолинона 2 и О-мезитиленсульфонилгидроксиламина.

Т. пл. 174-175°С, выход 881 теоретического..

Пример 44. 6-(4-Метилсульфоксиминобутокси)-3,4-дигидрокарбостирилмезитиленсульфонат.

Получают аналогично примеру 1 из 6-(4-метилсульфонилбутокси)-3,4-дигидрокарбостирила и 0-мезитиленсульфонилгидроксиламина.

Т. пл. 130-133°С, выход 87% теоретического.

Пример 45. 3,3-Диметил-5-(4-фенилсульфоксиминобутокси)-индолинон-2.

Получают аналогично примеру 1 из 3, З-диметил-5- (4-фенилсульфит1илбутокси)-индолинона-2 и 0-мезитиленсульфонил гидрок силамин а. Т. шт. 111-112°С, выход 86% теоретического.

«

Пример 46. 6-С4-(Ы-ацетил-3,4-дихлорфенилсульфоксимино)-бутокси -3 .,4-дигидрокарбостирил. В смесь 70 мл ледяного уксуса

и 70 мл ангидрида уксусной кислоты суспендируют 1,40 г (3,4-диxлopфeнйлcyльфoкcиминo)-бyтoкcи -3,4-дигидрокарбостирила и размешивают в течение 2,5 ч. К получаемому раствору при дальнейшем интенсивном помешивании добавляют 300 мл ледяной воды. Через 10 мин начинают выделяться белые кристаллы. Через 1 ч отсасывают, дополнительно промывают водой и, прибавляя небольшое количество активного угля, перекристаллизовывают из 140 мл этанола. Получают белое кристаллическое вещество, которое сушат в камерной сушилке с циркуляцией воздуха при 80° С.

Т. пл. 150-152°С, выход 12,9 г (84% теоретического).

Прим.ер 47. 6-Г4-(Ы-карбамоил-3,4-дихлорфенилсульфоксимино)-бутокси}-3,4-дигидрокарбостирш1.

В 70 Мл ледяного уксуса растворяют 1,49 г (0,0035 моль) 6-С4-(3,4-дихлорфенштсульфоксимино)-бутокси -3,4-дигидрокарбостирш1а, добавляют 2,8 г (0,035 моль) цианата калия и при комнатной температуре помешивают в течение 3 час. Затем, помешивая, добавляют 40 мл воды, причем вьщеляющееся масло прокристаллизовывается. Затем отсасывают, перекристаллизовывают из 65 мл этанола и сушат получаемое белое кристаллическое вещество при 50 С в камерной сушилке с циркуляцией воздуха.

Т. пл. 148-150с, выход 1,2 г (73% теоретического).

Пример 48.. (N-Бутирил-3,4-дихлорфенилсульфоксимино)-бутокси -3,4-дигидрокарбостирил.

3,0 г (0,007 моль) (3,4-дихлорфенилсульфоксимино)-бутокси -3,4-дигидрокарбостирила суспендируют в 15 МП пиридина и к полученной суспензии добавляют г (1,2 X 0,007 моль) хлорида и -масляной кислоты. При нагревании до 40 С образовывается светло-желтый раствор. После дальнейшего 90-минут ного стояния его упаривают в водоструйном вакууме ротационного, испарителя досуха, поглощают получаемый остаток хлористым метиленом и дважды встряхивают с 0,5 н. соляной кислотой и один раз с водой. сзппки над сульфатом магния на ротационном испарителе отгоняют растворитель и перекристаллизовьшают остаток из 15 мл этанола. Получают бесцветные кристаллы.

т. пл. 133-135 С, выход 2,4 г (69% теоретического).

Пример 49. (Ы-пивалоил-Зу 4-дихлорфенилсульфоксимино)-бутокси -3,4-дигидрркарбостирил.

Получают аналогично примеру 48 из (3,4-дихлорфенилсульфоксимино)-бутокси}-3,4-дигидрокарбостирила и хлорида пивалиновой кислоты.

Т. пл. 158-160°С, выход 81% теоретического.

Пример 50. 6-ti-(N-(2-MeTоксиацетил)-3,4-дихлорфенилсульфоксимино)-бутокси -3,4-дигидро-. карбостирил.

Получают аналогично примеру 48 из 6-f4-(3,4-дихлорфенилсульфоксимино)-бутокси -3,4-дигидрокарбостирила и 2-метоксиацетилхлорида.

Т. шт. 103-105 С, выход 50% теоретичеекого.

Пример 51. 6-Г4-(Н-Бензоил-3,4-дихлорфенилсульфоксимино)-бутокси}-3,4-дигидрокарбостирил.

Получают аналогично примеру 48 из 6-С4-(3,4-дихлорфенилсульфоксимино )-бутоксиЗ-3,4-дигидрокарбостирила и бензоилхлорида.

Т. пл. 100-1 , выход 68% теоретического.

Пример 52. 6-t4-(N-(4-Метоксибензоил)-3,4-дихлорфенилсульфоксимино )-бутокси 3 ,4-дигидрокарбостирил.

Получают аналогично примеру 48 из (3,4-дихлорфенилсульфоксимино )-бутокси}-3, 4-дигидрЬкарбостирила и 4-метоксибензоилхлорида.

Т. пл. 186-188 С, выход 70% теоретического.

Пример 53, 6-Г4-(М-НикотиНОШ1-3,4-дихлорфенилсульфоксимино)-бутоксиЗ-3,4-дигидрокарбостирил.

Получают аналогично примеру 48 из (3,4-дихлорфенш1сульфоксимино)-бутокси}-3,4-дигидрокарбостирила и хлоридгидрохлорида никотиновой кислоты.

Т. пл. 101-103с, выход 94% теоретического.

Пример 54. 6-t4-(N-(4-Meтилфенилсульфонил)-3,4-дихлорфенилсульфоксимино )-бутокси1-3 ,4-дигидрокарбостирил.

Получают аналогично примеру 48 из (3,4-диxлopфeнюIcyльфoкcиминo)-бyтoкcиJ-3,4-дигидpoкapбocтIф лa и h-толуолсульфохпорида.

13

т. гш. 154-156°С, выход 84% теоретического.

П р и м е р 55. (N-(2-Ацетоксифенилацетил)-3,4-дихлорфенилсульфоксимино)-буток ,4-дигидрокарбостирил.

Получают аналогично примеру 48 из (3 ,4-дихлорфенилсульфоксимино)-бутокси -3,4-дигидрокарбостирла и О-ацетил-D,Ъ-хлорида миндальной кислоты. После очистки над силикагелевой колонной с хлористым этиленом получают целевое вещество в виде некристаллизующейся стекловидной смолы. Значение R/0,2 (силикагелевая пластина, хлористый этилен), выход 50% теоретического.

Пример 56. (Н-А1детил- 3., 4-дихлорфенил сул ьфоксимино ) -бутркси -3,3-диметилиндолинон-2.

Получают аналогично примеру 46 из 5- 4-(3,4-дихлорфенилсульфоксимино)-бутокси -3 .3-диметилиндолинона 2 и ацетангидрида.

Т. пл. 145-146 0, выход 64% теоретического.

Пример 57. (Ы-Бутирил-3,4-дих.п:орфенилсульфоксимино)-бутокси -3 53-диметилиндолинон-2.

Получают аналогично примеру 48 ,из (3,4-дихлорфенилсульфоксимино)-бутокси -3,3-диметилиндолинона-2 и хлорида масляной кислоты.

Т. шт. 120-122с, выход 81% теоретического.

Пример 58. (N-(2-Метоксиацетил)-3,4-дихлорфенилсульфоксимино)-бутокси -индолинон-2

Получают аналогично примеру 48 из 3,3-диметил-5- 4-(3,4-дихлорфенилсульфоксимино)-бутоксиЗ-индолинона-2 и 2-метоксиацетилхлорида.

Т. tin. 126-128С, выход 72% теоретического.

Пример 59. .(Н-Этоксикарбонил-3,4-дихлорфенилеульфоксимино)-бутокси -3 ,3-диметилиндолинон-2.

Получагоу аналогично примеру 48 из 5- 4-(4-хлорфенилсульфоксимино)-бутокси -3,3-диметилиндолинона-2 и сложного этилового эфира хлоругольной кислоты.

т, пп. 102-104°С, выход 79%.теоретического.

Пример 60. (N-Aueтил-4-хлорфенилсульфоксимино)-бyтoкcиJ-3,4-диметилиндолиней-2.

14

158041

Получают аналотично примеру 46 из (4-хлорфенилсульфоксимино)-бутокси -3.З-диметилиндолинона-2 и ацетангидрида.

Т. пл. 138-140с, выход 75% теоретического.

Пример 61. (Ы-Бутирил-4-хлорфен1-шсульфоксимино)-бутокси -3,3-диметилиндолинон-2. 0Получают аналогично примеру 48

из 5-С4-(4-хлорфенилсульфоксимино)-бутокси -3,3-диметилиндолинона-2 и хлорида масляной кислоты.

Т. пл. 166-168 С, выход 38% тео5 ретического.

Пример 62.5- 4-(N-Пивалоил-4-хлорфенилсульфоксимино)-бутокси -3,3- диметилиндолинон-2..

Получают аналогично примеру 48 0 из (4-хлорфенилсульфоксимино)-бутокси -3,З-диметилиндолинона-2 и хлорида пивалиновой кислоты.

Т. пл. 95-97°С, выход 76% теоретического.

5Пример 63. (Н-Каприл-4-хлорфенилсульфоксимино)-бутокси} -3;3-диметш1Индолинон-2.

Полу1|ают аналогично примеру 48 из (4-хлорфенилсульфоксимино)0 - утокси 1-3.З-диметилиндолинона-2 и хлорида каприловой кислоты. Получают смолу. Значение R,- 0,5 (си.ликагелевая пластина, смесь сложного уксусного эфира с хлористым метиленом в соотношении 1:1); выход 95% теоретического.

.Пример 64. 5- 4- N-Kap6aмойл-4-хлорфениЛсульфоксимино)-бутокси -3,3-диметилиндолинон-2. Получают аналогично примеру 47

из 5-С4-(4-хлорфенилсульфоксимино)-бутокси -3,3-диметипиндолинона-2 и цианата калия. Получают бесцветную смолу. Значение R- 0,4 (силика гелевая пластина, смесь этиленхлорида и этанола в соотношении 9:1), выход 75% теоретического.

П р и м е р 65. (N-Димeтиламинокарбонил-4-хлорфенилсульфоксимино ) - бу токси - 3,3-диметшшндолинон-2.

Получают аналогично примеру 48 из 5-С4-(4-хлорфенилсульфоксимино)-бутокси -3,З-диметилиндолинона-2 и диметилкарбамоидхлорида.

Т. пл. 170-172 0, выход 64% теоретического.

П р и м е р 66. (Ы-Ацетил 3,4-диметоксифеНИЛсульфоксимино)-бу.токси -3 ,4-дигидрокарбостирил, Получают аналогично примеру 46 из 6-СА-(3,Д-диметоксифенилсульфок мино)-бутокси -3,4-дигидрокарбости рила и ацетангидрида. Т. пл. 89-92°С, выход 60% теоре тического. Пример 67. (К-Бутирил-3,4-диметоксифенилсульфоксимино)-Вутокси -3,4-дигидрокарбостирил. Получают аналогично примеру 48 из (3,4-диметоксифенш1сульфоксимино)-бутоксиЗ-3,4-дигидрокарбостирила и хлорида масляной кислоты. Получают стекловидную бес цветную смолу со значением R. 0,35 (силикагелевая пластина, смесь этиленхлорида и этанола в соотноше НИИ 9:1), выход 41% теоретического Пример 68. 6-С4-(М-Бензоил-3,4-димeтoкcифeншIcyльфoкcиминo)-бyтoкcи -3,4-,дигидpoкapбo5тирил. Получают аналогично примеру 48 из 6-Г4-(3,4-диметоксифенилсульфоксимино)-бутоксиЗ-3,4-дигидрокарбост рила и бензоилхлорйда. Т. пл. 78-80 С, выход 50% теоретического. Пример 69. (Н-Хлорбензоил)-3,4-димeтoкcифeнилcyльфoкcиминo)-бyтoкcи -3,4-дигидpoкapбocтиpил . Получают аналогично примеру 48 из (3,4-диметоксифенилсульфоксимино)-бутокси -3.4-дигидрокарбостирила и 4-хлорбензоилхлорида. Т. гот. 134-137 С, выход 61% тео ретичес кого. Пример 70. (Ы-4-трвГ -бутилбензоил)-3,4-диметоксифенш1сульфоксимино)-бутокси -3,4-дигидрокарбостирил. Получают аналогично примеру 48 из (3,4-диметоксифениЛсульфокс-ииино )-бутокси -3,4-дигидрокарбост рилаи 4-тРет -бутилбензоилхлорияа. Т. пл. 98-101 с, выход 87% теоретического. Пример 71. (N-Никотиноил-3,4-димeтoкcифeншIcyльфoкcиминo)-бyтoкcиJ-3.4-дигидpoкapбocтиpил. . Получают аналогично примеру 48 из 6-t4-(3,4-димeтoкcифeнилcyльфoкcиминo)-бyтoкcи -3,4-дигидpoкapбocт pилa и хлоридгидрохлорида никотиновой кислоты. т. пл. 90-93С, выход 75% теоретического. Пример 72. (М-Пентаметилфенилсульфонил-3,4-диметоксифенилсульфоксимино)-бутокси -3,4-дигидрокарбостирил. Получают аналогично примеру 48 из 6-С4-(3,4-диметоксифенилсульфоксимино)-бутокси -3,4-дигидрокарбостирила и хлорида пентаметилбензолсульфокислоты. Т. пл. 186-188с, выход 75% теоретического. Пример. 73. (Ы-ацетил-3,4-диметоксифенилсульфоксимино)-бутокси -3,З-диметилиндолин-2-сн. Получают аналогично примеру 46 из 5-Е4-(3,4-диметоксифенилсульфоксимино)-бутокси}-3,3-диметилиндолин-2-она и ацетангидрида. Получают стекловидную смолу. Значение R. 0,3 (силикагелевая пластина; смесь этиленхлорида и этанола в соотнопгении 9:1); выход 99% теоретического. Пример 74. (М-бутирил-3,4-димеТоксифенш1сульфоксимино) -бутокси -3,З-диметилиндолин-2-он. Получают аналогично примеру 48 из 5-С4-(3,4-диметоксифенилсульфоксимино)-бутокси -3,3-диметилиндолин-2-она и хлорида масляной кислбты. Получают смолу со значением R, 0,35 (силикагелевая пластина; смесь сложного уксусного эфира с хлористым метиленом в соотношении 1:1), выход 92% теоретического. Пример 75. (Н-Пивалоил-3 i4-димeтoкcнфeнилcyльфoкcиминo)-бyтoкcиJ -3,3-диметилиндолинон-2. Получают аналогично примеру 48 из (3,4-диметоксифенилсульфоксимино)-бутокси -3,З-диметилиндолинона-2 и хлорида пивалиновой кислоты. Получают смолу со значением R 0,45 (снлякагелевая пластина , смесь сложного уксусного эфира с хлористым метиленом в соотношении 1:1), выход 88% теоретического. Пример 76. (N-Kap6aмоил-3,4-диметоксифенилсульфоксимино)-бутокси1-3,3-диметшгандолинон-2. Получают аналогично npHMejpy 47 из 5-С4-(3,4-диметоксифвнилсульфо1с симино)-бутокси -3,3-диметшшндоинона-2 и цианата калия. Получают смолу со значением 0,25 (снликагелевая пластина, смесь из этиленхлорида с этанолом в соотношении 9;1), выход 75% теоретического Пример 77. ( метиламинокарбонил-3,4-диметоксифенилсульфоксимино)-бутокси -3,3-диметилиндолинон-2, Получают аналогично примеру 48 из 5-С4-(3,4-диметоксифенилсульфок симино)-б,утокси -3,3-диметилиндолинона-2 и диметилкарбамоилхлорида Получают смолу со значением Ri 0,3 (силикагелевая пластина; смесь этиленхлорида с этанолом ,в соотношении 9:1), выход 98% теоретического. Пример 78. 5-C4-(N-(4-Хлорбензоил)-3,4-диметоксифенилсульфоксимино)-бутокси -3,3-димети индолинон-2. Получают аналогично примеру 48 из ,4 диметоксифенилсульфок симино)-бутокси2-3,3-диметилиндолинона-2 и 4-хлорбензоилхлорида. Т. пл. 174-177 С, выход 74% тео ретического. Пример 79. (N-HHKOтиноил-3,4-диметоксифенилсульфокси мино)-бутоксиЗ-3,3-диметилиндолинон-2. Получают аналогично примеру 48 из (3,4-диметоксифенилсульфок симино)-бутоксиЗ-3,3-диметилиндолинона-2 и хлоридгйдрохлорида никотиновой кислоты. Получают смолу с значением R/ 0,25 (силикагелевая пластинаi смесь хлористого этилена с этанолом в соотношении 9:1), выход 76% теоретического. П р и м е р 80. 6-f 4-(N-(2-Нафтоил)-3,4-димБтоксифенилсульф симино)-бутокси|-3,4-дигидрокарбостирил., Получают аналогично примеру 48 из (3,4-диметоксифенилсульфо симино) -6yTOKCHj( -3,4-дигидрокарбо стирила и хлорида 2-нафтойной кис лоты. Получают смолу с значением RJ 0,45 (силикагелевая пластина , смесь сложного уксусного эфира с хлористым метиленом в соотношен 1:1), выход 93% теоретического. Пример 81. 6-{4- N-(1-Нафтоил)-3,4-диметоксифенилсульфоксимино -бутокси |-3,4-дигидрока бостирил. , 18 Получают аналогично примеру 48 из (3,4-диметоксифенилсульфоксимино)-бутокси -3,4-дигидрокарбости рила и хлорида 1-нафтилнафтойной кислоты. Получают смолу с значением Rr 0,3 (силикагелевая пластина; смесь сложного уксусного эфира с хлористым метиленом в соотношении 1:1)- выход 83% теоретического. . Пример 82. 6-((2-Тиенолил)-3,4-диметоксифенилсульфоксимино -бутокси -3,4-дигидрокарбостирил. Получают аналогично примеру 48 из 6-С4-(3,4-диметоксифенилсульфоксимино)-бутокси -3,4-дигидрокарбостирила и хлорида тиофен-2-карбоновой кислоты. Получают смолу с значением R, 0,3 (силикагелевая пластина, смесь сложного уксусного эфира с хлористым метиленом в соотношении 1:1), выход 88% теоретического. Пример 83. 6-С4-(3,4-Диметоксифенилсульфоксимино)-бутоксиЗ-3,4-дигидрокарбостирил. Получают аналогично примеру 1 из (3,4-диметоксифенилсульфоксимино)-бутокси -3,4-дигидрокарбостирила и О-мезитиленсульфонилгидроксиламина . Т. пл. 154-156°С, выход 64% теоретического. Пример 84. (Ы-Бензоил-4-фторфенилсульфоксимино)-бутокси -3,4-дигидрокарбостирил. Получают аналогично примеру 48 из 6-С4-(4-фторфенилсульфоксимино)-бутокси -3,47Дигидрокарбостирила и бензоилхлорида. Т. пл, 64-68 С, выход 87% теоретического. Пример 85. (N-(4-Хлорбанзоил)-4-фторфенилсульфоксимино) -бутокси -3,4-дигидрокарбостирил. Получают аналогично примеру 48 из (4-фторфенилсульфоксимино)-бутокси -3,4-дигидрокарбостирила и 4-хлорбензоилхлорида. Т. пл. 134-138 С, выход 78% теоретического. Пример 86. 6-1:4-(3,4-Дихлорфенилсульфоксимино)-бутокси -3,4-дигидрокарбостирил. 145,5 г п -толуолсульфокислоты, перемешивая, растворяют в 350 мл днметилформамида и, продолжая пере меишвать, добавляют 70,1 г 6-t4-(3,4-дихл.орфенилсульфинил)буток.,4-дигидрокарбостирила. Затем добавляют 106,7 г сложного этилово го эфира О -мезитиленсульфонилгид; роксамовой кислоты. Реакция являет слабо экзотермической, при этом путем охлаждения, если это необходимо, принимают меры, чтобы темпер тура в реакционной смеси не превышала 20 С. Через 46 ч при интенсив ном помешивании притоком прибавляю 350 мл воды, пока не начнется первое слабое помутнение. Йоспе добавления суспензии затравочных кри таллов на протяжении 30 мин при дальнейшем помешивании начинается К1)исталлизацйя большой части продукта. Для завершения кристаллизации, перемешивая, добавляют еще 300 мл воды. Продолжают дополнител но перемешивать в течение 30 мин, отсасывают кристаллы образовавшей ся О -мезитиленсульфокислой соли и промывают водой. Полученный в ну че влажный осадок суспендируют в 500 мл метанола и, перемешивая, до бавляют одним разом 100 мл 2 и. натрового щелока. Вещество кратковременно растворяется, но затем пр исходит кристаллизация свободного сульфоксимина. Затем продолжают еще 0,5 ч перемешивать при комнатной температуре, отсасывают и промывают ледяным метанолом. Полученный продукт сушат в камерной сушил ке с циркуляцией воздуха при . Т. пл. 160-162° С, выход 61,7 г (84,9% теоретического). Пример 87. 6-СЗ-(3,4-Дихлорфенш1сульфоксймино)-пропокси -3,4-дигидрокарбостирил. Получают аналогично примеру 1 из 6-СЗ-(3,4-дихлорфенилсульфинил) -пропокси -З.А-дигидрокарбостирила и 0-мезитиленсульфонилгидроксиламина. Т. пл. 144-146 С, выход 67% .теоретического. Пример 88. (3,4-Дихпорфени,псульфоксимино)-пентокси -3,4-дигидрокдрбостирил. Получают аналогично примеру 1 из 6-С5-(3,4-дихлорфенилсульфинил) -пентокси | -3,4-дигидрокарбост.ирила и О-мезитиленсульфонилгидроксилам на . 41 Т. пл. 154-155°С, выход 29% теоретического. Пример 89. 6-(3-Этилсульфоксиминопропокси)-3,4-дигидрокарбостирил. Получают аналогично примеру 1 из 6-(3-этилсульфинилпропокси)-3,4-дигидрокарбостирила и 0-мезитиленсульфонилгидроксиламина1на. Т. пл. 107-109°С, выход 61% тео07-10ретического ,ia4c:v-rs. Пример 90. (N-4-Цианобензоил-3,4-дихлорфенилсульфоксимино)-бутокси -3.4-дигидрокарбостирил. Получают аналогично примеру 48 из 6-С4-(3,4-диклорфенилсульфокси мино)-бутокси -3,4-дигидрокарбостирила и 4-цианобензоилхлорида. Т. пл. 200-202 с, выход 79% теоретического. П р и ме р 91. 6-C4-(N-2-Teoнил-3,4-дихлорфенилсульфоксимино)-бутокси -3,4-дигидрокарбостирШ1. Получают аналогично примеру 48 из 6-С4-(3,4-диклорфенилсульфоксимино)-бутокси -3,4-дигидрокарбостирила и хлорида 2-тиофенкарбоновой кислоты. т. пл. 100-102с, выход 61% теоретического. Пример 92. (+)-Пинаноил-3,4-дихлорфенилсульфоксимино -бутокси|-3,4 дигидрокарбостирил. Получают аналогично примеру 48 из 6- 4-(3,4-дихлорфенилсульфоксимино)-бутокси -3,4-дигидрокарбостирила и хлорида ()-пинановой кислоты. Т. пл. 69-74 С, выход 94% теоретического. Пример 93. 6-(4-tN-(-)-Пинаноил-3,4-дИхлорфенилсульфоксимино -бутокси -3,4-дигидрокарбостиПолучают аналогично примеру 48 из 6-С4-(3,4.диxлopфeнилcyльфoкcиминo)-бyтoкcи7 -3,4-дигидрокарбостирила и хлорида (-) -пинановой кислоты. Т. пл. 69-74°С, выход 91% теоретического. Пример 94. 6-С4-(Н-Пентаметилфенилсульфонил-3,4-дихлорфенилсульфоксимино)-бутокси1-3,4-дигидрокарбостирил. Получают аналогично примеру 4.8 из 6-С4-(3,4-дихлорфенилсульфоксимино)-бутокси -3,4-дигидрокарбости рила и пентаметилфенилсульфохлорида, Т. гш. 149-15f С, выход 82t тео ретического. Пример 95. (Ы-Метан сульфонил-3,4-дихл.орфенилсульфокси мино)-бутокси -3,4-дигидрокарбости рил. Получают аналогично примеру 48 из (3,4-дихлорфенилсульфоксимино)-бутокси -3,4-дигидрокарбости рила и метансульфонилхлорида. Т. гш. 172-174°С, выход 37% тео ретического. Пример 96. (Ы-Ацетил-4-циклогексилфе.нилсульфо.ксимино)-бутокси -3,4 дигидрокарбостирил. Получают аналогично примеру 46 из 6-С4-(4-циклогекснлфенилсульфок симино)-бутокси -3,4-дигидрокарбос рила и ацетангидрида. Т. пл. 135-136°С, выход 92% тео ретического. Пример 97. (N-Пивaлоил-4-циклогексилфенилсульфрксимино)-бутокси -3,4-дигидрокарбостирил. Получают аналогично примеру 48 из 6-Г4-(4-циклогексш1фенилсульфок симино)-бутокси -3,4-дигидрокарбостирила и пивалоилхлорида. Т. пл. 170-172°С, выход 95% теоретического. Пример 98. (N-BeH3o ил-4-циклогексилфенилсульфрксиминобутокси -3,4-дигидрокарбостирил. Получают аналогично примеру 48 из 6-Г4-(4-циклогексилфенилсульфоксимино)-бутокси -3,4-дигидрокарбо стирила и бензоилхлорида. Т. пл. 187-189°С, вмход 92% тео ретического. Прим ер 99. (Ы-Ацетил-4-фторфенш1Сульфоксимино)-буто си -3 ,4-дигидрокарбостирил. Получают аналогично примеру 46 из (4-фтopфeнилcyльфoкcи и нo) -бутокси -3,4-дигидрокарбостирила (значение Ру 0,60) и ацетангидрида Значение R. 0,65 (силикагель, раст воритель: смесь хлористого этилена с этанолом в соотношении 85:15), выход 54% теоретического. 122 Пример 100, 6-С4-(Ы-Бутироил-4)-фторценилсульфоксимино)-бутокси -3,4-дигидрокарбостирил. Получают аналогично примеру48 из (4-фторфенилсульфоксимино)-бутокси -3,4-дигидрокарбостирила (значение Rr 0,60) и хлорида масляной кислоты. Значение R, 0,70 (силикагель, растворитель: смесь хлористого этилена с этанолом в соотношении 85:15), выход 78% теоретического. Пример 101. (N-2-Метоксиацетил-4-фторфенилсульфоксимино)-бутокси -3,4-дигидрокарбостирила . Получают аналогично примеру 48 из (4-фторфенилсульфоксимино)-бутокси -3,4-дйгидрокарбостирила (значение Rr 0,60) и 2-метоксиацетилхлорида. Значение R,- 0,66 (силикагель, растворитель: смесь хлористого этилена с этанолом в соотношении 85:14, выход 67% теоретического. При м -е р . 102. 6-{4-Гк-(+)-Пинаноил-4-фторфенил9ульфоксимино}-бутокси)-3,4-дигидрокарбостирил. Получают аналогично примеру 48 из 6-Г4-(4-фторфенилсульфоксимино) -бутокси -3,4-дигидрокарбостирила и хлорида (+)-пинановой кислотьк Т. пл. 116-120°С, выход 61% теоретического. Пример 103. (-)-Пинаноил-4-фторфенилсульфоксимиHOJ-бутокси)-3,4-дигидрокарбостирил. Получают аналогично примеру 48 из 6-Е4-(4-фторфенилсульфоксимино)-бутокси -3,4-дигидрокарбостирШ1а и хлорида (-)-пинанрвой кислоты. Т. пл. 122-123°С, выход 45% теоретического. I.. Пример 104. 6-L4-(N-4-Толуолсульфонил-4-фторфенилсульфоксимино)-бутокси -3,4-дигидрокарбостирил. Получают аналогично примеру 48 из (4-фторфенилсульфоксимино)-бутокси}-3,4-дигидрокарбостирила и 4-толуолсульфохлорида. Т. гш. 67-70 С, выход 57% теоретического. Пример 105. 6-{4- N-(+) 10-камфарсульфонил-4-фторфенилг

23

сульфоксимино -бутоксн|-4,4-дигндрокарбостнрил;

Получают аналогично примеру 48 из 6- (4-фторфенилсульфоксимино) -бутокси -3,4-дигидрокарбостирила и t+)10-камфарсульфохлорида.

Т. пл. 91-ШО°С, выход 61% теоретического .

Пример 106. 6-C4-(N-4-Хлорбензоил-4-метилсульфоксимино)-бутокси}-3,4-дигидрокарбостирил.

Получают аналогично примеру 48 из 6-(4-метилсульфоксиминобутокси)-3,4-дигидрокарбостирила и 4-хлорбензоилхлорида .

Т. пл. 176-178с, выход 87% теоретического.

П р и.м е р 107. 6-(4-Гексилсульфоксиминобутокси)-3,4-дигидрокарбостирил.

Получают аналогично примеру 1 из 6-(4-H- eкcилcyльфинилбyтoкcи)-3,4-дигидрокарбостирила и 0-мезитиленсульфонилгидроксиламина.

Т. гш. , выход 59% теоретического.

Прим ер 108. 6-(Ы-Ацетил-4-й-гексилсульфоксиминобутокси)-3,4-дигидрокарбостирил..

Получают аналогично примеру 46 из 6-(4-н-гексилсульфоксиминобутокси)-3,4-дигидрокарбостирш1а и ацетангидрида.

Т. пл. 119-121 С, выход 90% теоретического.

Пример 109. 6-(К-Бензоил- -4-И-гексилсульфоксиминобутокси)-3,4-дигидрокарбостирил.

Получают анальгично примеру 48 из 6-(4-К-гексилсульфоксиминобутокси)-3,4-дигидрокарбостирила и бензоилхЛорида.

Т. пл. 112-1 , выход 75% теоретического .

Пример. 110. (2-Фенилэтилсульфоксимино)-бутокси -3 4-дигидрокарбостирил.

Получают аналогично примеру 1 из 6-С4-(2-фенилэтилсульфиншт)- -бутокск -3,4-дигидрокарбостирила и 0-мезитиленгидроксиламина.

Т. пл. 158-159°С, выход 69% теоретического.

Пример 111. 5-(4-Фенилсульфоксиминобутокси)-3,4-дигидрокарбостирйл.

Получают аналогично примеру 1 из 5-(4-фенилсульфинилбутокси)24

1158041

-3,4-дигидрокарбостирила и 0-мезитиленсульфонилгидроксиламина.

Т. пл. 159-160 С, выход 76% теоретического .

5 Пример 112. 5-(N-Лцeтил-4-фенилсульфоксиминобутокси)-3,4-дигидрокарбостирил.

Получают аналогично примеру 46 из 5-(4-фенилсульфоксиминобутокси) -3,4-дигидрокарбостирила и ацетангидрида .

Т. пл. 134-137°С, выход 61% теоретического.

П р и м е р 113. 6-(4-Фенил5 сульфоксиминобутокси)-3,4-дигидрокарбостирил.

Получают аналогично примеру 86 из 7-(4-фенилсульфинилбутокси)-3,4-дигидрокарбостирила, сложного этилового эфира О-мезитиленсульфонил;Гидроксамовой кислоты и и -толуолсульфокислоты.

Т.-пл. 137-139°С, выход 81% теоретического .

5 Пример 114. 7-(Ы-Ацетил-4-фенилсульфоксиминобутокси)-3,4-дигидрокарбостиррш.

Получают аналогично примеру 46 из 7-(4-фенилсульфоксиминобутокси)0 3,4-дигидрокарбостирила и ацетангидрида .

Т. пл. 111-113°С, выход 78% теоретического.

Пример 115. 8-(4-Фенш1J сульфрксиминобутокси)-3,4-дигидрокарбостирил.

Получают аналогично примеру 1 из 8-(4-фенилсульфинилбутокси)-3,4-дигидрокарбостирила и 0-мезитиленсульфонилгидроксиламина,

Т. пл. 78-80 С, выход 96% теоретического .

Пример 116. 8-(К-Ацетил-4-феннлсульфоксиминобутокси)-3,А-дигидрокарбостирил.

Получают аналогично примеру 46 из 8-(4-фенилсульфоксиминобутокси)-3,4-дигидрокарбостирила и ацетангидрида .

Т. пл. 116-118 С, выход 82% теоретического.

Пример 117. 6-(3-Этилсульфоксиминощ опокси)-карбостирил. Получают аналогично примеру 1

из 6-(3-этилсуяьфин11пгфопокси)-карбостирила и О -мезитиленсудхьфоннлгидроксиламина.

Т. пл. 166-167 С, выход 80% теоретического.

Пример 118. 6-C4-(N-BeH3o ил-4-фторфенилсульфоксимино)-бутоксиД-карбостирил.

Получают аналогично примеру 48 из 6-С4-(4-фторфенилсульфоксимино)-бутокси -карбостирила и бензоилхлорида.

Т. пл. BT-MI C, выход 34% теоретического.Пример 119, 3,3-Диметил-5-(4-(3,4-диметилсульфенилсульфоксимино)-бутокси -индолинон-2,

Получают аналогично примеру 86 из 3,3-диметил-5- 4-(3,4-диметилфенилсульфинил ) -бутокси -индолинона-2, сложного этилового эфира 0-мезитиленсульфонилгидроксамов.ой кислоты и И -толуолсульфокислоты.

т. пл. 153-154°С, вьпсод 77% теоретического.

Пример 120. 3,3-Диметил 5 4-(№-ацетил-3,4-диметилфенилсульфоксимино)-бутокси}-индолинон-2

Получают аналогично примеру 46 из 3,3-дкметил-5-С4-(3,4-диметилфенилсульфоксимино)-бутокси -индолинона-2 и ацетангидрида.

Т. пл. 150-152°С, выход 78% теоретического.

Пример 121. 3,3-Диметил-5-(4-метилсульфоксиминобутокси)-индолинон-2.

Получают аналогично примеру 1 из 3.3-диметил-5-(4-метилсульфинилбутокси)-индолинона-2 и 0-мезитилесульфонилгидроксиламина.

Т. пл. 123-124С, выход 98% теоретического.

П р им е р 122. 3,3-Диметил-5- 4-(N-4-хлорфениламинокарбонилметилсульфоксимино)-бутокси -индолинон-2. .

Получают в течение 30 мин при комнатной температуре из 3,3-диметил-5-(4-метилсульфоксиминобутокси)-индолинона-2 и 4-хлорфенилизоцианата в абсолютном диоксан е.

Т. Ш1. 175-177 с, выход 89% теоретического.

Пример 123. 3,3-Диметил-5 (М-4-толуолсульфонил,-4-метилсульфоксимино)-бутокси -индоличон-2

Получают аналогично примеру 49 из 3,З-диметил-5-(4-метилсульфоксимино)-бу1;окси -индолинона-2 (значение Rr 0,45) и 4-толуолсульфохлоряда. Значение R. 0,70 (силикагель; растворитель: смесь сложного уксусного эфира с хлористым метиленом в соотношении 1:1)i выход 63% теоретического.

Пример 124. 3,3-Диметил 5- 4-(К-4-хлорбензоил-4-метилсульфрксимино)-бутокси -инДолинон-2

Получают аналогично примеру 48 из 3,З-диметил-5-(4-метш1сульфоксиминобутокси)-индолинона-2 и 4-хлорбензоилхлорида.

Т. пл. 176-178° С, вьпсод 73% теоретического.

Пример 125, 6-(4-Фенилсульфоксиминобутокси)-3,4-дигидрокарбостирил.

Получают аналогично примеру 1 из 6-(4-фенилсульфинилбутокси)-3,4-дигидрокарбостирила и 0-мезитиленсульфонилгидроксиламина.

Т. пл. 127-129с, выход 44,6% теоретического,

.Пример 126. Гидрогенсульфат 6-(4-метилсульфимт-1нобутокси)-3,4-дигидрокарбостирила.

0,12 г натрия растворяют в 25 мл метанола, перемешивая, прибавляют 1,3 г 6-(4-метилмеркаптобутокси)-3,4-дигидрокарбостирила и в течение 40 мин при 17 С добавляют 0,57 г гидроксиламин-0-сульфокислоты. При этом температура повьппается до 22 С, На протяжении ночи продолжают перемешивать, затем отсасывуют из вьщелившегося сульфата натрия и путем постепенного добавления простого эфира осаждают смолистое вещество, которое после растирания с простым эфиром кристаллизуется в слабо гигроскопическое ве-. щество, Отсасывают и сзппат в вакуумэксикаторе над хлоридом кальция.

Т, пл, 75-80 С, выход 0,656 г (20% теоретического),

Пример 127, Мезитиленсульфонат 6- 4-(3,4-дихлорифенилсульфимино)-бутокси -3,4-дигидрокарбостирила

Получают аналогично примеру 2 из 6-С4-(3,4-дихлорфенилмеркапто)-бутокси -3,4-дигидрокарбостирила и О-мезитиленсульфонилгидроксиламина,

Т, пл, 82-83°С, выход 49% теоретического,

Пример 128, Мезитиленсульфонат 6- 4-(3,4-диметоксифенилсульфимино)-бутокси -3,4-дигнцрокарбостири Получают аналогично примеру 2 из (3,4-димeтoкcифeнилмepкaп тo)-бyтoкcиl-3,4-дигидpoкapбocтиpилa и о-мезитиленсульфоннлгидроксиламина. Т. пл. иО-МЗ с, выход 83% те ретического. Пример 129. Мезитилен-. сульфонат 6-С4-(2-фтор-4-бифенилилсульфймино)-бутокси -карбостири ла. . Получают аналогично примеру 2 из 6-f4-(2 -фтор-4- бифенилилмерка то)-бутокси}-карбостирила и 0-ме зитиленсульфонилгидроксиламина. Т. пл. 125-128 С, выход 63% те ретического. Пример 130. (4-1Рет -Бутилфенилсульфимино)-бутокси -карбостирил. Получают аналогично примеру 2 из 6-1Л-(4-Граг -бутилфенилмеркапт -бутокси -карбостирила и 0-ме итиленсульфонилгидроксиламина. Т. пл. US-ISO C, выход 55% те ретического. Пример 131. Аналогичен , пример 1, однако 6-СА-(3,4-дихлор фенш1сульфинил)-бутокси -3,4-дигидрокарбостирил подвергают взаим действию с О-2,456-триизопропилфенилсульфонклгидроксиламином. Пр этом получают 10,3 г (80,3% теор. 6- 4-(3,4-диxлopфeнилcyльфoкcиминo)-бyтoкcи}-3,4-дигидpoкapбocтирила, т. пл. 160-161 С. .Прим.ер 132. Аналогичен примеру 131, однако (3,4-дих.порфенилсульфинил)-бутоксиЗ-3,4-дигидрокарбостирил подвергают взаимодействию с 0-2,4,6-тримети бензоилгидроксиламином. При этом получают 10,1 г (78,8% теор.) 6-С4-(3,4-диxлopфeнилcyльфoкcиминo)-бyтoкcи -3,4-дигидpoкapбocтиp т. пл. 160-161 С. Используемое в качестве исходного вещества соединение получают например, путем окисления соответ ствующего меркаптосоединения, пол чаемого путем взаимодействия соот ветствующего простого тиоэфира с хлбрамином с последующим гидролизом, или путем взаимодействия соот ветствующего меркапто- или сульфоНШ10ВОГО соединения с мезитиленсульфонилгидроксиламином28 Соедииечия общей формулы (.Т) обладают ценными фармакол иическиьш свойствами, в частности аптитромбозными действиями, усиливают синтез агрегатной задержки простяглан-, дина 12. (простациклин) и окааыпл т задерживающее действие на метастазирование опухоли, которое основывается на свойстве получаемых согласно изобретению соединений тормозить тромбоцитную фосфодиэстеразу. Соединения вызывают большое увеличение времени кровотечения, т.е. они задерживают первичный гемостаз и первое приставание тромбоцитов, к травмированному сосуду с образованием чистого белого тромба уже при весьма низкой дозировке, что объясняется не только одним ограничением функций тромбоцитов, но и повышенным высвобождением эндотелиальными клетками сосуда простациклина. Это подтверждается тем, что не наблюдается увеличения, времени кровотечения, если прерывают синтез простациклина эндотелиальных клеток путем предшествующей дачи средства, задерживающего циклооксигеназу. Предлагаемые соединения, таким образом, представляют неизвестное оптимальное сочетание двух принципов действия, а именно образования повышенного уровня циклического аденозинмонофосфата путем стимуляции процесса образования (простациклина) с одновременной задержкой распада (задержки фосфодиэстеразы). Повьшение активности простациклина или синтеза простациклина сосудов является также причиной задержки метастазирования опухоли. Так, на их биологические свойства были исследованы следующие соединения : А - 6-(4-метилсульфоксиминобутокси)-3,4-дигидрокарбостирилмезитиленсульфонат;Б - 6-(4-фенилсульфоксиминобутокси)-3,4-дигидрокарбостирнл} В - (4-фторфенилсульфоксимино)-бутокси -3,4-дигидрокарбостирил-, Г - 6-С4-(4-хлорфенилсульфоксимино)-бутокси -3,4-дигидрокарбостирил, Д - 6-С4-(К-ацетил-3,4-дитшорфетшсульфоксимино)-бутокси -3,-д гидрокарбостирил;

- (Н-ц-толуолсульфонил-3,4-дйхлорфенилсульфоксимино)-бутокси -3,4-дигидрокарбости,рил ,

- 6-t4-(4-фтopфeнилcyльфpкcиминo)-бутокси -карбостирил4

3 - (4-хлорфенилсульфоксимино)-бутокси -карбостирил;- (5-метил-4-бромфенш1сульфоксимино)-бутокси)-карбостирил,.

к - 6-С4«-(4-тРет-бутилфенилсульфоксимино)-бутокси}-3,4-дигидрокарбостирил;

Л - б-С4-(4-циклогексилфенилсуль- . фоксими.но)-бутокси -3,4-дигидрокарбостирил

М - 6-С4-( ,-бутилфенилсульфоксимино)-бутокйи -карбостирил i Н - 6-(4-циклогексилсульфоксиминобутокси)-карбостирил, О - 6-С4-(Н-бутирил-3,4-дихлорфенилсульфоксимино)-бутокси -3,4-дигидрокарбостирил, П - 5-С4-(Н-а:цетил-4-хлорфенилсульфоксимииобутоксиЗ-3,3-диметилиндолин-2он

Р - 6-С4-(Н-4-тр(гт-бензол-3,4-диметоксифенилсульфоксимино)-бутокси2-3,4-дигидрокарбостирил;

С - 6-С4-(3,4-диметоксифенилсульфоК симино)-бутокси -3,4-дигидрокарбостирил.

Исследования задержки фосфодиэстеразы (ФДЭ)..

Циклический аденозин-З,5 -монофосфат из ФДЭ, полученной из различных источников, а также из тромбоцидов, гидролизуют до аденозинмонофосфата (АМФ). Процесс гидролиза, в зависимости от концентрации, замедляют ингибитором ФДЭ.

В качестве ФДЭ используют над- осадочную жидкость из замороженных с водой и затем размороженных человеческих тромбоцитов, полученную при центрифугировании с центробежной силой, равной 10000-кратной силе тяготения. 0,3 мл смеси, содержащей в момент контрольной проверки состава 0,1 мольУл трисоксиаминометана (рН 7,4), 3 ммоль/л хлорида магния, 1 ммоль/л АЖ, 1 ммоль/л - циклического аденозин -3 , 5-монофосфата (спец. активность примерно 10 MBq/ммоль, где Bq - бекверел), ФДЭ, а также исследуемое вещество или воду, в течение 15 мин подвергают инкубации при 37 С. Затем процесс инкубации останавливают путем прибавления 0,5 МП сульфата цинка (0,266 моль/л и 0,5 мл гидроокиси бария (0,266 моль/л), центрифугированием отделяют осадок и определяют оставшуюся в надосадочной жидкости ак- , тивность непрореагировавшего ЗН-циклического аденозинмонофосфата. Путем сопоставления составов исходных веществ с контрольньми составами определяют необходимую для обеспечения 50%-ного задерживающего действия (DC50) концентрацию соответствующего вещества.

Результаты определений представлены в табл. 1.

Таблица 1

Задерживающее метастазу опухоли действие может оказывать также влияние на предотвращение эмболии опухолевых клеток. При этом исследуемое вещество применяют до проведения трансплантации клеток опухоли и затем определяют длительность переживания подопытных животных, например крыс, по сравнению с.контрольными животными.

Определение времени продления кровотечения.

Человеческий организм, а также теплокровные, обладают механизмом, который при травмировании должен защитить организм от потери крови. Эта система состоит из тромбоцитов, которые благодаря их клейкости должны в случае травмы быстро закупоривать дефект сосуда и таким образом осуществить первичный гемостаз. Наряду с таким чисто клеточным механизмом остановки кровотечения организм обладает системой свертывания крови. Благодаря этой системе факторы плазмы (белковые тельца) приводятся в действующую форму, при которой жидкий плазмофибриноген преобразовывается в фибриноге новый сверток. Система первичного гемостаза, которая в основном регулируется тромбоцитами, а также активностью простациклина стенок сосудов, и система свертывания крови дополняют одна другую при эффективной защите организма от потери крови.

При некоторых болезняк процесс свертывания крови, а также флокуЛЯ1ЩЯ тромбоцитов, могут происходить также при ненарушенной сосудис той системе. Возможность ослабления процесса свертьшания крови путем воздействия кумарином или гепарином известна и степень ослабления при этом может быть определена на известных опытах по свертыванию крови, показывающих продление процесса при воздействии соответствующими препаратами (время рекальцификадии плазмы, ускоренное определение, тромбирование, время и т.д). Так как в случае травмирования первая быстрая остановка кровотечения происходит вследствие приставания и агрегации тромбоцитов к стенкам сосудов, но на стандартной опытной ране функцию тромбоцитов или активность

простациклина стенок сосудов можно определять по длительности кровотечения. Нормальная длительность кровотечения у человека примерно 1-3 мин, при условии, однако, что имеется достаточное количество нормально функционирующих тромбоцитов При нормальном количестве тромбоцитов продленное время кровотечения свидетельствует о нарущенной функции тромбоцитов и/или о noBi iшенной активности стенок сосудов. Это наблюдается, например, при некоторых врожденных нарушениях функций тромбоцитов. Если ставится задача предотвратить с помощью лекарственных средств склонность к спонтанной агглютинации тромбоцитов с вытекающей вследствие этого закупоркой сосудов в артериальной системе, то, следовательно, для успешного действующего на тромбоциты и на стенки сосудов лечения необходиь€о продлить время кровотечения путем воздействия соответствующими веществами. .

Таким образом, антитромбознодействующее вещество должно способствовать продлению времени кровотечения и (так как плазматическая система свертывания этим не затрагивается) обеспечению нормального времени свертьгвания.

Для определения длительности кровотечения исследуемые вещества инъецируют бодрствующим мьшам, причем доза перорапьной дачи 2,5 мг/кг. Через 1 ч от кончика хвоста каждого животного отрезают часть длиной, примерно по 0,5 мм и осторожно осушают выступающую кровь фильтровальной бумагой в промежутках времени, равных 30 С4. По- лучаемое -таким образом число капель крови принимают за меру времени кро вотечения (на каждый опыт берут по 5 животных).

В табл.2 приведены данные по продлению времени кровотечения в процентах по отношению к контрольньи жтотным .

Таблица -2

Продолжение табл.2

Острая токсичность.

Острую токсичность исследуемых веществ определянгт на мьшах (по 10 животных в группе) после оральной дачи разовой дозы (время наблюдения 14 дн)., Полученные данные представлены в табл. 3.

Таблица

250 мг (О от 10 жиBOTHbtx погибло)

250 мг (О от 10 животных погибло)

Продолжение табл.3

. Получаемые согласно изобретению соединения на основании указанных фармакологических свойств пригодны для профилактики тромбоэмболитических заболеваний, таких как инфаркт миокарда, церебральный инфаркт, так назьтаемые проходящие приступы ишемии, проходящая потеря зрения, для профилактики атеросклероза и метастаза.

Новые соединения сравнивают со следуняцими известными соединениями:

I- 6-(4-фенйлсульфонилбутокси)-3,4-дигидрокарбостирил

II- 6-С4-(4-хлорфенилсульфинил)-бутокси}-3,4-дигидрокарбостирил;

III- (3,4-дихлорфенилсульфинил)-бутоксиД-3,4-дигидрокарбостирил,

IV- (3,4-диметоксифенйлсульфинил)-бутокси -3,4-дигидрокарбостирил, .

V- 6-С4-(4-фторфенилмеркапто)-бутокси -карбостирил,

VI- 6-С4-(4-ф орфенилсульфииил)-бутокси -карбостирил;

VII- 6-С4-(4-фторфенилсульфонил)-буто-кси -карбостирил,

VIII- 6-С4г(4-хлорфенилмеркапто)-бутоксиД -карбостирил , IX - 6-С4-(4-хлорфе«илсульфинил)-бутокси} -карбостирил;

X- 6-Т4-(4-хлорфенилсульфонил)

-бутокси -карбостирилi

XI- 6-14-(3-метил-4-бромфенилсульфинил)-бутокси}-карбостирил,

35

XII - (3-метил-4-бромфенш1сульфонил)-бутокси -карбостирил.

Опыт приводится указанным образом.

Полученные результаты представлены в табл. 4.

Таблица

VI

36

Продолжение табл.4

Сравнение данных, приведенньк в табл. 1 и 4, свидетельствуют о том, что новые соединения обладают лучшей фармакологической активностью, чем известные соединения аналогичной структуры.