Способ получения производных 2-/(4-ХиНОлил)АМиНО/-5-фТОРбЕНзОй-НОй КиСлОТы или иХ СОлЕй C КиСлО-ТАМи Советский патент 1981 года по МПК C07D215/44 A61K31/47 A61P29/02 C07D401/12 C07D405/12 

который заключается в том, что ацето .нид вышеуказанного соединения подвер гают гидролизу соляной кислотой С23. Это соединение обладает анаЛьгетической активностью. Целью изобретения является получение новых соединений, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм, Предлагается основанный на известной реакции способ пблучения сое динений формулы Т , который заключает ся ВТОМ, что соединение общей формулы01 где X имеет вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы (02-a/ Ktf/r е алкил - низший алкил, при температуре кипения реакционной массы в п присутствиикислбго агента, такого, как соляная кислота, и полученное со динение общей формулы С02 ялли/. , где X и алкил имеют вышеуказанные зн чения, при необходимости либо омыляю сильным основанием, таким, как гидро окись калия или натрия, для получения соотвествующей кислоты формулы I, когДа R т атом водорода, которую при необходимости подвергают взаимодействию с кислотой для получения со ли, либо подвергают взаимодействию с реактивом переэтерификации, таким как спирт, общей формулы ТОН, где Т имеет значения, указанные для радикала R, за исключением атома водорода или 2,3-диоксипропила, в сред органического растворителя при 50200°С в присутствии щелочного агента такого, как гидрид или амид металла или алкоголят. щелочного металла, и полученный сложный эфир при необходимости подвергают взаимодействию либо с КИСЛОТОЙ для образования соли либо в случае, когда Т-2,2-диметил-1,З-диоксолан-4-илметил, с реактивом гидролиза, таким, как соляная ки лота, и полученный соответствующий сложный эфир 2,3-диоксипропила при необходимости подвергают взаимодейст ВИЮ с кислотой для образования соли Соли соединение формулы Т получа ют взаимодействием их с минеральными кислотами, такими, как соляная, бромистоводородная, серная или фосфорная, так и с органическими, такими, как муравьиная, или с алкансульфокислотами, такими, как метансульфокислота, или с арилсульфокислотами, такими, как п-толуолсульфокислота, П р и м е р.1. Метиловый эфир 2-(7-хлор-4-хинолиламино)-5-фторбензойной кислоты. Нагревают с обратным холодильником раствор, содержащий 11.7 г 4,7-дихлорхинолина и 10 г метилового эфира 2-амино-5-фторбензойной кислоты, и 60 см 2 н раствора соляной ,. кислоты, затем охлаждают смесь на ледяной, бане,, фильтруют и отсасывают образовавшийся осадок. Далее растворяют его в 250 см метанола и к раствору прибавляют триэтиламин до полу чения щелочной среды. Смесь охлаждают на ледяной бане, отфильтровывают, промывают метанолом кристаллы и сушат. Таким,образом собирают 12,2 г целевого продукта, т. пл. 180 С. . П р и м е р 2. 2-(7-хлор-4-хинолиламино)-5-фторбензойноая кислота. 1,8 г полученного в примере 1 продукта вводят в раствор, содержащий 23 см . 1н, раствору едкого натра, 25 см воды и 100 c:.je метанола, и нагревают при 70-75 С в течение 1,5 ч. Затем отгоняют метанол, прибавляют 100 см воды и 10 см диметилформамида и нагревают с обратным холодильником. Далее приливают 4 см уксусной кислоты. Реакционную смесь выдерживают на-ледяной бане в течение 1 ч, отсасывают, промывают водой и сушат полученные кристаллы. Получают 1,715 г целевого продукта, т. пл. 341342 0. .Пример 3. 2-ДйметиламиноэтилоБый эфир 2-(7-хлор-4-хинолиламино)-5-фторбензойной кислоты и его хлоргидрат . А. 2-диметиламиноэтиловый эфир 2-(7-хлор-4-хинолиламино)-5-фторбензойной кислоты. -, Нагревают с обратным холодильником 4 г приготовленного в примере 1 метилового эфира 2-(7-хлор-4-хинолиламинр)-5-фторбензойной кислоты, 2,45 см диметиламиноэтанола и 50 см безводного толуола, затем охлаждают до , прибавляют 95 мг 50%-ной маслянистой суспензии гидрида натрия и снова нагревают реакционную смесь с обратным холодильником. Далее ее охлажлают до 40°С, прибавляют 0,2 см уксусной кислоты и .отгоняют растворитель. Получают остаток, который растворяют в хлористом метилене, отфильтровывают и промывают фильтрат водой. Затем сушат, отфильтровывают и отгоняют растворитель. Собирают 4,01 г целевого продукта. Б. Гидрохлорид. Яолученный на стадии А продукт растворяют в 12 см этанола, .к раствору прибавляют 1,52 см 6,8 н. безводного этанольного раствора соляной кислоты, а затем 75 см безводного эфира. Смесь отсасывают, промывают безводным эфиром и сушат полученные кристаллы. Таким образом собирают 3,73 г целевого продукта, т. пл. 11Ь°С Пример 4. (м-Трифторметилфенил)пиперазино -этиловый эфир 2-(7-хлор-4-нинолиламино)-5-фторбензойной кислоты и его дихлоргидрат.

А. (м-Трифторметиленфенил)пиnepasHHoJ-этиловый эфир 2-(7-хлор-4-хин°олиламино) -5-фторбензойной кислоты .

Действуя как в примере 3, но исходя из 4 г полученного в примере 1 метилового эфира 2-(7-хлор-4-хинолиламино)-5-фторбензойной кислоты и 3,316 г 2-Г4-(м-трифторметйлфенил)пиперазино этанола, получают 6,88 г .сырого маслянистого продукта. 500 мг этого продукта .очищают кристаллизацией из изопропилового эфира. Таким образом собирают 425 мг чистого целевого продукта, т. пл. 113°С.

Б. Дигидрохлорид.

6,375 г полученного на стадий А сырого продукта растворяют в 15 см асолютного этанола, прибалвяют 3,1 см 6,8 н. этанольного раствора соляной кислоты, а затем 75 см безводного эфира. Далее декантируют и растирают образовавшееся масло в безводном эфире. Дают смеси отстояться при комнатной температуре, отсасывают, промывают безводным эфиром и сушат полученные кристаллы. Собирают 6,92 г сырого продукта, который очищают перекристаллизацией. Таким образом со бирают 6,395 г целевого продукта, т.пл. 190°С.

П р и м е р 5. (2,2-Диметил-1,3диоксолан-4-ил)-метиловый эфир 2-{7хлор-4-хинолиламино)-5-фторбензойной кислоты.

Действуя как в примере 3, но исходя из 6 г полученного в примере 1 метилового эфира 2- (.7-хлор-4-хинолиламино)-5-фторбензойной кислоты и 4,8 г ацетонида глицерина, собирают 7,55 г сырого продукта, который очищают для получения 6,22 г целевого продукта, Т.ПЛ; .

П р и м е р 6. 2 3-Диоксипропиловый эфир 2-(7-хлор-4-хинолиламино)5-фторбензойной кислоты.

Нагревают с обратным холодильником раствор, содержащий 5 г полученного в примере 5 продукта в 10 см 2 н. водного раствора соляной кислоты, затем охлаждают его на ледяной бане, отсасывают, упаривают в воде и отсасывают полученные кристаллы. Полученный продукт растворяют при 80с в 11 см диметилформА|ида и к раствору прибавляют 11 см воды и 2 2,8 см триэтилами11а. Смесь охлаждают, отсасывают, промывают смесью вода-диметилформамид 1:1) и сушат

полученные кристалтщ. Собирают 4,3 Г| сырого продукта, который растворяют при кипячении с обратньм холодильником в тетрагидрофуране.

Раствор фильтруют для отделения нерастворимого вещества и отгоняют растворитель в вакууме. Остаток растворяют в метаноле с обратным .холодильником с рефлюксом, охлаждс«от на ледяной бане, отсасывают, промывают ледяным метанолом и сушат кристаллы. Таким образом собиргиот 3,7 г целевого продукта, т.пл. 168°С.,

П р и м е р 7. (2,2-Диметил-1,3диоЙсолан -4-и/ метиловый эфир-2- (7трифторметил-4-хинолилё1мик6) -5-фторбензойной кислоты,

А. Метиловый эфир 2-(7-трифторметил-4-хинолиламино)-5-фторбензойной кислоты.

Нагревают с обратным холодильни,ком в течении 2,5 ч 34,725 г 4-хлор0-7-трифторметилхинолина и 25,35 г метилового эфира 2-амино-5-фторбенэойной кислоты в 150 см 2 н« раствора соляной кислоты. Водный слой декантируют и смолистый остаток растворяют в 150 см метанола., содержащего 20% воды. Прибавляют триэтиламин до создания щелочной среды. Основание кристаллизуют, охлаждают, отсасывают, пррмывают В.ОДОЙ, сушат и получают

0 34,85 г продукта, который перекристаллизовывают из метанола. Собирают 31,93. г чистого целевого продукта, т.пл. 174°С.

Б. (2,2-Диметил-1,З-диоксолан-4ил)-метиловый эфир 2-(7-трифторметил,4-хинолиламино)-5-фторбензойной кислоты.

Нагревают с обратным холодильником в течение 1,5 ч 9,1 г полученного выше метилового эфира 2-(7-три0фторметил-4-хинолиламино)-5-фторбензойной кислоты и 6,6 г 2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-метанола в 90 мл безводного толуола. После охлаждения до прибавляют 70 мг 50%-ной масля-,

5 нистой суспензии гидрида натрия и нагревают еще 2,5 ч с рефлюксом. Затем выдерживают смесь для охлаждения, приливают 0,15 см уксусной кислоты и {ОТГОНЯЮТ трлуол в вакууме. Остаток

0 растворяют в 250 см эфира, содержащего 20% хлористого метилена, промывают водой, сушат и отгоняют растворители. Собирают 11,9 г продукта, который перекристаллизовывают из изо5пропилового эфира, Получают 10,475 г целевого продукта, т,пл, 118-с, ; Примере. 2,3-ДиоксипропиЛОвый эфир 2-(7-трифторметил-4-хинолиламино)-5-фторбензойной кислоты.

Нагревают в течение 15 мин с об0ратным холодильником 9,28 г полу- „ ченного в примере 7 продукта в 20 сьг 2 раствора соляной кислоты. Раствор охлаждают на ледяной бане и оставляют в этих условиях в теченле

5

2 ч. Затем декантируют и промывают образовавшийся смолистый осадок ледяной водой. К водному слою прибавляют триэтиламин до создания щелочной среды, отфильтровывают, прсфалвают. водой и сушат. Получают 880 мг продукта, т.пл. 168°С. Смолистый продук растворяют в 10 см диметилформамида, к раствору прибавляют 12 см воды, а затем 5,5 см триэтиламина. Смесь охлаждают до , отсасывают, промывают водой и сушат. Получают 7j36 г продукта, т.пл. 167°С. Продукт перекристаллиэовывают из метанола и со-, бирают 7,29 г целевого продукта, т.пл. 167-168 с.

П р и м е р 9. Дигидрохлорид (м-трифтоЕхметилфенил) -пиперазино -этилового эфира 2-(7-трифтормет;ил-4-хинолиламино)-5-фторбензойной кислоты.

А. .2-С4-(м-Трифторметилфенил)пиперазиноД-этиловый эфир.2-(7-трифторметил-4-хинолиламино)-5-фторбензойной кислоты.

Действуют как в стадии Б примера 7, но исходят из 6,57 г 4- м-трифтор метилфенилпиперазинс |-этанола вместо 2,2-диметил-1,З-диоксолан-4-метанола Получают 12,72 г сырого основания, которое хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя смесью хлористый мртилен: метанол .(95 :5) . Получают it,16 продукта, который употребляют в этом виде в следующей стадии.

Б. Получение дигидрохлорида.

Полученное.на стадии А основание раствоярют горячим в 25 см абсолютногр этанола. При 50с прибавляют 5,6 см 6,6 н. этанольного раствора соляной кислоты, перемешивают, а „ затем прибавляют постепенно 60 см безводного эфира. Раствор перемешивают в течение ночи при комнатной тепературе. Прибавляют 0,5 см этанольного раствора соляной кислоты и перемешивают еще 1ч. Затем отсасывают промывают -кристаллы безводной смесью этанол:эфир (1:3), а потом эфиром. Получают 11,7 г целевого дигидрата, т. пл. 200°С.

Примерю. Гидрохлорид 2-диметиламиноэтилового эфира 2-(7-трифторметил-4-хинолиламино)-5-фторбензойной кислоты.

А. 2-Диметиламиноэтиловый эфир 2-(7-трифторметил-4-хинолиламино)5-фторбензойной кислоты. .

Действуют как в примере . 7Б, но исходят из 3,56 г димётиламиноэтанола вместо 2,2-диметл-1,3-диоксолан-4-метанолй. Полученный остаток извлекают изопропиповым эфиром и получают 7,35 г сырого основания.

Б. . Гидрохлорид.

Полученное вьиае основание раство.ряют в безводном .этаноле, к раствору прибавляют 2,65 см.6,6 н. этанольног раствора соляной кислоты, затем охлаждают и разбавляют 15 см сухого эфира. Далее отсасывают и промывают смесью спирт:эфир (1:3). Собирают 6,94 г продукта, который перекристаллизовывают из безводного этанола. Получают 4,12 г чистого продукта, т.пл 2 220С. ,

Пр им е р 11. Метиловый эфир 2- (8-т.рифторметил-4-хиаолиламино) -5фторбензойной кислоты.

Нагревают с обратным холодильником раствор, содрежащий 16 г 4-хлор8-трифторметилхинолина, 11,62 г метилового эфира 2-амино-5-фторбенэойной кислоты и 70 2 н. раствора соляно кислоты. Оставляют смесь на ночь при комнатной температуре, охлаждают на ледяной бане,- отфильтровывают, упаривают с небольшим количеством воды и отсасывают. Полученные кристаллы расворяют в метаноле, прибавляют триэтиамин до получения щелочной среды. Охлаждают на ледяной бане, отфильтровывают и сушат. Таким образом собирают 11,2 г целевого продукта, т.п 166°С.

П р и м е р 12, 2-(8-трифторметил-4-хинолиламино) -сБ-фторбензойная кислота.сНагревают с обратным холодильником смесь 1,45 г полученного в примере 11 метилового эфира 2-(8-трифторметил-4-хинолиламино)-5-фторбензойной кислоты, 4 см 2 н. раствора едкого натра и 21 см.метилового спирта. Затем отгоняют спирт, прибавляют 25 см воды и фильтруют раствор на асбесте. Нагревают раствор до и подкисляют его-концентрированной соляной кислотой. Дают суспензии охладиться, фильтруют, промывают водой и сушат. Таким образом собирают 1,25 г кислоты, .т.пл. 265±3с.

Примёр13. (2,2-Диметил-1,З-диоксолан-4-ил)-метиловый эфир 2-(8-трифторметил-4-хинолиламино)-5-фторбензойной кислоты.

Нагревают с обратным холодильником раствор, содержащий 7 г приготовленного в примере 11 метилового эфир 2- (8-трифторметил-.4-хинолиламино)-5-фторбензойной кислоты, 5,6 см безводного ацетонида глицерина и 70 см толуола. Прибавляют 50 мг гидрида натрия в масляной суспензии и нагревают еще 3 ч при кипении. Затем концентрируют досуха в вакууме и добавляют 250 см кипящего изопропилового эфира. Отфильтровывают на асбесте, отгоняют эфир до объема 75 см . Вьвдерживают ночь в ледяном шкафу, отсасывают, упаривают в ледяном изопропиловом эфире, сушат в сушильном шкафу при 700с, Собирают 6,9 г целевого продукта, т.пл. 129-130°С.

Пример 14. 2-ДиметиламиноэтилОвый эфир 2-(8-трифторметил-4хинолиламино)-5-фторбензойной кислоты и его гидрохлорид. А. 2-Диметиламиноэтиловый эфир 2-(8-трифторметил-4-хинолиламино)-5-фторбенэойной кислоты . Действуя как в примере 13, но ис ходя из приготовленного в примере-11 метилового эфира 2-(8-.тpифтopмeтил4-xинoлилaминo) -5-фторбензойной кислоты и диметиламиноэтанола, получают целевой продукт. Б. Гидрохлорид. Полученный на стадии А продукт раство ярют в этаноле, к раствору при бавляют этанольный раствор сухой со ляной кислоты, а затем осаждают безводным эфиром. Далее отсасывают, про мывают и сушат полученные кристаллы Таким образом получают целевой продукт, т. пл. 2200с. Пример15. 2,3-Диоксипропиловый,эфир 2-(8-трифторметил-4хинолиламино)-5-фторбензойной кислоты. Нагревают при кипении раствор, с содержащий5 г полученного в.пример 13 продукта. 100 см этанола, 10 см воды и 2 СМ концентрированной соля ной кислоты, затем концентрируют досуха,добавляют к остатку воду, пе ремешивают и фильтруют. Далее приба ляют 2 н. раствор едкого натра до создания щелочной среды, упаривают в воде и сушат в сушильном шкафу. Получают 4,5 г кристаллов , которые очищают перекристаллизацией из бута нола. Таким образом получают 3,9 г кристаллов целевого продукта, т. пл 197-198°С. Пример 16. (м-Трифтор тилфенил)-пиперазино -этиловый эфир 2-(8-трифторметил-4-хинолиламино)5-фторбензойной кислоты и его хлоргидрат. А. (м-Трифторметилфенил)пиперазино}-этиловый эфир 2-(8-трифторметил- 4 -хинолиламино) -5-фторбен зойной кислоты. Дейдтвуя как в примере 13, но и ходя из полученного в примере 11 ме тилового эфира 2-(8-трифторметил4-хинолилс1Мино) -5-фторбензойной кис лоты и (м-трифториетилфенил)пиперазино -этанола, получают целевой продукт. Б. Гидрохлорид. Полученный на стадии А продукт раствоярют в абсолютном этаноле, к раствору прибавляют этанольный раст вор соляной кислоты, а затем безвод ный эфир. Смесь выдерживают для кри таллизации, отсасывают, промывают безводным эфиром, сушат и собирают целевой продукт, т. пл. (с раэл. ) 230-240°С. Пример17. Гидрохлорид 2-д метиламиноэтиловрго эфира 2-(8-хлор 4-хинолиламино)-5-фторбензойной кис лоты. A.Метиловый эфир 2-(8-хлор-4инолиламино)-5-фторбензойнЬй кислоы. 11,88 г 4,8-Дихлорхинолина и 10,14 г метилового эфира 2-амино-5торбёнзойной кислоты в 60 см 2 н,аствора соляной кислоты нагревают обратнмл холодильником 2,5 ч. Охаждают до-О С,- отсасывают, затем астворяют сырой остаток в 125 см еплого метанола и к раствору прибавяют триэтилймин до создания щелочной реды. Смесь оставляют на ночь при комнатной температуре, затем отсаcHBafoT, промывают водой и сушат. Поучают 8,3 г сырого сложного эфира, который перекристаллизовывают из етанола. Получают 7,39 г продукта, т. пл. 196°С. Б. 2-Диметиламиноэтиловый эфир 2-(8-хинолиламино)-5-фторбензойной кислоты. Действуют как в примере 7Б, но исходят из 6,61 г полученного на стадии А продукта и 4 см 2-диметил- аминоэтанола. Получают 6,8 г целевого основания, т. пл. 121-122с. B.Гидрохлорид. 5,245 г полученного выпе продукта раствоярют в 10 см безводного этанола и к раствору прибавляют 2,05 см 6,6 н. этанольного раствора соляной кислоты. Смесь охлаждают во льду, отсасывают, промывают смесью этанол:эфир (1:4), а затем эфиром. Получают 5,34 г целевого гидрохлорида, т. пл. 198°С. Соединения формулы и их соли .проявляют болеутоляющую активность. Фармакологическое исследовани Болеутоляющая активность некоторых соединений формулы Т (из примеров 1,3 и 12-16). Используемый опыт основан на факте отмеченном Р. Костер и сотр. (Fed. Proc., 1959, 18, 412), что внутрибрюшинное впрыскивание уксусной кислоты вызывает у мыши повторяющиеся движения потягивания и торсии, которые могут продолжаться в течении более 6 ч. Болеутоляющие средства предупреждают или уменьшают этот синдром, который, таким образом, может рассматриваться как экстериоризация рассеянной брюшной боли. При использовании 1%-ного водного раствора уксусной кислоты, синд-;ром вызывает доза 0,01 , т.е. 100 мг/кг уксусной кислоты. Изучаемые продукты вводят через рот за полчаса до впрыскивания уксусной кислоты, причем мыши голодают день до опыта. HaбJтодaют потягивание и подсчитывают их число для каждой мыши в течение 15 мин, начиная сразу после впрыскивания уксусной кислоты. Результаты, выраженные в виде QAgQ, т.е. дозы, которва. поз воляет уменьшить число потягиваний