Способ выделения / @ /-1,2-дифенил-1-/ @ -/2-диметиламиноэтокси /-фенил/-бутена-1 или его солей Советский патент 1984 года по МПК C07B57/00 A61K31/138 A61P35/00 C07C217/18 

Изобретение относится к усоверше сттвованному способу выделения Z-1 ,2 дифеннл-1 -Сп- (2-диметиламиноэтокси (1)еиилЗбутена-1 (тамоксифена) формул O CHjCH /VfCWjJ, г ИЛИ его солей из смеси Z- и Е-изомерой 9 который используется в медицине для лечения злокачественных оп холей молочной железы и ряда других форм рака. Наиболее близким к предлагаемому является способ выделения Z-1,2-дифенил-1- п-(2-диметиламинозтокси) фенил} бутена- или его солей из сме си Г.- и Е-изомеров с преобладанием Z-изомера кристаллизацией гидрохлорида из водно-кислотной среды. Выход целевого продукта составляет 42/7%, . 96,5-98 С. Исходный гидрохлорид получают обработкой сво бодного .основания соляной кисло той Cl J. Недостатком известного способа является низкий выход целевого гЕролукта« Цель изобретения - увеличение вы хода целевого продукта. Указанная цель достигается способ вьщешеиия Z- ,2-дифенил-1- п-(2-димет1-шаминозтокси)фе.нилЗбутена-1 или его солей из смеси Z- и Е-изомеров при содержании последнего не более 35 мас.% образованием соли с моноi (диметиламидом)днбензол-с -винной |кисг отоЙ5 перекристаллизацией полученной соли Z-изомера из органического растворителя, такого как бутил ацетат или изопропанол, и последующим вьщелением известными приемами целевого продукта в свободном виде или в виде соли. Выход целевого продукта 85-88%, Т.Ш1. 97-100°С. Применение других известных опти чески-активных органических кислот для выделения целевого продукта в описанных в примере 1 условиях не приводит к достижению цели (целевой продукт содержит большое количество Е ичомеря) (см. таблицу ). 18I Положительный эффект предлагаемо гр способа заключается в существенном увеличении выхода целевого продукта: с 42,7 до 85-88%. При этом также увеличивается его чистота по Z-изомеру (с т.пл. 96,5-98 до Т.Ш1. 97-100с). Пример 1. Получение смеси Z- и И-изомеров ,2-дифeнил-I-fn-(2-димeтилaминoзтoкcи)фeнилJбyтeнa. К 1850 г диметиламиноэтанола добавляют в течение 3 ч 260 г металлического натрия, причем температура не должна превьшать 105°С (нужно около 3 ч, пока все не растворится). Раствор охлаждают до температуры ниже 80°С и смешивают с 1690 г 152-дифенил-1-(п-фторфснил)бутена-1. Затем реакционную смесь перемешивают при 175 С 4,5 ч и охлаждают до температуры ниже 100°С. Смесь выливают в смесь 2 кг льда с 2 л воды, причем температуру вьвдерживают в пределах 40 и 50 С. Затвердевший мелкозернистый продукт отфильтровывают и промывают водой до нейтрального значения рН промывных вод. Получают 2150 г ,2-дифенш1-1- п-(2-диметиламиноэтокси)-фенилЗбутена-1, содержащего 60-70% Z-изомера и 30-40% Е-изомера. Влажность продукта составляет около 25%. Вещество, перекристаллизованное из этанола, начинает плавиться при 85 С, содержит 75-85% Z-изомера и 15-25% Е-нзомера. Содержание в смеси Z- и Е-изомеров определяют способом газовой хроматографии. 2 мл 1%-ного раствора в хлороформе дозируют при в газохроматографе. Колонку хроматографа длиной 1500 мм и диаметром 4 мм заполняют продуктом 0-1. Приборнагревают со скоростью 2 с/мин до . Время удерживающей способности Z-изомера 26 мин, а Е-изомера 27 мин. П р и м е р 2. 85 г приготовленной указанной смеси изомеров, содержащей 65% Z-изомера, растворяют при 50 С в 300 л И-бутилацетата. Отдельно растворяют 100 кг моно(димeтилaмид)дибeнзoил-d-виннoй кислоты в 300 л Н-бутилацетата. Раствор высушивают безводньм сульфатом натрия, (1 льтруют и затем смешивают с первым раствором. Смесь перемеиивают при температуре около 50 С

30 мин, затем медленно охлаждают до ,пользуясь водяным охлаждением. Вьтавшие в осадок кристаллы отфильтровывают, промывают Н-бутилацетатом и высушивают при 60 С.

По тученные 99 кг моНо-(диметнлами да) - . Z-1 ,2-дифенил-1-Сп-(2-дймети аминоэтокси)фенилj бутен-1-дибенэоил-d-винной кислоты (т.пл. 134-138 с) растворяют в 200 л метанола. Раствор осветляют активированным углем и затем фильтруют. Фильтрат вливают в течение 30 мйн в смесь 800 л воды 15 кг концентрированного (водного раствора) аммиака и 0,2 кг продукта Эванат (натриевая соль сульфата жирного спирта). Суспензию кристаллов перемешивают 8ч, затем фильтруют и кристаллы промывают водой, после чего кристаллы суспендируют в метаноле, отфильтровывают и затем высушивают.

Получают 48,5 кг (88% I г-1,2-дифенил-1- п-(2-диметиламиноэтокси)-фенилЗбутена-1, плавящегося при 95-99 С. Продукт, перекристаллизованный из метанола, плавится при 97-100°С, его содержание по Е-изомеру составляет менее 0,5%.

Количество Е-изомера определяют методом жидкостной хроматографии под высоким давлением с применением заполненной снликагелем колонки длиной 250 мм диаметром 2,6 мм при 35 С. Для отмывки с адсорбента полу чают смесь 99,4 об.% ацетонитрила и 0,6 об.% 1%-ного раствора аммиака Скорость - 1,0 МП/мин. Целевой продукт детектируют по поглощению в ультрафиолетовом свете с длиной волны 237 нм.

Содержание продукта по Е-изомеру

определяют по способу добавления стандарта.

И р и м е р 3. Из 85 кг смеси изомеров, содержащей 75% Z-изомера, получают по способу, описанному в примере 1, мопо-диметиламидную соль дибeнзoил-d-виннoй кисло щы и из выделенной соли Z-изомера выделя основание. Получают 54 кг (85%) чистого Z-изомера, содержащего не бопее 0,5% Е-изомера.

Пример4. 85 кг смеси изомеров, содержащей 84% Z-иэомера, обрабатывают в описанных в примере 1 условиях и.получают моно-диметиламиднуч) соль дибензоил-а-винной киблоты, -однако вместо Н-бутилацетата применяют в качестве растворителя изопропанол. Из выделенной соли Z-изомера выделяют основание. Получают 61,5 кг С86%; чистого Z-изомера. Вещество содержит менее 0,5% Е-изомера.

П р и м е р 5. 28 г 2-изо кр& при 40 L растворяют в 76 мл ацетона К раствору добавляют при перемешивании 17,5 г гидрата лимонной кислоты в 90 мл ацетона (раствор предварительно подогревают до ). Суспензию кристаллов охлаждают до 0-5 С, затем кристаллы отфильтровывают и промывают ацетоном. Получают 37 г (84,5%) цитрата 2-1,2-дифенил- - п-(2-диметиламиноэтокси фенил бутена-Г, который плавится при 144-147°С.

Технико-экономическая эффективность предлагаемого способа заключается в значительном повьтении выхода целевого продукта.

СПОСОВ ВЫДЕЛЕНИЯ Z -1,2- ДИФЕННЛ-1 .

Г ндальная кислота Камфарпо-сульфокислота

Ди- (ti -толил ) -d-винная кислота

d-Винная кислота

83,8

17,0

130

Соль тамоксифена не поддается разделению

83,5

147

16,5

1082318ft

Дибeнзoнл-d-виннaя кислота

Дибензоил-d-TapTpaT полуамид

Продолжение таблицы

13,6 86,4 120

16,7 83,3 125