Способ получения 3-(/-карбамоил-2,4,6трийодфенокси)-алкокси-2-алкилпропионовой кислоты или ее соли Советский патент 1974 года по МПК C07C103/30 

1

I Изобретение относится к получению но вых производных трийодбензойной кислоты, в частности к способу получения 3-| 3-карбамоил-2,4,6-трийодфенокси) -алкокси -2-алкилпропионовой кислоты, которая может быть использована в фармацевтической промышленности.

Известен способ получения 3-1(3-аикпамино-2,4,6-трийодфенокси -алкокси -2- -алкилпропионовой кислоты или ее соли этерификацией З-ацетиламино-2,4,6-трийодфенола реакционноспособным производным З-алкокси-2-алкилпропионовой кислоты с последующим омылением полученного при этом сложного эфира и выделе- нием целевого продукта или переводом его в соль известными способами.

Используя вместо З-ацетил-амино-2, 4,6-трийодфенола 3-карбамоил-2,4,6- -трийодфенол получили новое соединение 3- (Зт карбамоил-2,4,б-трийодфенокси)-алкокси -2-алкилпропионовую кислоту, которуб по сравнению с известным ана.логичным соединением обладает повышенно биологической активностью...

I Предлагается способ получения 3-Г(3-карбамои л-2,4,6-трийодфенокси) -алкоксиТ-2-алкилпропионовой кислоты общей формулы

0-(СН2 г-0-СН2-СН-СООН,

где А Ik - низший алкил, содержащий 1-4 атомов углерода, радикал

i

AlK.морфолино-, пиперидино- или пирролидино,группа; А - метил, этил, пропил или бутил, . е соли..-.„,. Способ состоит в том, что 3-«арбамоил-2,4,6--трийодфенол общей форму/ш {Н)ч IKr г:де Alk имеет указанное значение, подвергают этерификации с реакционноспособным производным З-алкокси-2-алкилпропиойовой кислоты общей формулы Х-(fcHaj -O-CW, А где X - галоген, остаток сульфата или сульфоната; COOR - группа сложного эфира кар боновой кислоты или группа карбокислата; А, п имеют указанные значения, прследующим омылением полученного ЪлБжйого эфира и вьщеленйём Нёлевого пр дукта или переводом его в соль известны ми способами.f Процесс этерификации целесообразно проводить в присутствии основного конден сирующего средства - алкоролята или кар боната щелочного металла или 3-карбамо- ил-2,4,6.-трийодфенолята щелочного метал ла, 1 В качестве ракционноспособного произ- водного 3-алкокси-2-алкилпропионовой ки лоты используют сложный эфир 3-(галоге этокси)-2-алкилпрош10новой кислоты или сложный эфир 3-алкил{арил) сульфокилокси этокси-2-алкилпропионовой кислоты. Пример 1. Получение (3- М -метилкарбомоил-2,4,6-трийодфенокси -этокси-2-этилпропионовой кислоты. А. Получение сложного этилового эфир К раствору 27,5 г 3-N-метилкарбамоил -2,4,6-трийодфенолята натрия (0,05 мол в 5О мл диметилформамида прибавляют |l6,5 г сложного этилового э4ира 3-(2- одэтокси)-2- тилпропионовой кислоты (0,055 моля), перемешивая в течение 1020 мин при 70°С, Реакционную смесь перемещивают в течение 16 час при 110°С, охлаждают и выливают в 500 мл воды. При этом выделяется маслянистый продукт, оторый Постепенно твердеет. Его раствояют в этилацетате. Промывают раствор водой, раствором карбоната натрия, водой, раствором бисульфита натрия и опять водой, сущат над сульфатом натрия и упаривают. Суспендируют кристаллический остаток в простом изопропнловом эфире, фильтруют на нутче и промывают прортым изопропиловым эфиром. Выход продукта 27,45 г (78,5% от теоретического). Т. пп. 88-89 С. Вычислено, %: С 29,12; 3 54,31. 7 223з«% Найдено, %: С 29,27; J 54,55. Тонкослойная хроматограмма па силикагеле с помощью бензола (хлороформа) ледяной уксусной кислоты 7 :3 :2 R O,7O. Б. Перемешивая в течение 3 час при 5О С, прибавляют 170 мл натрового щелока к 36 г сложного этилового эфира в 14О мл этанола, при этом омыляется сложноэфирная группа. Отгоняют этанол в вакууме, разбавляют остаток водой иi экстрагируют эт-илацетатом. Далее отделяуют водную фазу от растворенных следов этилацетата, подкисляют ее 18%- ной соляной кислотой, и продукт осаждают. продукта 26,9 г (78% от теоретического). Т. пл. 77-78°С. Суспендированием этого продукта в кипящем этилацетате (4О мл) переводят его в более са-ёбильную, плавящуюся при более высокой температуре кристаллическую форму с т. пл. 138 С. Вычислено, % С 26,77; 3 56,57. . Найдено, %: С 26,77; 3 56,31. Тонкослойная хроматограмма на силикагеле с помощью бензола (хлороформа) ледяной уксусной кислоты 7:3:2 fJ, 0,65. Продукт практически нерастворим в воде, в низщих спиртах и водных основа,ниях ( NaOH, этаноламин, N -метилглюкамин и др.). П р и м е .р 2. Получение 3.-(3-этйлк а рбамоил-2,4,6-трийодфенокси) I -этокси-2-этилпропионовой кислоты. А. Получение сложного этилового эфир Раствор 11,3 г (0,02 моля) 3- N -этилкарбам6ил-2,4,6-трийодфенолята нат рия натриевое соединение З-окси-2,4,6 -трийод- N -этилбензамида в 200 мл диметилформамида подвергают реакции с 6,6 г (0,022 моля);сложного эфира 3-(2-йодэтокси)-2-этилпропионовой кислоты или с 4,6 г сложного этилового эфир 3-(2-хлорэтокси) -2-этилпропионовой кис лоты в присутствии 3-4 г йодида натрия при 15-час нагревании до . , Выход продукта 10,5 г (73,5% от теоретического). Т. пл. (после перекристаллизации из водного этанола) 80-820 Вычислено, %: С 30,23; D 53,24. Найдено, %: С 30,04; 353,01. Тонкослойная хроматограмма на силикагеле с помощью хлороформа / ледяной уксусной кислоты 19 : Ij Rf 0,65. Б. Получение свободной, кислоты. По описанному в примере 1Б методу омыляют 5 г сложного этилового эфира в этаноле водным раствором натриевой щеI лочи и омыленный продукт переводят в св бодную кислоту. Выход 2,5 г (52% от теоретического Т. пл. (после перекристаллизации из этилацетата) 114-116°С. Вычислено, %: С 27,97; 055,42. Найдено, %: С 27,89; 1 55,52. Тонкослойная хроматограмма на силик геле с помощью этилацетата/изопропанола /аммиака: 55:35:20; Rf 0,415. Продукт практически нерастворим в во де, растворим в низших спиртах и водных ocнoвa ияx ( NaOH, N -метилглюкамин, этаноламин и т. д.). / Пример 3. Получение (3- f -метилкарбамоил-2,4,6-трийодфенокс -этокси1-2-метилпропионовой кислоты. К 22 г 3- N -метилкарбамоил-2,4,6трийодфенолята натрия 3-СН NHCO-2,4 6-трийодфенил-О- Na) в 40 мл диметилформамида прибавляют 7,9 г сложного м тилового эфира 3-(2-хлорэтокси)-2-мети пропионовой кислоты и 20-час перемешив нием при 11О°С переводят полученную. смесь в сложный эфир (3-К-метилкарбамоил-2,4,6-трийодфенокси)-этокси1 г-2 метилпропиоЕпвой кислоты. После перекристаллизации, из небольшого количества этилаиетата он плавится при 74-. 75°С. Вычислено, %: С 26,77; 3 56,57. S5 l8bN05 Найдено, %: С 26,73; 1 56,43. Тонкослойная хроматограмма на силикагеле с помощью хлороформа/ледяной уксусной кислоты 19:1 F 0,56. |По описанному в примере 1 методу омыляют этот сложный метиловый эфир и пере- водят его в свободную кристаллическую кислоту. Выход- 75,5% от теоретического. Т. пл. 110-112°С. Вычислено, %: С 25,51; 57,77. Найдено, %: С 25,47; 3 57,73. Тонкослойная хроматограмма на сили- кагеле с помощью хлороформа/ледяной уксусной кислоты 19:1; F о 0,26. Продукт практически нерастворим в воде, растворим в 1О ч.холодного и 2 ч. кипящего этанола, растворим в 50 ч. хо;-: i лрдного ,и 10 ч. кипящего хлороформа. Соль натрия: 50/100 мл воды при 20°С. Соль N -метилглюкамина: 50 г/100 мл воды при 20°С. Пример 4. Получение (3- -этилкарбамоил-2,4,6-трийодфенокси)-этокси -2-метилпропионовой кислоты. 13,4 г 3- N -9тилкарбамоил-2,4,6-трийодфенолята натрия в ЗО мл диметил- формамида подвергают реакции с 7,65 г сложного этилового эфира 3-(2-йодэтокси)- . -2-метилпропионовой кислоты или с 5,16 г сложного этилового эфира 3-(2-хлорэтокси)-2-метилпропионовой кислоты в присутст;-, ВИИ 4,5 г йодида натрия при 9О С. Реак-: ция длится 15 час. Получают сложный этиловый эфир (3-М -этилкарбамоил-2, 4,6-трийодфенокси)-этоксиТ -2-метилпро- пионовой кислоты. Т. пл. 99-1ОО С. Тонкослойная хроматограмма с помощью, хлороформа/ледяной уксусной кислоты 19 :; 19: 1; 1 0,69. : С 29,12; 3 54,31. Вычислено, 3 °5 С. Найдено, %: С 29,17; 54,33. Омылением этого сложного эфира раст.ро натриевой щелочи в этаноле и под7|кислением получают свободную .кислоту. Выход 89% от теоретического. Т. пл. 142-.143°С. Тонкослойная хроматограмма с помощь этилаяетата/изопропанола/аммиака 55 : 35 :20;-R 0,41. Вычислено, %: С 26,77; 3 56,57. Найдено, %: С 26,86; 3 56,53. Свободная кислота практически нераств рима в воде, но легко растворима в водны основаниях ( NaOH, N -метилглюкамин, эта Нолами н и др.) Пример 5. Получение (3- N -морфолинокарбонил-2,4,6-трийодфенок си) -этокс1 -2-метилпропионовой кислоты. 30,15 г 3- N-морфолинокарбонил-2,4 6-трийодфенолята натрия в 50 мл диметил формамида подвергают реакции с 9,9 г сложного -эфира 3-(2-хлорэтокси)-2-метил пропионовой кислоты путем 2О-час нагрев ния до 110°С и получают сложный метило вый эфир (3-N -морфолинокарбонил-2,4,6-трий од фе нокси) -этокси -2 -мети лпр о пионовой кислоты. По описанному в приме,ре 1 методу омыляют последний и переводят его в свободную кислоту. Выход 28,7 г. Сырую кислоту растворяют в изопропан ле, содержащем 4 мл циклогексиламина. О разовавшаяся при этом соль циклогексила на выделяется. Реакционщ ш продукт выде живают одну ночь, фильтруют на нутче, промывают изопропанолом и растворяют примерно в 300 мл теплой воды. МедленНо подмешивают этот раствор в 3%-ную соляную кислоту, при этом осаждается 3- р1 О (3- М -морфолин карбон щ- .2,4,6-тpийoдфeнoкcи)-этoкcи -2-мeтилпpoпиoнoвaя кислота. Выход 23,9 г (66,7% от теоретического) Т. пл. 75-780С. Вычислено, %: С 28,55; 353,25. . Найдено, %: С 28,54; 3 53,22. Тонкослойная хроматограмма на силикагеле с помощью хлороформа/ледяной уксусной кислоты 19:1; Hf 0,51. Полученная кислота практически нерастворима в воде, легко растворима в метаноле, эта ноле и хлороформе. Соль натрия: 100 г/100 мл воды при 20°С. Соль N-метилг люками на 100г/ /ЮОмл воды при 20 С. Аналогично описанному примеру получают

S .(3- -морфолинокарбош1л-2,4,6трийодфенокси)-этоксй|-2-этилпропионоую кислоту. Пример 6. А. Исйользуя в примерах 1-5 вместо ложного этилового эфира 3-(2-галогентокси) -2-метил-или- этилпропионовой кис- оты соответствующий сложный метилоый, пропиловый, изопропиловый, бутилоый эфир или другой доступный сложный лкиловый эфир, получают другие кислоты с аналогичными свойствами. Б. Используя вместо сложного алкило-, вого эфира 3-(2-галогенэтокси)-2-метил- или этилпропионовой кислоты сложный эфир 3- (2-алкил- или арилсульфонилоксиэтокси)-2-метил-или этилпропионовой кислоты, предпочтительно сложный этиловый эфир 3-( 2-бензосульфонилоксиэтокси)-2-этилпропионовой кислоты, целево|{ продукт получают с повышенным выходом. В. Реакция конденсации может быть проведена в спирте, например в этаноле или метоксиэтаноле, или в кетоне, например в метилэтилкетоне. В первом случае в качестве конденсирующего средства используют соответствующий алкоголят щелочного металла ( hJa-O-C H или Na-O-CH -СН -О-СН ), При реакции в кетоне в качестве конденсирующего .средства исполь- зуют карбонат щелочного металла, обычно карбонат калия. Пример 7. Получение (3- -метипкарба моил-2,4,6-трийодфенокси) - -пропокси -2|-этилпропионовой кислоты. 42,5 г натрий43- N -метилкарбамоил-2,4,6-трийодфенолята подвергают реакции в 90 мл диметилформамида с 26,7 г сложного этилового эфира 3-(3-йодпропокси)-2-этилпропионовой кислоты при 75 с. При этом получают сложный этиловый эфир 3-|3-(3-мeтилкapбaмoил-2,4,6-тpийoдфeнoкcи) -пропокси -2-этилпропионовой кислоты. Т.пл. 85-87°С выход 46,7г (84,8% от. теоретического). Тонкослойная хроматограмма с бензолом/хлороформом/ледяной уксусной кислоты 7 : 3:2; R О,48. Вычислено, %: С 30,23; 3 53,24. Найдено, %: С 30,24; 3 53,46. Соль натрия легко растворима в воде (100 г/100 мл), ментоле и этаноле. Аналогично примерам Т-7 гю;о чают следующие соединения: 1 / (3- N -этилкарбамоил-2,4,6-три- | йодфенокси)-этоксй -2-прога1лпро1шоновую кислоту; (3- N-MeTHnKap6aMOHn-2,4,6-TpHй одфенокси)-этокси}-2-бутилпропионовую кислоту; (3- N -прош1лкарбамоил-2,4,6-три йодфенокси) -этокси -2-этилпропионовую кислоту; (3-N -бутилкарбамоил-2,4,6-трийодфенокси) -этокси -2-этилпропионовую кислоту; (3- -пирролидинокарбонил-2,4,6-трийодфенокси)-этокси 2-этилпропио новую кислоту .; I (3- N-пиперидинокарбонил-2,4,6-трийодфенокси-)-Этокси -2-этилпропионову , кислоту; О- (dHg ) Э -AlK

где Alk - низший алкил, содержащий 1-4 атомов углерода, радикал

(Н)ч

X

Alk морфолино-, пиперидино- или пирролидино- группа; П - целое число - 2, 3 или 4; А - метил, этил, пропил и бутил или ее соли, отличающийся тем, что 3-карбамоил-2,4,6-трийодфенол общей формулы гДе Aik имеет указанное значение, подвергают этерификации с реакционно-

способным производным З-алкокси-2-алкилпропионовой кислоты общей формулы

X-(CHj,)-0-CH2-CH-COOR ,

А ( 3- М -этилкарбамоил-2,4,6-трийодфенокси)-прспокси -2-этилпропионовую кислоту; ( 3- N -метилкарбамоил-2,4,6-трийодфенокси) -бутоксй -2-этилпропионовую. кислоту; ( 3- N -этилкарбамоил-2,4,6-трийодфенокси)-бутоксй}-2-метилпропионовую кислоту;; 3-{4-(3-М-морфолинокарбонил-2,4,6-трийодфенокси)- утокс111-2-метилпропионовую кислоту. Предметизобр е т е к и я Способ получения 3-(3-карбамоил-2, 4,6-трий одфенокси)-а лкокси 2-алкилпропионовой кислоты общей формулы -CHg-CH-dooH А где X- галоген, остаток сульфата или сульфоната; -jCOOl - группа сложного эфира карбоноаой кислоты или группа карбоксилата; А, ft имеют указанные значения, с последующим омылением полученного при этом сложного эфира и выделением целевого продукта или переводом его в соль известными способами. 2.Способ по п. 1,отличающийс я тем, что этерификацию проводят в присутствии основного конденсирующего средства - алкоголята или карбоната щелочного металла или 3-кapбaмoил-2,4,6-тpийoдфeнoлятa щелочного металла. 3,Способ по пп. 1и2, отличающий с я тем, что в качестве реакционноспособного производного З-аякокси-2-алкилпропионовой кислоты используют I