Способ получения производных аминокислот их солей рацематов или оптически-активных антиподов Советский патент 1979 года по МПК C07C101/02 

Описание патента на изобретение SU673176A3

пример, пиридина и воды, полученрюе соединение общей формулы Rl-lfH-dH-CO-Ai (cii2)ni-S окисляют смесью ледяной уксусной кислоты и концентрированной перекиси водорода и в полученных соединениях общей формулы BI-ITH-CH-OO-AI ((5) CO-HH-tCHsU- OjOH удаляют защитную группу С -карбоксильной группы путем щелочного гидролиза с последующим удалением защи ной группы сХ, -аминогруппы путем аци лиза и выделением целевого продукта свободном виде, в виде соли, рацема или оптически активного антипода. Защитную группу о --карбоксильной группы удаляют при помощи гидроокис щелочного металла, защитную группу оС -аминогруппы удаляют при помощи уксуснокислого бромистого водорода. Пример. 40,85 г (0,11 мол оС -бензилового эфира карбобензилокси-Ь-глутаминовой кислоты раствор ряют в 500 мл ацетонитрила. Раствор охлаждают до -15 С в отсутствие вла воздуха. При перемещивании к раствору сначала прикапывают 15,4 м (0,11 моль) тиэтиламина, затем . 15,4 мл (0,11 моль) бутилового эфир хл рмуравьиной кислоты. Реакционную - смесь перемешивают в течение 40 мин при - и затем смешивают с 28 м (0,2 моль) триэтйламина, затем с 11,26 г (0,05 моль) гистамингидрохлорида и, наконец, с 250 мл ацетонитрила. Смесь продолжают перемешивать при - 15 С 2 ч, затем при комнатной температуре 4 ч. По окончании времени реакции. смесь выпаривают при 30°С в вакууме Остаток при перемешивании и охлаждении растворяют в 200 мл ледяной воды и смесь снова выпаривают при в вакууме. Остаток вместе с 250 мЛ воды и 500 мл этилацетата вносят в делительную воронку и отделяют органическую фазу. Органичес кую фазу последовательно встряхиваю сначала с 250 мл воды, затем два раза с порциями по 250 мл 5%-ного раствора карб.оната натрия, ,,..„ два раза с порциями по 250 мл, 1 н. соляной кислоты, и, наконец, с 250 воды,(Из водной фазы, полученной при встряхивании с раствором карбоната натрия, путем подкисления соляной кислотой и встряхивания с эфи ром получают примерно 5 г не превращенного 3t-бензиловогоэфира карбобензилокси-Ь-глутаминовой кислоты Этнлацетатную фазу высушивают над

673176 безводным сульфатом натрия и потом выпаривают в вакууме при 30°С.досуха. Получают густой маслянистый остаток, который вскоре застывает в кристаллическую массу. Ее растирают с 250 мл абсолютного эфира, кристаллы отфильтровывают. Сырой продукт (40-42 г) перекристаллиэовывают из смеси 100 мл этилацетата и 170 мл эфира. Получают 29,3 г Ы,Ы,-бисЧЫ-карбобензилокси- у - ( с., -бен зил)-L-глутамил -цистамина, который: плавится при 91-92 С. Sz (М 859,05), Вычислено, %: С 61,52; н 5,89. N 6,52, S 7,46. Сд4 50 401о22 (Ма859,05). Найдено, %: С 60,85; Н 5,91; N 6,61; S 7,72. П р и м е р 2. 25,77 г (0,03. моль) полученного согласно примеру 1 ,. NN -бис-1Н-карбобензилокси- 7- -бензил)-4-глутамия -цистамина растворяют в 75 мл ледяной уксусной кислоты. К Охлажденному льдом раствору в течение 15 мин по каплям-добав- ляйт свежеприготовленную смесь из 75 мл 30%-ной перекиси водорода и 225 МП ледяной уксусной кислоты. После добавления охлаждение прекращают и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в те,чёние 4 ч, затем выпаривают в вакууме Ъри 30°С.Маслянистый продукт высушивают сначала в эксикаторе над пяти- окисью фосфора, затем нгщ твердой гидроокисью к.алия.Получают 28,5 г карбобензилокси- -( о -бензил)-L-глутамилтаурияа. Сырой продукт применяют без очистки для получения у -L-глутамилтаурина. П р и м ер 3. 529мг (1,1 моль) полученного согласно примеру 2 карбобензилокси- -(ot -бензил)-ь-глутамилтаурина растворяют в 5 мл 1 н. раствора гидроокиси калия и оставляют стоять при комнатной температуре в течение 4ч. Затем раствор три раза встряхивают с эфиром, добавляя каждый раз по 3 мл фэира. Водную фазу вносят в колонку 1x20 см, заполненную довексом 50x2, и элюируют водой. Собирают 50 мл раствора и выпаривают . в вакууме при досуха. Получают сырой карбобензилокси- -L-глутамилтаурин, который очищают с помощью электрофореза на бумаге, осуществляемого при рН - 6,5. Относительная подвижность пр ртнощению к цистеиновой кислоте составляет 1,05. Ry(н-бутанол-. -пиридин-ледяная уксусная кислотавода, 15:10:3:12) или 0,57. П р и м е р 4. Полученный согласно примеру 3 карбобензилокси- - -L-глутамйлтаурин растворяют в 2 мл ледяной уксусной кислоты, содержащей 4 моль бромистого водорода. Смесь вьвдерживают при комнатной температуре в течение получаса и затем выпаривают в вакууме при .

Остаток несколько раз растирают с эфиром и затем отдаляют от эфира декантацией. Полученный -L-глутамилтаурин перекристаллизовывают.

Примерз, а) 3,93 г (11 ммоль (тС-бензилового эфира карбобензилокс и -L-аспарагиноЕой кислоты растворяют в 30 мл безводного ацетонитрила.Раствор охлаждают до 15°с без доступа влаги воздуха. При размешивании к раствору по каплям добавляют сначала 1,54 мл (0,011 моль) триэтиламина, затем 54 м (11 моль) изобутилового эфира хлормуравьиной кислоты. Реакционную смесь размешивают при 40 мин, добавляю 2,8 мл (20 ммоль) триэтиламина,затем 1,13 г (5 ммоль) цистамингидрохлорида и затем 10 мл ацетонитрила. Смесь размешивают еще 2 ч при-15с и затем 4 ч при комнатной температуре.

По истечении реакционного времени смесь упаривают в вакууме при . Остаток при размешивании и охлаждении вводят в 20 мл ледяной воды и смесь снова упаривают в вакууме при . Остаток вместе с 25 мл воды и 50 мл этилацетата вводят в делительную воронку и отделяют органическую фазу. Органическую фазу экстрагируют встряхиванием последовательно сначала с 25 мл воды,затем два раза с порциями по 25 мл 5%-ного раствора карбоната натрия,затем.два раза с порциями по 25 мл 1н,соляной кислоты и затем с 2Ь мл воды. Органическую фазу сушат над безводным сульфатом натрия и затем упариваютдосуха под вакуумом при . Остаток перекристаллизовывают из смеси этиладетата с эфиром. Получают 2,82 г Г68%) Ы,ы-бис- Ы-Карбобензилокси-Р - ( oL-бензил) -Ь-аспартил -цистамина, который плавится при 93-95°С.

Инфракрасный спектр имеет для характеристических групп следующие максимумы:

VNH (втор.) 3315 VCH (ароматич.)

3080,3062, 3033 см; VCH 2952, 2935, 28У4 ,- VCO (эфир) 1741 см; УСО(уретан) 1688 см : VCO(aмид) 1644 см-; NH 1549, 1534 УС-)-С(эфир) 1220, 1063 см; (монозамещ, ароматич.) 1755, .

б) 2,49 г (3 ммоль) полученного N N-бис-1Ы-карбобензилокси- .-(о. -бензил)-L-аспартил -цистамина растворяют в 7,5 мл ледяной уксусной кислоты, к охлажденному льдом раствору в течение 15 мин по каплям добавляют свежеприготовленную смесь 8 мл 30%-ной перекиси водорода и 25 мл ледяной уксусной кислоты. После добавления охлаждение прекращают и реакционную смесь размешивают при комнатной температуре 4 ч, затем ее упаривают в вакууме при . Масляни-стый остаток сушат в эксикаторе сначала над пятиокйсьго фосфора, а патем над твердым едким Калием. Получают 2,7 г карбобензилокси- ( - ( ot- -бензил )-Ь-аспартил-таурина. Сырой продукт без очистки можно применять для получения р -L-аспартилтаурина.

в)2,32 г (5 ммоль) карбобензилокси- - ( сА. -бензил)-L-аспартйлтаурина растворяют в 15 мл 1 н.раствора едкого калия и при комнатной температуре вьвдерживают 4 ч. Затем раствор три раза экстрагируют встряхиванием каждый раз с 10 мл эфира. Водную фазу вводят в заполненную

довексом 50x2 колонку 1x50 см и элюируют водой. Получают 120 мл раствора, который упаривают в вакуум при . Получают сырой карбобензилокси- р -L-аспартилтаурйн.

г)Полученный карбобензилокси- Р .-L-аспартил-таурин растворяют в 5 мл ледяной уксусной кислоты и к раствору добавляют 4 моль бромистого водорода в ледчной уксусной кислоте. Смесь выдерживают при комнатной температуре 3 ч и затем упаривают э вакууме при 30°С. Остаток несколько раз растирают с эфиром и затем разделяют декантированием. Высушенный продукт перакриста71лизовывают из 80%-ного этанола. Получают 0,78 Г (65%) PI -L-аспартилтаурина.

Примерб. а) 4,24 г (11 моль 1-бензилового эфира L-2-карбобензилоксиамино-адипиновой кислоты приводят во взаимодействие описанным в п.а) примера 5 способом с цистамингйдрохлоридом. Получают 2,93 г (66%) j N -бис-6-(L-2-карбобензилокси-аминоаципил)-цистамин-1,1-дибензилового эфира.

б) 2,66 г (3 ммоль) упомянутого продукта окисляют описанным в п. .б примера 5 способом. При этом получают 2,9 г 1-бензилового эфира 6-(L-2-карбобензилоксиаминоадипил)-таурина. В проведенном .при рН-6,5 бумажном электрофорезе относительная подвижность, отнесенная к цистеиновой кислоте, составляет 0,48.

в) 2,46 г (5 ммоль) i-бензилового эфира 6-(L-2-карбобенэилоксиаминоадипил)-таурина подвергают описанным в примере 1 спосЪбом щелочному гидролизу. Полученный 6-(1,-2-карбобеязилоксиаминоадипил)-таурин подвергают описанным в примере 1 способом взаимодействию с уксуснокислым бромистым водородом. Получают 0,92 г (69%) 6-(L-2- ами н оади 1дал)-т аури н а..

Пример7. 1,24 г (5,5 моль) цистаминдигидрохлорида растворяют в 8 мл воды. Раствор охлаждают и к нему добавляют 8 мл охлажденного 2 н.раствора едкого натрия.Полученный раствор пять раз экстрагируют каждый раз по 15 мл безводного этилацетата. Экстракты соединяют, сушат над безвод

Похожие патенты SU673176A3

название год авторы номер документа
Способ получения производных аминокислот, их солей рацематов или оптически-активных антиподов 1976
  • Ласло Фойер
  • Арпад Фурка
  • Ференц Шебештьен
  • Йолан Херчел
  • Эржебет Бендефь
SU670214A3
Способ получения производных аминокислот или их солей или оптических изомеров 1975
  • Ласло Фойер
  • Арпад Фурка
  • Ференц Шебештьен
  • Йолан Херчел
  • Эржебет Бендефь
SU747419A3
Способ получения производных аминокислот, их солей, рацематов или оптически-активных антиподов 1976
  • Ласло Фойер
  • Арпад Фурка
  • Ференц Шебештьен
  • Иолан Херчел
  • Эржебет Бендефь
SU648082A3
Способ получения геминальных дигалоидных производных конденсированных пиримидин-4-онов,рацематов или оптически активных антиподов 1980
  • Иштван Хермец
  • Тибор Брайнинг
  • Лелле Вашвари
  • Агнеш Хорват
  • Золтан Месарош
  • Иштван Биттер
  • Иожеф Кекеши
SU1151210A3
Способ получения производных пиридо/1,2-а/пиримидина или их солей с щелочными металлами или их оптических изомеров 1980
  • Иштван Хермец
  • Тибор Брайнинг
  • Лелле Вашвари
  • Агнеш Хорват
  • Йожеф Кекеши
SU1024007A3
Способ получения комплексных соединений псевдопримицина 1989
  • Дьюла Декани
  • Юдит Франк
  • Иштван Пелцер
  • Габор Кулчар
  • Енико Шрайнер
SU1831471A3
Способ получения замещенных ксилита или гексита 1980
  • Илдико Видра
  • Ласло Инштиториш
SU1075975A3
Способ получения вещества, обладающего гормональным действием 1972
  • Ласло Фойер
SU624562A3
Способ получения конденсированных производных пиримидина или их солей 1980
  • Иштван Хермец
  • Золтан Месарош
  • Иштван Биттер
  • Агнеш Хорват
  • Лелле Вашвари
SU1082324A3
Способ получения оптически активных солей щелочных металлов или лактона цис-2-окси-циклопент-4-ен-1-ил-уксусной кислоты 1979
  • Ласло Токе
  • Габор Сабо
  • Элемер Фогарашши
  • Мария Ач@
  • Лайош Надь
  • Ласло Арваи
SU1271370A3

Реферат патента 1979 года Способ получения производных аминокислот их солей рацематов или оптически-активных антиподов

Формула изобретения SU 673 176 A3

SU 673 176 A3

Авторы

Ласло Фойер

Арпад Фурка

Ференц Шебештьен

Йолан Херчел

Эржебет Бендефь

Даты

1979-07-05Публикация

1976-05-26Подача