Способ получения производных мочевины Советский патент 1985 года по МПК C07C127/19 

Изобретение относится к способу получения производных мочевины обще формулы Ri-NH-CO-lSi где iR - алкил С,- С, фенил, котор может быт.ь замещен одним и двумя атомами хлора, или трифенильной группой, бенз циклогексил; Rj - циклогексил, алкил С,- С, фенил, который может быть замещен метоксигруппой, трифторметильной группой, атомом хлора, нитрогруппой бензил, алкилен , кар этоксиметил, гидроксиэтйл. пиридил; Rj- водород, алкил С - R иВ- вместе с соседним атомом а . та могут образовывать морфолин, тетрагидроизохиноли бензтиазолилгруппы, облада щие биологической активностью. Целью изобретения является упрощ ние процесса. Пример 1. Смесь, состоящую 1,0 г циклогексиламина и 5 мл ацетона, по каплям при перемешивании д бавляют к суспензии 1,5 г сульфимида фенилкарбамоил-бензойной кислоты в 20 мл ацетона. Реакционную смесь перемешивают 30 мин при комнатной температуре и затем разбавляют 150 мл воды, Осадившийся твердый продукт охлаждают, фильтруют, промывают водой и сушат. Получают 1,0 г 1-фенил-З-циклогексилмочевины т.пл. 182-184°С. П р и м е р 2. Смесь, состоящую из 1,1 г бензиламина и 5 мл ацетона, покаплям при перемешивании добавляют к суспензии 1,5 г сульфимида фенилкарбамоил-бензойной кис лоты в 20 мл ацетона. Полученную реакционную смесь перемещивают 35 мин при комнатной температуре и затем разбавляют 150 мл воды и охлаждают до 5 С. Осадившийся твердый продукт фильтруют, промывают водой и сушат. Получают 1,02 г 1-фенш1-3бензилмочевины, т.пл. 170-172 С, П р к м е р 3. Раствор 0,9 г мор фолина в 5 мл ацетона по каплям при перемешивании в течение 5 мин добав ляют к суспензии 1,5 г сульфимида. фё.нилкарбамоил-бензойной кислоты в 20.мл ацетона. Реакционную смесь перемешивают 30 мин при комнатной температуре и затем разбавляют 150 мл воды. Отгоняют ацетон, смесь охлаждают и вьщеляют фильтрацией 0,35 г фенилкарбамоилморфолина. Белое твердое кристаллическое вещество имеет т.пл. 160-162с. П р и м е р 4. Раствор 1,35 г 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина в 5 мл ацетона по каплям при комнатной температуре добавляют к суспензии 1,5 г сульфимида фенилкарбамоил-бензойной кислоты в 20 мл ацетона. Реакционную смесь перемешивают 45 мин, затем разбавляют 150 мл воды, охлаждают до 5°С и Осадившийся кристаллический продукт Отфильтровывают, промьшают водой и сушат. Получают 1,18 N-фенил-карбамоил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина, т.пл. 145-14бс. П р и м е р 5. Раствор 0,75 г изопропиламина в 5 мп ацетона при перемешивании по каплям добавляют к суспензии 1,5 г сульфимида а)енилкарбамош1-бензойной кислоты в 10 мл ацетона. Реакционную смесь перемешивают еще 30 мин при комнатной температуре, затем разбавляют 50 мл воды и охлаждают. Фильтрацией выделяют 0,75 г кристаллической 1-фенш1-3-изопропилмочевины,т.ш1. 158-160°С. П р им е р 6,О,70 г гидрохлорида глицинового эфира добавляют к 1,5 г сульфимида фенилкарбамоилбензойной кислоты в 15 мл диметилформамида. К полученной смеси по каплям добавляют 1,4 мл триэтиламина при комнатной температуре при перемешивании. Реакционную смесь перемешивают 60 мин, затем разбавляют 150 мл воды и охлаждают в течение ночи. Получают 0,50 г 1-фенил-З-зтоксикарбонилметилмочевины в виде кристаллического продукта, т.пл. ИЗ-114 С. Пример 7ф Раствор 0,65 г этаноламина в 5 мп ацетона по каплям добавляют к суспензии 1,5 г сульфимида фенилкарбамоил-бензойной кислоты в 10 мл ацетона.при перемешивании. Реакционную смесь перемешивают еще 30 мин при окружающей температуре выпаривают в вакууме.

осадок обрабатывают 20 мл воды и полученный в результате твердый продукт фильтруют, сушат и перекристаллизовывают. Получают 0,25 г 1-фенил-З-(2-гидроксиэтил)мочевины, т. пл. 120-122°С.

Примере. 1мл водного раствора гидроокиси аммония (25%) по каплям добавляют к суспензии 1,5 г сульфимида фенилкарбамоил-бензойной кислоты в 20 мл ацетона при перемешивании. Реакхщонную смесь перемешивают 30 мин прикомнатной температуре, затем выпаривают в вакуз/ме и остаток пере кристалл и зовывают из воды. Получают 0,60 г фенилмочевины, т.пл. 148-150с.

П р и м е р 9. Смесь 0,40 г этилендиамина и 5 мл ацетона по каплям добавляют к суспензии 1,5 г сульфими да фенилкарбамоил-бензойной кислоты в 15 мл ацетона при перемешивании. Реакционную смесь перемешивают 45 мин, разбавляют 50 мл воды, охлаящают, оставшийся твердый продукт отфил|зтровывают, промьгоают водо и сушат. Получают 0,62 г -бис(фенилкарбамоил)этилендиамина, т. пл. выше 240°С.

Пример 10.Раствор,содержащий 0,8 г 3-амино-бензртрифторида и 0,7 триэтиламина в 5 мл ацетона по каплям добавляют к суспензии 1,2 г сульфимида метилкарбамоил-бензойной кислоты в 15 мл ацетона при.перемешиваНИИ. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 4 ч,затем выпаривают в вакууме и остаток перекристаллизовывают из водного раствора спирта. Получают 1-метил-3-(3трифторметил)фенШ1мочевину, т.кип..

Пример II. Раствор 0,6 г ометоксианилина и О,7 г триэтиламина в 5 МП ацетона по каплям добавляют к суспензии 1,5т сульфимида фенилкарбамоип-бензойной кислоты при перемешивании. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 2ч, затем разбавляют 100 мл воды. Осадившийся твердый продукт охлаждают, фильтруют, промывают водой и сушат. Получают 0,80 г 1-фенил-З(4-метоксифенил)мочевины, т .пл.196198 С.

Элементный анализ (C,H,NjO j):

вычислено,%: С 69,40; Н 5,82; N 11,57.

Найдено,%: С 69,21; Н 5,54; N 11,38.

Пример 12. Раствор 0,5 г аминопиридина и 0,7 мл триэтиламина в 5 мл ацетона по каплям добавляют к суспензии 1,5 г сульфимида фенилкарбамоил-бензойной кислоты в I5 мл ацетона при перемешивании. Реакционную смесь перемешивают 45 мин при комнатной температуре, зтем разбавляют 100 нл воды. Ацетон отгоняют, остаток охлаждают и осадившееся твердое вещество фильтруют промывают водой и сушат. Получают 0,6 г 1-фенил-3-(2-пиридил)мочевины т.пл. 185-186 С.

Пример 13. 1,55 г сульфимида н-бутилкарбамоил-бензойной кисло ты суспендируют в 5 мл ацетона и к полученной суспензии добавляют 0,80 мл триэти.памина и 0,95 г метилового эфира бензимидазол-(.2)карбаминовой кислоты. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 3ч, затем охлаждают до 5°С, твердый продукт отсасывают, прмывают смесью вода - ацетон (l:l) и сушат. Получают 1,40 г метилового эфира 1-бутилкарбамоил-бензимидазол(2)-карбаминовой кислоты, т.пл.331336°С (перекристаллизация при 220230°С).

Пример 14. 6ц32г сульфамида бензикарбамоил-бензрйной кислоты суспендируют в 40 мл смеси вода - ацетон ( 1 : 1). К суспензии добавляют 2,55 г п-хлоранилина, затем по каплям, при комнатной температуре в течение 0,5 ч добавляют раствор 2,8 мл триэтиламина в 10 мл смеси вода - ацетон (1:1). Полученную реакционную смесь перемешивают 5 ч при комнатной температуре, полученный продукт отсасывают, промывают смесью вода - ацетон (1:1) и сушат. Получают 4,3 г 1-(4-хлорфенил)-3-бензилмочевины, т.пл. 206-208 0.

Пример 15. 6,16 г сульфими.да циклогексилкарбамоил-бензойной кислоты суспендируют в 20 мл смеси вода - ацетон в соотношении 1:1. К суспензии по каплям добавляют раствор 3,45 г п-хлор-о-нитроанилин и 2,8 мл триэтилдмина в 10 мл ацетона, затем следуют методике, описанной в примере 1. Получают 4,75 г

1-(4-хлор-2-нитрофенил)-3-и,иклогексилмочевины, т.пл. 115-11бс,

Элементный анализ (C HijClNjO ):

Вычислено.%: С 52,44; Н5,42; N 14, 1 1; С1 1 1,91.

Найдено, %: С 52,20; Н 5,30; N 14, 10.; С1 .1 1,73.

Пример 16, Проводят реакцию согласно методике, описанной в примере 1, между 5,08 г сульфимида этилкарбамоил-бензойной кислоты 1,86 г анилина и 2,8 мл триэтиламина в .0. мл смеси вода - ацетон (1:1). Получают 2,59 г 1-фенш1-3этилмочевины, т.пл. 99-100 С.

Пример 17. 5,64 г сульфимида п-бутилкарбамоил-бензойной кислоты подвергают взаимодействию с 2,14 г п-толуидина и 2,8 мл триэтиламина в 20 мл смеси вода - ацетон (1:1) аналогично примеру 1. Получают 3,28 г 1-(п-тoлил)-3-(нбyтил) мочевины т.пп, 118-119°С.

Пример 18. 11,28 г сульфимида н-бутилкарбамоил бензойной кислоты реагирует с 2,16 г о-фени- лендиамина. и 5,6 мл триэтиламина в 20 мл смеси вода - ацетон в соотношении 1:1 согласно описанному в примере 1. Получают 5,0 г М,н-бис (н-бутилкарбамои л)-о-фенилендиамина, т.пл. 163-164С.

Элементный анализ ()

Вычислено,%: С 62,74; Н 8,52; ,

Найдено,%: С 62,20; Н 8,70; N 18,15.

Пример 19. 50 г сульфимида N-(3-трифторметил) - енилкарбамоилбензойной кислоты суспендируют в 250 МП ацетона, затем по каплям добавляют 25 мл 60%-ного водного раствора диметиламина и О,25.мл ацетона в течение 40 мин при перемешивании и охлаждении смесью лед вода. Реакционнун) смесь перемешивают еще 1 ч при комнатной температуре, ацетон отгоняют, полученный остаток нагревают в 200 мл дистиллированной воды до 60 С,и перемешивают 1 ч. Суспензию охлаждают дедяной водой до , кристаллизуют 0,5 ч и осажденные кристаллы фильтруют, промывают дважды 50 мп охлажденной дистиллированной воды, затем сушат до постоянного веса. Получают 30,6

N-(3-трифторметил)-фенил-N -диметилмочевины, т.пл. 152-153 С.

Пример 20, Юг сульфамида К-(3,4-дихлор)-фенилкарбамоила суспендируют в 50 МП ацетона, затем по каплям добавляют смесь 4,2 мл 60% водного раствора диметиламина и 4,2 мл ацетона.в течение 40Мин при

перемешивании и охлаждении ледяной.

водой. После добавления реакционную смесь перемешивают I ч при комнатной температуре, затем выпаривают. Остаток перемешивают в 100 мл дистиллированной воды при 1ч, затем охлаждают до смесью водалед. После дополнительного перемешивания в течение 0,5 ч осадившиеся кристаллы отфильтровывают, дважды

промывают 10 мл охлажденной дистиллированной воды и сушат до постоян- ного веса. Получают 5,4 г И-(3,4-дихлор)-фенил-N,N -диметилмочевины,

т.пл, 155-157 С.

П р и м е р21.10 г сульфимида

М-(4-хлор)-фенилкарбамоила суспендировали в 50 мл ацетона и к реакционной смеси при охлаждении смесью воды со льдом добавляют 2,43 г N-ме0 тил-К-(1-метил-проп-2-инил)амина, затем по каплям при перемешивании добавляют смесь 4,2 мл триэтиламина и 4.,2 мл ацетона в течение 40 мин. Полученную смесь перемешивают при

5 комнатной температуре 1 ч, затем

растворитель полностью удаляют выпариванием. Остаток суспендируют в 100мл

дистиллированной- воды, перемешивают при 60 С 1 ч, затем охлаждают

0 смесью воды со льдом до 5 С. После перемешивания в течение получаса осажденные кристаллы фильтруют, дважды промьгоают 10 мл охлажденной дистиллированной воды и сушат. Получают 6,1 г N-(4-хлор)-фенил-Nметил-N -(1-метил-проп-2-инил)мочевины, т,шт. 134-136С.

Пример 22. Юг сульфимида N-метилкарбамошт-бензойной кислоты

0 суспендируют в 30 мл ацетона и к суспензии добавляют 6,25 г 2-бензтиазоламина при охлаждении смесью воды со льдом, затем при охлаждении и перемешивании в течение 40 мин

5 по каплям добавляют смесь 5,8 мл триэтиламина и 5,8. мл ацетона. Охлаждение прекращают и реакционную Смесь перемешивают еще I ч при комнатной температуре, после чего кристаллизуют Ы-2-бензтиазолил-К -метилмочевину в результате добавления 80 мл воды. Суспензию охлаждают до , после перемешивания в течение 0,5 ч осадившиеся кристаллы фильтруют, дважды промывают 10 млпорциями охлажденной дистиллированной воды и сушат. Получают 7,0 г продукта, который сублимируют при 287С.

Примеры 23-30, В указанных примерах способ осуществляют аналогично примеру 5 при использовании в качестве исходных веществ соединений, представленных в таблице. Количество сульфимида N-карбамоилбензойной кислоты в каждом примере составляло 10 г. Сульфимвд карбамокл-бенз.ойной кислоты обозначен через CBS.

Предложенный способ проще по сравнению с известным, не требует использования изоцианатов, являющихся токсичными соединениями, в связи с чем их хранение транспортировка и применение в технологическом процессе создает значительные трудности.

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ МОЧЕВИНЫ общей формулы 1 RI-NH-CO-NC где R, - алкил С - С, фенил, который может быть замещен одним или двумя атомами хлора или трифенильной . группой, бензил, циклогексил; R - диклогексил, алкил С фенил, который может быть замещен метоксигруппой, трифторметильной группой, с ис лы П где и ор ли цель щей стви Н-ка форм где в пр зуя или атомом хлора, нитрргруппой, бензил, алкилен С,, карбэтоксиметил, гидроксиэтил, пиридил; алкил С .; водород, вместе с соседним атомом азота могут образовьшать морфолин, тетрагидроизохинолин, бензтиазолилгруппы пользованием амина общей формуНи RJ имеют указанные значения, ганического растворителя, о тчающийся тем, что, с ю упрощения процесса,амин обформулы П подвергают взаимодейю с сульфимидным пf oизвoдным рбамоилбензойной кислоты общей улы III R-NH -СО -N Rj имеет указанные значения, исутствии триэтиламина, испольв качестве растворителя ацетон смесь вода-ацетон.