Способ получения производных аминокислот, их солей рацематов или оптически-активных антиподов Советский патент 1979 года по МПК C07C101/02 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ АМИНОКИСЛОТ, ИХ СОЛЕЙ, РАЦЕМАТОВ ИЛИ ОПТИЧЕСКИ АКТИВНЫХ АНТИПОДОВ в смеси третичного амина, например пирид на, и воды, полученное соединение общей фо мулы R -NH-CH-CO-AI CHz)n CO-NH-tCH2)ni-S. гдеВ, A,j, тип имеют указанные значения окисляют смесью ледяной уксусной кислоты и концентрированной перекиси водорода и в полученном соединении общей формулы R -NH-CH-CO-А I )n CO-NH- OH2)ht-SO;OH где R, AI, m и п имеют указанные значения, одновреме1шо уда;ряют защитные группы «-ам ногруппы и «-карбоксильной гругщы путем . гидрогенолиза. Целевой продукт выделяют в свободном виде, в виде соли, рацемата или оптически активного антипода. Пример. 40,85 г (0,11 моль) а-бен зилового эфира карбобензилокси -L-глутамино вой кислоты растворяют в 500 мл ацетонитри ла. Раствор охлаждают до -15°С в отсутствие влаги воздуха. При перемешивании к раствору сначала прикапывают 15,4 мл (0,11 моль) триэтиламина, затем 15,4мл (0,11 моль) бутилового эфира хлормуравьиной кислоты. Реакционную смесь перемешивают в течение 40 мин при -15°С, смешивают с 28 мл (0,2 моль) триэтиламина, затем с 11,26 г {0,05 моль) гистамин-гидрохлорида и, наконец с 250 мл ацетонитрила. Смесь продолжают перемешивать при -15°С еще 2 ч, затем при ком натной температуре еще 4 ч. По окончании реакции смесь выпаривают прк 30°С в вакууме. Остаток при переметивании и охлаждении растворяют в 200 мл ледяной воды и смесь снова выпаривают при 35°С в. вакууме. Остаток вместе с 250 мл воды и 500 мл этилацетата вносят в делительную воронку и отделяют органическую фазу. Органическую фазу последовательно встряхива ют сначала с 250 мл воды, затем два раза (каждый раз по 250 мл) с 5%-ным раствором карбоната натрия, затем два раза (каждый раз по 250 мл) с 1 н. соляной кислотой и, након с 250 мя воды. Из водной фазы, полученной при встряхивании .с раствором карбоната натрия, путем подкисления соляной кислотой и встряхивания с эфиром получают примерно 5 г не превращенного а-бензилового эфира карбобензилокси-L-глутаминовой кислоты. Этил ацетатную фазу высушивают над безводным сульфатом натрия и потом выпаривают в ваку уме при досуха. Получают густой масля iBiCTbni остаток, который вскоре застывает в кристаллическую массу. Ее растирают с 250 мл абсолютного эфира, кристаллы отфильтровывают. Сьцюй продукт (40-42 г) перекристаллизовыпают из смеси 100 мл этилацетата и 170мл эфира. Получают 29,3 г N,N-6nc- N-кapбoбeнзилoкcи-7-(a-бeнзил)-L- глутамил Щ1стамина, который плавится при 91-92°С. Найдено,%: С 60,85; Н 5,91; N 6,61; 37,72. C44HsoN40io52 Вычислено,%: С 61,52; Н 5,89; N6,52; 87,46. П р и м е р 2. 25,77 г (0,03 моль) полученного согласно Примеру 1 М,1М-бис- N-карбобензилокси-7- (а-бензил) - L-глутамил Щ(стамина растворяют в 75 мл ледяной уксусной кислоты. К охлажденному льдом раствору в течение 15 мин прокапьгаают свежеприготовленную смесь из 75 мл 30%-ной перекиси водорода и 225 мл ледяной уксусной кислоты. После добавления убирают охлаждение и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч, загем выпаривают в вакууме при 30°С. Масляш1стый продукт высушивают сначала в эксикаторе над пятиокисью фосфора, затем над твердой гидроокисью калия. Получают 28,5 г карбобензилокси-у-(а-бензил)-L-глутамилтаурина. Сырой продукт применяют без очистки для получения 7---глутамилтаурина. П р и м е р 3. 5,79 г (12,1 моль) ползл1енного согласно примеру 2 карбобензилокси-7- (а- бензил) - L- глутамилтаурина растворяют в смеси из 100 мл этанола и 25 мл воды и гадрируют при встряхивании в присутствии 0,5 г 10%-ного палладия на угле в .качестве катализатора. Катализатор целесообразно добавлять два раза по 0,25 г. После этого раствор фильтруют и затем выпаривают в вакууме при 30°С Маслянистый остаток высушивают в эксикаторе над пятиокисью фосфора. Получают 3,1 г 7-глутамилтаурина, который очень хорошо растворим в воде, в спирте не растворим. Путем добавления не.большого количества воды и спирта небольцшми порциями продукт можно кристаллизовать. Кристаллический сырой продукт плавится при 202-204°С. Сырой продукт несколько раз перекристаллизовывают из 80%-ного этанола. Получают 2,02 г чистого целевого продукта, что в расчете на М,М-бис- N-кapбoбeнзилoкcи-7-( бeнзил)-L-глyтaмилциcтaмин соответствует выхо-, ду 66%. Чистый продукт плавится при 219- 220°С, + 14° (вода, с 1,02). Относительная подвижность по отношению к цистеиновой кислоте при электрофорезе на. бумаге, осуществляемом при рН 6,3, составляет 0,73 при рН 1,8 равняется 0,53. Rf (н-бутанол/пиридин/ледяная уксусная кис ота/вода 15:10:3:12) 0,19. Найдено,: С 33,15; Я 5,76; N 10.94; О 37,33; S 12,17. C,H,4NjO«S (М 254,27). Вычис11еио,%: С 33.07; Н 5,55; N 1,02; О 37,75; S 12,61. Формула изобретения Способ получения производных аминокисл общей формулы СН- OOQH . 00-HH-(OH2)m-S02QH ще n - целое число 1-3; m - целое число 2 или 3, а также их солей, рацематов или оптически активных антиподов, отличающий тем, что соединение общей формулы f -IMW-CH-OO-A J (СНгЫ CO-AZ ще RI - аралкоксикарбонильная группа С7-С9, которая может быть замещена галогеном, алкоксильной труппой Ci-C4 или нитро группой, алкоксикарбонильная группа Cj -€4 или феноксикарбонильная группа; AI означает .бензилоксигруппу, замещенну бензилоксигруппу; Аг - гидроксил, п-нитрофеноксигруппа, тахлорфеноксигруппа или алкоксикарбонилок группа С-2 , п 1-3, : вводят во взаимодействие с соешшением оСШей формулы NH,-(CHj)m - S, где m 2-3, в смеси из третичного амина и воды, полученное соед1г 1ение общей формулы К -TiH-CH-CO-Ai I iCHzVi oo-HH-lOHzW-S. ще R, AI тип имеют указанные значения, окисляют смесью ледяной уксусной кислоты и концентри юванной перекиси водорода и в полученных соед1ше1гаях общей формулы И -КН-СН-ОЬ-Й1 I 1СНг)а . со-ин-кнг т- огон где R, AI, m и n имеют указанные значения, одновременно удаляют защитные группы а-амииогруппы и а-карбоксильной группы путем гидрогенолиза и выделяют целевой продукт в свободном виде, в виде соли, тцемата или оптически активного антипода. Источники информаш1и, принятые во внимание при i экспертизе 1. Chim. Вег., 97, 1734, 964.