Способ получения производных @ -аминоалкилиндола или их солей Советский патент 1984 года по МПК C07D209/14 

3 гилрохлорид, полученный аналогич но примеру 2Б, т, пл. 165-167 CJ 1-(.етиламиноэтил)-2-гидрокс карбонил-З-метокси-5-метилиндол, т. пл. 159--163°С; ... 1 - (-дяметил аминоэтил) -2-гидрокс карбонил-3-метокси-5-метоксииндол, т. пл. 157-164°С, малеинат, полученньй аналогично примеру 2Б, т. пл. 130-134°С; 1-(J5-димeтилaминoэтил)-2-гидpoксикарбонил-З-метокси-5,6-диметоксииндол, т. пл, 110-115 С, 1-(&-Диэтштаминоэтил)-2-гидрокси карбонил-3-метоксииндол, масло, .ИКС 1685 см (карбонил) 3350 см(гидроксил)I 1-(0-метйламиноэтил)-2-гидроксикарбонил-3-метоксииндол, масло, ИКС 1680 см (карбонил), 3400 (гидроксил), 1-(-диэтйламиноэтил)-2-гидрокси карбонил-3-этоксииндол, масло, гидрохлорид, полученный аналогично .примеру 2Б, т. пл. 174-177 С. Пример 2.А.2,6 г 1 -(Э-димeтилaм нoэтил)-2-гидppкcикapбoнил-3-мeтoкc индoлa растворяют в 50 мл дихлорметана и 1 г трйэтиламина, добавляют 10 мл кониентрировайного водного аммиака. Смесь охлаждается до О С и при пере мешивании добавляется 1,1 г этилово го эфира хлормуравьиной кислоты. Реакционная смесь вновь нагревается до комнатной температуры и обрабаты вается смесью дихлорметан/вода, как обычно. 1-(-Лиметиламиноэтил)-2-аминокарбонил- -метоксииндол кристаллизуется из смеси метиленхлорид/эЛир с т. пл. 113-1.. Выход 1,7 г (65% от теоретического). Б. 1-(-Лиметиламиноэтил)-2-аминокарбонил-З-метоксииндол растворяется в метаноле, добавляется насыщенный раствор хлористого водорода в эфире до прекращения бурления. Выделяется выпадающий осадок. Получают 1-(р -диметиламиноэтил)-2-аминокарбонил-З-метоксииндол, гидрохлорид, т. пл. 199-203 С (с разложением). Соответственно при превращении . 1- -диметиламиноэтил)-2-гидроксикарбонил-3-метоксииндола с метилами ном получают 1-(-дйметиламиноэтил) -2-метиламинокарбонил-З-метоксииндол с т. пл. 175 С (с разложением). Пример 3. 2,6г 1-(р-диметиламиноэтил)-2-гидроксикарбонил-З8-4-метоксииндола и 2,3 т дициклогексилкарбодиимида растворяются в 50 мл | дихлорметана и охлаждаются до О С. Через 30 мин при перемешивании добав- ляются 5 мл диэтиламина, смесь нагревается до комнатной температуры, сгущается и перерабатьшается со смесью этилацетат/вода, как обычно. Остаток хроматографируется на алюминийоксиде со смесью циклогексан/этилацетет, В результате получают 1,7 г (53% от теоретического) -СЭ-Диметил аминоэтил)-2-диэтиламинокарбонил-3-метоксииндола в виде бесдаетного масла. ИКС 1620 см (карбонил). Пример 4. 2,9г 1- -диметиламиноэтил) -2-метоксикарбонил-3- -метокси-5-метилиндола нагреваются в 65 мл диизопропиламина в течение ; 5 ч с обратной флегмой. Отгоняется растворитель и оставшееся масло очищается хроматографией на коЛонне - силикагель, растворитель: эфир (петролейный эфир). Вькод 1-(-диметиламиноэтил)-2-диизопропиламинокарбонил-3-метокси-5-метилиндол в виде бесцветного масла 1,7 г (47% от теоретического). ИКС 1615 смЧкарбонил) . I. . Аналогично примерам 1-4 могут получаться, например, следующие соединения : I-(-диметиламиноэтил)-2-диэтипаминокарбонил-3-метокси-6-метнлин-дол, ИКС.1635 (карбонил), 1245 (енол-эфир)J 1-(Э Диметиламиноэтил)-2-диэтилами«окарбонш1-3-этокси-5-хлориндол, ИКС 1620 см(карбоншт), 1250 см (енол-эфир), 1-(Э-Диметиламиноэтил)-2-диэтиламинок ар бо нил-3 -и9 опропилолгси-З-метилиндол, ИКС .1615 (iap6oHim)i, 1235 см (енол-эфир), . 1- -диметиламиноэтш1)-2-диэтипаминокарбонил-З-бензилокси-5-хлориндол, ИКС 1630 см (карбонил)L, 1245 смЧенол-э), 1 - (изопропиламинопропип)-2-диэтиламинокарбонил-3-метоксииндол, ИКС 1635 см (карбонил), 1240 см (енол-эфир). 1- ( -диметиламинобутил)-2-диэтиламинокарбонил-3-метоксииндол, ИКС 1620 (карбонил), 1255 смЧенол-эфир) , 1..-(-Н-пипервдинопротш)-2-диэтиламинокарбонил-3-метоксииндол. s 1 Полученные соединения укрепляют перистальтику и сокращаемость мускулатуры желудочно-кишечного тракта, приводят к увеличению амплитуды перистальтических волн давления в желудке, причем частота движения уменьгаается в пользу более сильных, глубоких, затунятых волн. Это способствует лучшему освобождению желуд ка и лучшему прохождению пищи через, желудочно-кишечный тракт..Соединения являются, таким образом, полезными для лечения моторики желудочно-кишечного тракта и для устранения чувств переполнения и тошноты, которые появляются при недостаточной моторике желудочно-кишечного тракта. Фармакологические методы исследования. 1.Острая токсичность. Острая 7-дневная токсичность оп. ределяется после одноразового внутрибрюшинного применения на белых некормленных NMRI-Mbmiax. Расчет LD - значений следует через EDV с помощью пробитанового анализа. 2.Проверка перистальтики желудк Для определения перистальтики же лудка наркотизированным с помощью кетаминогидрохлоридксилазина крысам

Давящие колебания желудка

Соединение после введения 20 мг/кг i.р.крысам

Фактор увеличения амплитуды

Предлагаемое

1 - (|Ь-димвтиламиноз тил) 2-гидроксикарбонил-Зметоксииндол

1- (-диметиламиноэ тил)2-аминокарбонил-З-метоксииндол

1 0 диметш1аминоэтил)2-метиламинокарбонш1-3метоксииндол

Сравнительное

метохлорамин Н-(диэтиламиноэтш1)-2метокси-4-амино-5-хлорбензамид

Токсичность LDjo i. р. мьшш, мг/кг

% снижения частоты

967

21,0

28,0

68

13,9

68

13,0

21,4

18,0

138

1,18 8 весом около 200 г в яремную вену вводится сосудистый катетер и в трахею трахеальный катетер. В желудок вводится желудочный зонд который через трехходовой кран связывается с Statham датчиком давления (Р 231) В). Желудок в Pylorus и в Cardia закрывается с поменяю лигатуры. Желудок наполняется 3 мл 0,9%-ного водного раствора NaCl.Производимые желудком ударные волны непрерывно регистрируются с помощью Watanabe-Multicorder (МС 641). Для определения действия тестовых веществ их, растворенными в физиологическом растворе натрийхлорида или суспендированными в Xylose МН50, применяют внутрибрюшинно в дозе 20 мг/кг. Сравнивают амплитуды и колебания ударных волн желудка, наступающие до и после дачи веществ. Обработка данных показывает, что вскоре после применения предлагаемых веществ наступает заметное увеличение амплитуды. Этот эффект в соединении с различно выражающимся снижением частоты ведет к улучшенному прохождению желудка. В таблице приведены показатели исследованных веществ.

711314688

Как видно из таблицы, уже небольпривратника, дуоденогастрический

шие дозы Г1редлагаем1,1х neriecTB и ихрефлгокс, а также атонические состоясолей присоединения кислот вызываютния. Выгодный терапевтический эффект

значительное усиление перистальти-можно ожидать при различных функциоческих волн желудка, причем высокая 5нальных недугах, которые ведут к

эффективность и небольшая токсичностьболям в подложечной области, тошноте,

веществ указывает на хорошую совмес-чувству переполнения и другим нетимость таковых. При этом наблюда-приятным ощущениям. К этому относятется быстрое наступление действия.ся симптомы при язве желудка и

Фармакологически наблюдаемыегастрите и нервном раздражении жедействия могут заключаться в том,лудка. Кроме того, достигается в .

что предлагаемые вещества устраняютрентгенодиагностике повьшенная желуу людей расстройства желудочно-ки-дочная проходимость контрастного

шечной функции, например стенозы tSвещества.

Оязве двенадцатиперстной кишки, при

Способ получения производных ; N-аминоалкилиндола обр;ей формулы I pRi R R, R, N I А R -N-RS где R - алкил с атомами углерода 1-4, который может быть замещен фенил.ьным остатком, гидроксикарбонильная группа, R-) амино-, моноалкиламиноили диалкиламинокарбонильная группа с алкильными остатками с атомами углерода 1-4; А алкиленовая группа с атомами углерода 2-5; R одинаковые или .различные и означают водород или алкил с атомами углерода 1-4 или вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют пиперидин; Rg одинаковые или различные и означают водород, галоген, алкил или алкоксигруппу с атомами углерода 1-3 каждая, или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы II RS oRi Rj- алкоксикарбонильная группа, подвергают гидролизу, полученную при этом кислоту общей формулы III со 1 Од 00 или соединение (II) обрабатывают амином HNRyRg, где Ry j - независимо друг от друга означают водород или алкил с атомами уг лерода 1-5, и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли.