О-Ацильные производные трео-DL-фенилсерина, обладающие противовирусной активностью в отношении вируса гриппа А2 Советский патент 1990 года по МПК C07C229/00 A61K31/216 A61P31/12 

Од

сд

ел

0-ацильные производные трео-DLфенилсерина общей формулы СО(СНг)пСН, I О Н .1 ( СбНз-С-С-СООСгНз Н NHaHCl где , , обладающие протиаовирус- S ной активностью в отношении вируса а гриппа А2..

Изобретение относится к новым химическим соединениям, а именно.к производным фенилсерина, конкретно к хлоргидратам этиловых эфиров 0-октаноил Tpeo-DL-фенилсерина и 0-деканоил-треоfDL-фенилсерина. / .

Известен хлоргидрат этилового эфИ jya О-мирйстоил-трео-ВЬ-фенилсерина

CO(CHJ,2CH3

IОН

iI:

1 iCgHj-C-C-COOCgHs

:Н NHgHCl

который является структурным аналогом описываемых соединений и обладает фунгицидной активностью. Однако он обладает противовирусным действием Известен DL-фенилрерин формулы СеНзСНСОЮСНСООН Шг обладающий противовирусной активнос тью, который при концентрации , 200 мкг/мп задерживает репликацию штамма Ли вируса гриппа в культуре ткани только до 25% от контроля. Структурные аналоги О-ацильных п изводных Tpeo-DL-фенилсерина, обладающие противовирусной активностью в отношении вируса гриппа А2,на курины эмбрионах не обнаружены. Известны противовирусные средства, такие, как ремантадин. Однако этот препарат задерживает репродукц вируса гриппа А2 в больших дозах. Целью изобретения является выявл ние новых производных в ряду фенилсе рина, проявляющих высокую активност в отношении вируса гриппа А2 в небольших дозах. Поставленная цель достигается 0-ацильными производными Tpeo-DL-фенилсерина формулы I со(сн,)сн, он I I -i СбНз-С-С-СООС-гН. II 5 /. Н NHj-HCl (I), (II). Указанные соединения получают конденсацией хлорангидридов каприло вой или каприновой кислот соответст венно с хлоргидратом этилового эфир Tpeo-DL-фенилсерина в среде безводной трифторуксусной кислоты. -.... Пример. : К раствору 2,46 г (10 ммоль) хлоргидрата этилового эфира треоDL-фенилсерина в 4 мл абсолютной трифторуксусной кислоты, при пе мешивании добавляют 11 ммоль хлоран гидрида алканкарбонрвой кислоты. Ре акционную смесь оставляют при комна ной температуре на 40 мин, затем добавляют 3 мл абсолютного этиловог спиртаИ продукт вьщеляют прибавле.кием гексана. Продукт реакции перекристаллизовывают из смеси этиловог спирта и гексана. Напученные производные Tpeo-DLфенилсерина хлоргидрат этилового эфира О-октапоил-трео-ВЬ-фенилсерина (I) и хлоргидрат этилового эфира О-деканонл-трео-ВЬ-фенилсерина (II), представляют собой белые кристаллы, нерастворимые в гексане, петролейном , трудно растворимые в воде, растворимые в спирте, хлороформе, диметилформамиде, ИК-спектр (в таблетках с КВг на приборе Specord 71 IR): колебания СО при 1745 1755 соединеНИИ (I), 1740 1755 соединении (II). Спектры ПМР (в трифторуксусной кислоте, на приборе Hitachi R-22 с рабочей частотой 90 мГц, внутренний стандарт - ГМДС, . шкала, м.д.) приведены в табл.1 о Выходы, температуры плавления, брутто-формулы и данные микроанализа синтезированных соединений приведены в табл.2, -, Активность соединений хлоргидрата этилового эфира 0-9ктаноил-трео-ВЬ- фенилсерина (I) и хлоргидрата этилового эфира О-деканоил-трео-ВЬ-фенилсерина (II) определяют в отношении вирусов РНК-содержащих везикулярного стоматита, гриппа А2, Коксаки А13 и A21J и ДНК-содержащего аденовируса 23 типа. Соединения I и II обладают противовирусной активностью только в отношении вируса гриппа А2. Результаты испы.тания соединений на противовирусную активность по сравнению с эталономремантадином, приведены в табл.3о Определение антивирусной активности к вирусу гриппа А2 проводят на куриных эмбрионах по методу, описанноМУ П.В.Лидиной и др. В качестве тест-вируса используют штамм вируса гриппа А2 - Виктория (35) 72-НЗ№2, полученный из Лё шнградского НИИ гриппа МЗ СССР. В качестве контрольного соединения, задерживающего репродукцию вируса гриппа А2 используют ремантадин, который вводят в дозе 2,5 мг/эмбрион одновременно со 100 ЭЙД вируса гриппа А2; в этом случае наблюдают полную (100%) задержку репродукции названного тест-вируса. Определение токсичности проводят в культуре клеток ФЭЧ. К питательной