Способ получения производных изохинолина или их фармацевтически пригодных аддитивных кислых солей Советский патент 1986 года по МПК C07D217/04 A61K31/472 A61P25/16 A61P25/24 C07D217/12 

изобретение относится к органи- чсм .кой химии, а именно к способу по лученрЕЯ новых производных изохино- лина общей формулы

.-N-,

Н«СО(СНа1пТ Й1Вг

где Д - водород, низший алкил или

галоген,

К,иЙ2 - различны и обозначают водород или низший алкил, кпи 5 и R вместе с атомом азота образуют пирролидино- вое, пиперидиновое или мор- фолиновое кольцо, h 1 или 2, -ти их фармецевтически пригодных аддитивных кислых солей, обладающих действием на центральную нервную систему, которые могут найти применение в качестве антиде:прес- сантов и средств лечения болезни Паркинсока,,

Цель изобретения - способ полу-- чения новых производных изохино- лина указанной общей формулы, о5ла дающих ценньми фармакологическими свойствами

Пример 1, Получение малеа- та 8-(этиламиноацетиламино)--4-- (фe- нил)-2-мeтил-1 ,25 354 тетрагидро- изохинолина

Смесь 5,3 г (0,015 моль) нил-8- (хлорацетиламино)-2-метил-- 1,2,3,4 тетрагидро-изохинолин-гид рохлорида, 15 мл (10,4 г, О.,23 моль этиламина и 50 мл этанола нагревают в тугоплавкой трубке в течение 5 ч при 60°С, Реакционную смесь испаряют, остаток (7,1 г) обрабатывают 50 мл воды и смесь подщелачивают добавлением 30 мл 30%-ного раствора гидроокиси натрия при перемепшвании и охлаждении Смесь дважды экстрагируют эфиром порциями по 100 мл., Эфиный раствор высушивают над безводным сульфатом натрия н испаряют Оставшееся масло растирают с петро- лейным эфиром. Получают 4,,3 г (0,010 моль) 8-(этиламиноацети:1ами- ио)-4-фенил-2-метил-1,2,3,4-тетра073932

гидро-изохинолина в виде желтовато- белого порошка.

Полученное основание растворяют в 30 мл этанола и раствор добавляют 5 к раствору 1s6 г (0,01238 моль) ма- леиновой кислоты и 15 мл этанола. Вы павший продукт отфильтровывают. Получают 5,2 г целевого соединения,. ТоПл, 169 С„ После перекристаллиза- 10 ции из этанола получают 4,7 г чистого целевого соединения. ВЬЕКОД . L, Т..ПЛ. 170°С.

Найдено, & С , Н 6,74, 9,62„ Н ,,N.O (439,515).

Вычислено- %: С 65,60, Н 6,655 N 9,56,

Основание S-(этиламиноацетилами- нс)-4--фенил™2-метил-1,2,3,4-тетра- 20 ги-дро-изохинолина плавится при 111 С (из смеси бензола и петролейного эфи ра) о

Найдено, %: С 74,41, Н 7,97,

13,13

(323,439).

Вычислено,, %: С Н 7.79,

12.,99.

Исходное вещество можно получить следующим образом. 31.-9 г (0,09 моль) м леата-8-амино-4-фе- нил 2-метил-1 2,3,4-тетрагидро-изо- хинолина растворяют в 200 мл воды после чего к раствору добавляют 500 мл эфира и смесь подщелачивают добавлением 150 ют водного раствора гидроокиси натрия при перемешивании и охла тении Эфирную фазу отделяют Водный слой трижды экстрагируют эфиром порциями по 30 ь-ш. Обт единенные эфирные растворы высушивают над безводным сульфатом натрия и испаряют при пониженном давлении (25 С, 20 мм рт,ст.).

Оставшееся желтое масло (22„5 г) pacTBopHKv..; в 600 м,л безводного бензола к добавляют по каглтям раствор 7j6 v,n (11,4 г, О..101 моль) хлор- ацетипхлорида в 40 мл безводного бензола при перемешивании. Реакционную смесь нагревают в течение 2 ч до температуры кипения флегмы и затем охлахчдают, Выпавший продукт фильтруютJ трижды промывают безводным бензолом порциями по 60 мл и трюхды безводным эфиром порциями по 70 мл. Получают 32 г белого порошка, титл. 217 С (разлагается) с После перекристаллизации из этано3

ла получают 25,5 г целевого соединения в виде белого порошка. Выход 81%. Т.пл. 222°С (разлагается).

Найдено, %: С 61,23, Н 5,66, N 8,00, СГ 20,41, СГ 10,17. C,,N,0 (331,278).

Вычислено, %: С 61,54, Н 5,74, N 7,97, СЕ 20,19, СГ 10,09.

Исходное вещество можно получить следующим способом.

3,12 г (0,012 моль) N -(2-амино- бензил)-1-фенил-2-метиламино-1-эта- нола растворяют в 70 мл безводного эфира, после чего по каплям добавляют 0,95 г (0,012 моль) безводного пиридина и после этого 1,62 г (0,0144 моль) хлорацетилхлорида при сильном перемешивании и охлаждении льдом при , Желтовато-белуго реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, вьшивают в 100 мл воды со льдом и трияоды экстрагирутат эфиром порциями по 100 мл. Эфирный раствор высушивают над безводным сульфатом натрия в течение 30 мин и испаряют при пониженном давлении. Полученное таким образом сырье N -хлорацетил- соединение тотчас циклиззпот.

Маслянистый продукт, полученньп1 как оплсано вьше, растворяют в 30 мл дихлорметана, фильтруют и выпивают в 20 мл концентрированной серной кислоты. Реакционную смесь перемешивают при 0-3 С 15 мин и после этого еще 20 мин. реакционную смесь выливают в 100 г льда и четыре раза экстрагируют хлороформом пор1у1ями по 200 МП. Органическую фазу высушивают над безводным сульфатом натрия и при пониженном давлении испаряют. Получают 3,0 г оранжевого порошка. Этот продукт трижды промывают эфиром порциями по 30 мл. Полученный таким путем бежевый продукт (2,3 г) перекристаллизовывают из этанола. Получают 1,6 г 4-фенил- 8-(хлорацетиламино)-2-метил-1,2,3,4 тетрагидро-изохино; ина. Выход 42,4% Белый порошок гшавится при 240 С (разлагается).

Найдено, %: С 68,42, И 5,95, N 8,96, се 11,12.

C,gH,,CB (314,817).

Вычислено, %: :: 68,67, Н 6,08, N 8,90, се 11,26.

1,5 г (0,00475 моль) полученного основания суспендируют в 5 мл этанола, после чего добавляют 5 мл эфира

073934

насыщенного хлористым водородом. К раствору добавляют эфир. Выпавший продукт фильтруют холодным. Получают 1,5 г 4-фенил-8-(хлорацетилами- 5 но)-2-метил-1, 2, 3,4-тетрагидро-и:.о- хинолин-гидрохлорида. Т.пл. 222 С (разлагается). Выход 38,2%.

Пример 2. Получение малеа- та 4-фенил-2-метил-8-(изопропилами10 ноацетиламино)-1,2,3,4-тетрагидро- изохинолина.

Смесь 4,27 г (0,0122 моль) 4-фе- нил-8-(xлopaцeтилaминo-2-мeтип- 1 , 2 , 3 , 4-тетрагидро-изохинол1 н-гид15 рохлорида, 50 мл этанола и 16 мл (10,4 г, 0,176 моль) изопропиламина нагревают в течение 5 ч до кипения. Реакционную смесь испаряют, вязкий остаток (6,5 г) растворяют в 100 мл

20 воды и раствор подщелачивают путем добавления 10 мл 30%-ного водного раствора гидроокиси натрия при перемешивании и охлаждении. Водную фазу пять раз экстрагируют эфиром порци25 ями по 200 мл, объединенные эфирные растворы высушивают над безводным сульфатом натрия и испаряют при пони- зкеьном давлении. Оставшееся желтое масло (4,4 г) растворяют в 50 мл

30 этанола и добавляют раствор 3,5 г (0,03 моль) малеиновой кислоты и 10 мл этанола при перемешивании. Выпавший продукт отфильтровывают холодным, дважды промывают этанолом порциями по 10 мл и перекристаллизовывают из 45 мл этанола. Получают 5,3 г дималеината. Т.пл. 170°С.

Полученный таким путем дималеинат растворяют в 30 мл воды, после чего добавляют 100 мл эфира. Раствор подщелачивают добавлением 10 мл 30%- ного раствора гидроокиси натрия при перемешивании и охлаждении. Эфирную фазу отделяют, водный слой экстрагируют дважды порциями по 100 нл и трижды порциями по 50 мл эфиром. Объединенные эфирные растворы высушивают над безводным сульфатом натрия и испаряют при пониженном давлении. Получают 3,15 г (9,35 ммоль)

сырого основания (т.пл. 89°С). Полученное таким путем основание растворяют в 47 мл этанола и добавляют раствор 1,11 г (9,45 ммоль) малеиновой кис лоты и 30 мл эфира. Выпав55 ший белый порошок (4,1 г) перекристаллизовывают из 40 мл этанола. Получают 3,45 г целевого соединения. Выход 62,6%. Т.пл. .

35

40

45

Найдено, %: С 66,23, И 7,03, 9,33,

(yi,,W,0 (53,543).

Вычислено, %: С 66,22, Н 5,89, N 9,29.

Свободное основание образует желтовато-белые кристаллы, апавящи- еся при 91 С (из смеси бензол и пе- тролейный эфир),

Найдено, %: С 74,68, Н 8,21, N 12,49.

С,;Н,,Мз

Вычислено, %: С 74,74, Н , N .12,45,

Пример 3, Получение малеа- та 8(бутиламиноацетиламино)4-фе- нил-2-метил-1,2,3,,4- тетрагидро Изо- хинолина«

Смесь 3,5 г (0,01 моль) гидрохлорида 4-фенил 8-(хлорацетиламино) 2-метил-18 2 э 3,4-тетрагидро изохино- лина. 50 мл этанола и 10 мл (7,39 г, Ojl моль) бутиламина нагревают до температуры кипения флегмы в течение 5 ч с Реакционную смесь испаряют при пониженном давлении к остаток дважды промывают безводным эфиром порциями по 50 мл. Эфирный раствор при пониженном давлении испаря-- ют досухаS остаток трижды смешивак т с бензолом порциями по 10 мл причем бензол после добавления калщой порции отгоняют. Получают 3,3 г желтог масла S которое, растворяют в 30 -ш этанола и в раствор добавляют 1,. 2 г (OjOl моль) малеиновой кисло- .ты и 10 мл этанола. Выпавший продук (2,9, т.пл. 172°с) перекристаллизо- вывают из этанола. Получают 2,3,г чистого целевого соединения., Выход 49,2%, Т.пл, 174°С.

Найдено, %: С 66,30, Н 7,, Ю,. N 9,24„

Cj..j (467,57) Вычислено, %: С 66,79, Н 7,,11,, hi 8,99.

Пример 4. Получение дкмале ата ч-фенил-2-метш1-8-(пирролгадино- ацеriUiaHHHo)- 92,3,4-тетрагидро изохинолина,

Смесь 7,0 г (0,02 моль) гидрохлорида 4-фенил-8-(хлорацетиламино) 2-метил-15 2,3,4-тетрагидро-изохи- нолина, 70 мл этанола и 20 (17,0 г, 0,24 моль) пирролидина нагревают до температуры кипения 5 ч. Реакционную смесь при пониженном давлении испаряют, остаток раство0

5

0

5

0

5

15ЯЮТ В смеси 100 мл воды и 100 мл эфира, раствор подщелачивают добавлением 30 мл 30%-ного водного раствора гидроокиси натрия при перемешивании и охлалсдении. Фазы разделяют, водный слой пять раз экстрагируют эфиром, порциями по 100 мл, органическую фазу высушивают над безводны - сульфатом натрия и испаряют. Остаток растворяют в 100 мл теплого этанола и к раствору добавляют раствор 6,5 г (О,,, 057 моль) м,алеиновой кислоты и 40 мл этанола. Продукт осаждают добавлением 100 мл эфира. Вязкий дима- леат растворяют в 100 мл воды и раствор подш,елачивают добавлением 50 мл 30%-ного раствора гидроокиси натрия при перемешивании и охлаждении, Водн-уто фазу один раз экстрагируют 200 мл и четьфе раза порциями по 100 мл эфира. Эфирные растворы объединяют, высушивают над без- ;зодны1-1 сульфатом натрия,-очищают активированным углем, высушивают над безводньп сульфатом натрия и испаряют. Остаток промывают смесью эфира и петролейного эфира. Получают 6.,4 г (0,0154 моль) 4-фенил-2- 4етил-8- (пирролидиноацетЕ-шамино) .. 3,4--тетрагядро- Изохиколина. Белые кристалль плавятся при 130 С.

Полученное таким путем свободное основание суспендируют в 100 ч этя- нола и добавляют раствор 3,6 г (0,0313 моль) ;алеиковой кислоты в 36 кл эта}1ола. После растворения основания раствор разбавляют 150 мл эф:ира5 выпавший продукт отфильтровывают холодным (9 г) и перекрнстал- лизовывают из смеси зтакспа и эфира. Получают 7,3 г целевого соединения,, выход 2,9%, Т,пл, 120°С,

Найдено, %: С 6i;64,, Н 6,,40, N 6,93,

г Н,,N,0. (581,62),

и h

Вычислено 5 %: С 61., 95, Н 6 .,01, N 7,22,

Свободкое основание плавится при 130 С. белые кристаллы.

Найдено, % , С 75,77,, Н 8,02, 12/16.

С,.Н N 3 О

Вычислено, %: С 75,61, Н 7,81, N 12,02,

Пример 5. Получение дима- леата 4-фенил-2 метил 8-(пипериди- коацетиламино) -1,2,3,4--тетрагидро- изохинолина,,

7

Смесь 4,3 г (0,0122 моль) гидро- хлорида 4-фенил-8-(хлорацетиламино) 2-метил-1,2,3,4-тетрагидро-изохино- лина, 70 мл этанола и 15 мл (12,9 г 0,15 моль) пиперидина нагревают 5 ч до температуры кипения флегмы. Реакционную смесь испаряют, остаток растворяют в 100 мл воды и раствор подщелачивают добавлением 15 мл 30%-ного водного раствора гидроокиси натрия при охлаждении и перемешивании. Водный раствор экстрагируют бензолом один раз порцией 200 мл и четыре раза порциями по 100 MJ, бензольные растворы объединяют, высушивают над безводным сульфатом натрия и испаряют. Маслянистый остаток (5,6 г) растворяют в 50 мл этанола и добавляют раствор 3,5 г (0,08 моль малеиновой кислоты и 10 мл этанола. Выпавший продукт отфильтровывают (5,9 г) и перекристаллизовывают из этанола. Получают 5,0 г дималеата.

Полученную таким образом соль- димапеат растворяют в 30 мл воды. После добавления 100 мл эфира раствор подщелачивают добавлением 100 мл 30%-ного водного раствора гидроокиси натрия при охлах дении и перемешивании. Фазы отделяют одну от другой и водный слой экстрагируют эфиром один раз порцией 100 мл и два раза порциями по 50 мл. Эфирные фазы объединяют, высушивают над безводным сульфатом натрия и испаряют. Получают в виде беловато-желтого продукта 3,2 г (0,0085 моль) 4-фенил-2- метил-8-(пиперидиноацетиламино)- 1,2,3,4-тетрагидро-изохкнолина.

Полученное таким путем свободное основание растворяют в 38 мл этанола. После добавления 2,03 г ( (0,0175 моль) малеиновой кислоты раствор разбавляют 20 мл эфира. Белый порошок (4,1 г) перекристаллизовывают из этанола. Получают 4,55 г целевого соединения. Выход 61%. Продукт имеет нехарактерную температуру плавления в широком интервале температур.

Найдено, %: С 62,28, Н 6,29, N 7,20.

a,(), (609,66)

Вычислено, %: С 62,51, Н 6,26, N 7,05.

Аналитические данные маслянисто- го основания следующие:

Найдено, %: С 65,60, Н 8,08,11,67

с„н,м,о

07393«

Вычислено, %: С 75,99, Н 8,04, К) 11,56.

Пример 6. Получение дималеата 4-фенил-2-метш1-8-(морфолино5 ацетиламино)-1,2,3,4-тетрагидро- изохинолина.

Смесь 7 г (0,02 моль) гидрохлорида 4-фенш1-2-метил-8- (хлора71,етил- амино)-1,2,3,4-тетрагидро-изохино10 лин-а, 70 мл этанола и 20 мл (20,0 г, 0,23 моль) морфолина нагревают 5 ч. до температуры кипения флегмы. Реакционную смесь при пониженном давлении испаряют и остаток растворяют

15 в смеси 300 мл воды и 200 мл эфира. После добавления раствора 30 мп 30%-ного водного раствора гидроокиси натрия фазы отделяют одну от другой и водный слой экстрагируют че20 тыре раза эфиром порциями по 200 мл. Соединенные эфирные растворы высушивают над безводным сульфатом натрия и испаряют. Маслянистый остаток (6,7 г) растворяют в 100 мл этано25 ла и добавляют раствор 6,5 г

(0,057 моль) малеиновой кислоты и 30 мл метанола. Выпавший продукт отфильтровывают в холодном виде. Бе- жевьш дималеинат (10,7 г) растворя3Q ют в 100 мл воды, раствор подщелачивают 60 мл 35%-ного водного раствора гидроокиси натрия и экстраги- руют эфиром один раз порцией 200 мл и четыре раза порциями по 100 мл. Эфирные растворы соединяют, высушивают над безводным сульфатом натрия, осветляют активированным углем и испаряют. Остаток перекристаллизовывают из смеси эфира и петролейно- го эфира. Получают 5,1 г (0,014 моль) 4-фенил-2-метил-8-(морфолиноацетил- амино)-1,2,3,4-тетрагидроизохино- лина. Т.пл. 120 С. Белые кристалх(ы.

Полученное таким образом основа- ние растворяют в 70 мл этанола и добавляют раствор 3,3 г (0,0284 моль) малеиновой кислоты и 30 мл этанола. Раствор разбавляют 15 мл эфира. Выпавшие кристаллы фильтруют в холод- ном состоянии. Получают 8,0 г белых кристаллов порошка, который перекристаллизовывают из этанола.

Получают 6,9 г целевого соединения. Выход 58%. Белые кристаллы пла- 55 влтся при 17б с (разлагаются).

Найдено, %: С 60,11, Н 5,83, N 7,02.

N,0,0 (597,62)

35

Вычислено, %:.G 60,29, Н 5,90, К 7,03.

О

Основание плавится при 120 С (эфир - петролейный эфир). Белые кристаллы.

Найдено, %: С 72,45, Н 7,49, 11,58.

Вычислено, %: С 72,30, Н 7,45,

К 11,50.

Пример 7. Получение мале- ата 8-(3-этиламинопропиониламино)- 4 фенил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидро- изохинолина.

Смесь 4,8-г (0,013 моль) гидрохл ряда 4-фенил-8-(3-хлорпропионилами но)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидро-изо хинолина5 50 мл этанола и 15 мл (10,4 г, 0,23 моль) этиламина нагревают в тугоплавкой трубке при 60°С 5 ч. Реакционную смесь испаряют, оставшееся желтое масло растрают с 50 мл воды и раствор подща- .лачивают добавлением 20 мл 30%-ног водного раствора гидроокиси натрия Раствор пять раз экстрагируют бензолом порциями по 100 мл и три раза порциями по 200 мл. Соединенные бензольные фазы высушивают над безводным сульфатом натрия и испаряют при пониженном давлении. Получают 3,5 г желтовато-белого порошка (0,0104 моль).

Полученное таким образом сырое основание растворяют в 35 мл этанола и добавляют раствор 1,2 г (0,010 моль) малеиновой кислоты и 5 мл метанола. Раствор разбавляют 100 мл эфира и охлаждают. Быпав-- ший продукт фильтруют. Продукт (4,0 г) перекристаллизовывают из этанола. Получают 2,8 г целевого соединения. Выход 47,4%, Т,пл.1б2 Белые кристаллы.

Найдено, %: С 66,13, Н 7,07, N 9,47.

С„Нз, N,0 (453,54)

Вычислено, %: С 66,22,Н6,89, N 9,29.

Исходное вещество получают следующим образом.

39 г (0,11 моль) малеата 8-амин 4-фенш1-2-метил-1 ,2,3,4-тетрагидро нзохинолина растворяют в 200 мл воды и добавляют 500 мл эфира. Раствор подщелачивают добавлением 150м 30%-ного раствора гидроокиси натри при перемешивании и ох.лазкдении. Эфирные фазы отделяют и водный сло

0739310,

трижды экстрагируют эфиром порциями по 300 мл. Соединенные эфирные растворы высушивают над безводным сульфатом натрия и испаряют при пони5 жеином давлении (25 С, 20 мм рт.ст.) Оставшееся желтое масло (24,3 г) растворяют в 600 мл безводного бензола и добавляют раствор 14,2 г (0,112 моль) 3-хлорпропионовой кисtO лоты и 50 мл бензола. Смесь нагревают, затем охлаждают, выпавший осадок отфильтровывают, промывают эфиром и высушивают на воздухе. Полученный белый порошок (32,0 г) пере15 кристаллизовывают из этанола и раз- бавляют 50 мл теплого эфира. Получают 22,5 целевого соединения. Выход 60,,4%, Т,пл. 220°С (разлагается) Белые кристаллы,

20 Найдено, %: С 62,72, Н 6,17, N 7,68, се 19,33, СГ9,60.

(365,305) Вычислено., %: С 62,47, Н 6,07, N 7,67, се 19,63, се 9,8.

25 Пример 8, Получение малеата 4-фенил-8- (3-изопропиламино)- пропиониламино -2-метил-1,2,3,4- тетрагидро-изохинолина,

2„ Смесь 4,8 г (О/ЛЗ моль) гидрохлорида 4-фенил-8- (3-хлорпропионил-- амино)-2-метио-1,2,3,4-тетрагидро- изохинолина, 50 мл этанола и 15 мл (10,4 г, 0,176 моль) изопропиламина нагревают 5 ч до температуры кипения флегмы. Реакционную смесь испаряют при пониженном давлении. Остаток растворяют в 50 мл воды, раствор подщелачивают добавлением 20 мл 30%-ного водного раствора гидроокиси натрия при перемешивании и охлаждении, после этого шесть раз экстрагируют бензолом порциями по 150 мл. Бензольный раствор высушивают над безводным сульфатом натрия и испаряют при пониженном давлении. Оставшееся белое масло (5,3 г) растворяют в 50 мл этанола и добавляют (0,013 моль) 1,5 г малеиновой кислоты. Раствор разбавляют 50 мл эфира,

охлаж ают и выпавший продукт отфильтровывают. Полученный таким образом белый порошок (5,6 г) перекристаллизовывают из этанола. Получают 5,0 г целевого соединения. Выход 77,2%.

55 Т.пл, 158 С. Белые кристаллы.

Найдено, %: С 66.77, Н 7,32, N 8,93.

С,11„М,0, (467,57)

40

45

11

Вычислено, %: С 66,79, Н 7,11, N 8,99.

Пример 9. Получение малеа- та 8- (З-бутиламино)-пропиониламино 4-фенил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидро изохинолина.

Смесь 4,8 г (0,013 моль) гидро- хпорида 4-фенил-8-(3-хлррпропионил- амино)-2-метш1-1,2,3,4-тетрагидро- изохинолина, 50 мл этанола и 15 мл (11,0 г, 0,15 моль) бутиламина нагрвают 5 ч до темлературы кипения флемы. Реакционную смесь испаряют при .пониженном давлении, остаток вносят в 50 мл воды и смесь подщелачивают добавлением 20 мл 30%-ного водного раствора гидроокиси натрия. Смесь экстрагируют шесть раз эфиром порцими по 150 мл.

Соединенные эфирные растворы высушивают над безводным сульфатом нария и при пониженном давлении испаряют. Полученное бесцветное масло (5,3 г) растворяют в 60 мл .этанола и подвергают взаимодействию с 1,3 г (0,112 моль) малеиновой кислоты. Раствор разбавляют 100 мл эфи и охлаждают. Выпавший продукт отфильтровывают (5,6 г) и перекрис- таллизовьгеают из этанола. Получают 4,5 г ьелевого соединения. Выход 71,8%. Белые кристаллы плавятся при 147°С.

Найдено, %: С 67,49, Н 7,60, N 8,67.

(481,60)

Вычислено, %: С 67,34, Н 7,33, N 8,72.

Пример 10. Получение мале- ата 8-(этиламиноацетиламино)-4- (п-хлорфенил)-2-метил-1,2,3,4-тетра гидро-изохинолина.

Смесь 7,6 г гидрохлорида 8-(хлор ацетил амино) -4- (п-хлорфенш1)-2-ме- тил-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолина, 100 мл этанола и 40 мл (27,8 г, 0,61 моль) этиламина нагревают в термостойкой трубке в течение 5 ч при . Реакционную смесь испаряют, оставшееся желтое масло суспендируют в 50 мл воды и раствор подщелачивают добавлением 30 мл 35%-ното раствора гидроокиси натрия при перемепшвании и охлаждении. Рас вор экстрагируют шесть раз эфиром порциями по 150 мл. Соединенные эфи ные растворы высушивают над безводным сульфатом натрия и испаряют. Полученное желтое масло- (8,1 г)

0739312

растворяют в этаноле и подвергают взаимодействию с раствором 2,3 г (0,02 моль) малеиновой кислоты в 5 МП этанола. Раствор разбавляют

5 40 мл эфира, выпавший продукт отфильтровывают и высушивают (Ю г). После перекристаллизации из этанола получают 6,2 г целевого соединения. Выход 65,2%, Белые микрокрис10 таллы плавятся при 189 С (разлагаются) ,

Найдено, %: С 60,98, Н 6,04, се 7,56.

С (73,96)

15 ВычисЛе но, %: С 60,82, Н , С 6 7,48,

Исходное вещество получают следующим образом,

К раствору 10,9 г (0,04 моль)

20 сырого 8-амино-4-(п-хлорфенил)-2- метил-1,2,3,4-тетрагидро-изохиноли- на и 220 мл безводного бензола добавляют по каплям при перемешивании раствор 5,4 г (0,047 моль, 3,6 мл)

25 хлорацетилхлорида и 30 мл безводного бензола. По окончании добавления реакционную смесь нагревают 2,5 ч до температуры кипения флегмы. Реакционную смесь охлаждают, выпавший

Q продукт отфильтровьшают, промьшают водой, ацетоном н эфиром и высушивают. Получают 14 г гидрохлорида 6-(хлорацетиламино)-4-(п-хлорфенил)- 2-метил-1,2,3,4-тетрагидро-изохино- ли.. Выход 90,9%. Т.пл. 220°С(раз лагается). Белый порошок.

Найдено, %: С 56,21, Н 5,12,N7,42 СЕ 27,32, СГ 9,12.

C,8H,,ce,Np (384,7) Вычислено, %: С 56,05, Н 4,96,

О N 7,26, СЕ 27,26, СЕ 9,08.

Пример 11. Получение мале- ата 8-(бутиламиноацетиламино)-4- (п-хлорфенил)-2-метил-1,2,3,4-тетра- гидро-изохинолина.

Смесь 6,2 г (0,016 моль) гидрохлорида 8-(хлррацетиламино)-4- (п-хлорфенил)-2-метил-1,2,3,4-тет- рагидро-изохинолина. 120 мл этанола и 20 мл (14,78 г, 0,2 моль) бу тиламина нагревают 5 ч до температуры кипения флегмы. Реакционную смесь испаряют при пониженном давлении и остаток вносят в 50 мл воды. Смесь-подщелачивают добавлением

55 25 Mrt 30%-ного водного раствора гидроокиси натрия и шесть раз экстрагируют бензолом порциями по 150 мл. Соединенные бензольные

13

растворы высушивают над безводным сульфатом натрия и,испаряют. Желтый остаток (7,3 г) растворяют в 200 мл этанола и добавляют раствор 1,9 г (0,0164 моль) малеиновой кислоты и 5 мл этанола. Раствор разбавляют 400 мл эфира, выпавший продукт (7 г, т.пл. ) отфильтровывают и перекристаллизовывают из этанола. Получают 4,6 г целевого соединения. Выход 57,5%, Белые микрокристаллы плавятся при 154°С,

Найдено, %: С 62,36, Н 6,70, N 8,38, СЕ 7,04.

Из О (502,018)

Вычислено, %; С 62,21, Н 6,43,, 8,37, СВ 7,06.

Пример 12. Получение ма- леата 8-(этиламиноацетиламино)-2- метил-4-(п-трлил)1,2,3,4-тетрагид- ро-изохинолина.

Смесь 5,2 г (0,0145 моль) гидрохлорида 8-(хлорацетиламино)-2-метил 4-(п-толил)-1,2,3,4-тетрагидро-изо- хинолина. 100 мл этанола и 30 мл (20,8 г, 0,45 моль) этиламина нагревают в термостойкой трубке 5 ч до 70 С. Реакционную смесь испаряют5 оставшееся оранжевое масло растворяют в 50 мл этанола и подвергают взаимодействию с I,8 г (0,0155 моль малеиновой кислоты. Раствор разбавляют 150 мл эфира несколькими порциями. Выпавший продукт отфильтровывают и промьгоают смесью ацетона и эфира. Полученный бельш порошок (5,7 г, т.пл. 157 С разлагается) перекристаллизовывают из смеси этанола и эфира. Получают 4,3 г целевого соединения. Выход 66%. Т.пл. (разлагается).

Найдено, %: С 66,10, Н 7,39, N 9,25.

(453,546) Вычислено, %: С 66,20, Н 68,89, N 9,26.Исходное вещество может быть по- „чучено следуюш 1м образом.

К раствору 7,6 г (0,03 моль),-. 8-амино-2-метил-4-(п-толил)-1,2,354 тетрагидро-изохинолина и 100 мл без водного бензола добавляют раствор по каплям 4,05 г (0,035 моль, 2,7мл хлорацетилхлорида и 30 мл безводного бензола. Реакционную смесь нагревают 5 ч до температуры кипения фле иы п после этого охлаждают. Выпавший продукт отфильтровывают, про- MiiiBawT iit VfpoM и высушивают. Получают 10,1 г гидрохлорида 8-(хлорацетил амино )4-(п-толил.)-2-метил-1 ,2,3,4- тетрагидро-изохинолина. Выход 92,6% Т.пл, 228 С (разлагается). Белый порошок .

Найдено, %: С 62,69, Н 6,45, М 7,58, се 19,64, СГ 9,73. C,,, (365,3)

Вычислено, %: С 62,47, Н 6,07. N 7,67, се 19,41, се 9,70,

Пример 13. Получение малеа- та 8-(бутиламиноацетш1амино)-2-метил 4-(г1-толил)-1,2,3, 4-тетраг идро-изо- кинолина.

Смесь 4,9 г (0,0135 моль) гидрохлорида 8-(хлорацетиламино)-2-мет1-ш- 4-(Г1-толил)-1,2,3,4-тетрагидро-изо- хинолина, 300 мл этанола и 20 i-isi (14,78 г 0,2 моль) бутиламина нагревают 5 ч до температуры кипения. Реакционную .смесь испаряют досуха к остаток вносят в 50 мл воды. Смесь подщелачивайт добавленяем 25 мл водного раствора гидроокиси натрия при охлаждении и перемешивании, после чего экстрагируют шесть раз эфиром портщями по 150 мл Соединенные эфирные растворы высушивают над безводным сульфатом натрия и испаряют при пониженном давлении. Оставшееся желтовато-белое масло вносят в 50 мл этанола и подвергают взаимодействию с 1,6 г (0,0148 моль) малеиновой кислоты. К раствору добавляют 20 мл эфира. После охлаждения выпавший продукт отфильтровывают и промывают смесью ацетона и эфира. Получают 6 г целевого соединения. Выход 92,0%, Бельй порошок плавится при 172°С (разлагается) .

Найдено,, %: С 67 , 60, Н 7, 30, N 8,47.

C lijsN Oj. (481,6)

Вых.иглено, %: С 67,34, Н 7,33, N 8,73,

Новые соединения указанной общей формулы и их фармацевтически пригодные кислые аддитивные соли обладают ценными фармацевтическими свойствами, оказьюают особенно ценное действие на центральную нервную систему и могут найти применение в качестве антидепрессантов и средств лечения болезни Паркинсона.

Получаемые по предлагаемому способу соединения входят в состав фармацевтических препаратов, которые в качестве активного вещества содер15

жат одно или несколько соелинений указанной общей формулы или их фармацевтически пригодную соль и .инертные нетоксичные, твердые или жидкие фармацевтические носители.

Фармацевтические перпараты могут находиться в твердой форме для оралного применения (например, таблетки, капсулы, драже), растворы, эмульсии, суспензии или в формах для парентерального введения, например для инъекций. Фармацевтические препараты могут содержать обычные инертные твер/тые или жидкие носители. Например тальк, крахмал, стеарат магния, карбонат магния, карбонат кальция, воду, спирты, по- лиалкиленгликоли и др. Препараты могут содержать обычные фармацевтические вспомогательные вещества, например смачивающие дезинтегрирующие средства, средства для придания вкуса и пр.

Фармакологическая активность предлагаемых соединений доказана следующими опытами:

1.Акутная токсичность, S.с. после 96-часового периода наблюдения измеренное ЬП значение.

2.Доза S.C., которая тормозит каталепсию у 50% мышей, вызванную дозой Iалоперидола. 13т моль/кг.

3.Наименьшая доза i.p., которая увеличивает или снижает смертность мьшей.

4.Доза 6.с., которая у 50% мыше тормозит каталепсию, вызванную дозой тетрабеназина 1 1 ii моль/кг.

5.Доза 5.с., которая у.50% мы- щей предотвращает птоз, вызванный дозой тетрабеназина 79р моль/кг.

6.Наименьшая доза 5.с.,,которая тормозит у мьпией снижение ректальной температуры, вызванной дозой резерпина 1,6 щ моль/кг.

7.Наименьшая доза i у Д-пя кошек, которая повышает действие допамина, действующего на кровяное давление к мигательную перепонку.

8.Наименьшая доза s.c., у крыс, вызывающая стереотипность.

9.Доза для крыс, вызывающая после электролитического поражения Substantia nigra характерное поведение.

10.Доза, которая вызывает у крыс после четырехдневной обработки 0,073 р моль/кг сестродиола, овари эктомизированных за три недели до

15

07393 . 6

этого, сигнификантное снижение про- филактического отражения.

Применяют следующие испытуемые соединения:

5продукт по примеру

А4

В8

С10

10 -D11

Е13

F12

Сравнительное

Номифензин соединение 8- амино-4-фенил- 2-метш1-1, 2, 3,4- тетрагидро-изо- хинолин.

Результаты испытаний сведены в

20 табл.1 и 2.

Акутную точность определяют на Mhnnax. Опыты 2-6 также проводят на Mbmiax. Дозы указаны в микромолях на миллиграмм. Терапевтический ин25 деке - отношение LD/ED. В опыте 3 приняты следующие обозначения: + повьш ение моторики, - - снижение моторики, знак указывает на то, что испытуемое соединение в этой

2Q дозе неактивно, ТВТ; - тетрабенацины.

Опыты 7-10 проводят на крысах (дозы указаны в микромолях на килограмм) . Соединения 2,8-10 пригодны для оценки свойств испытуемых соединений по стимулированию допа- минерга (потенциальное средство для лечения болезни Паркинсона). Испытуемые соединения 4-7 показьгеают, в какой степени соединения тормозят действие катехоламина, т.е. потенциальное антидепрессивное действие.

В качестве вещества для сравнения берут номафензин, это лекарство обладает антипаркинсонным и антидепрессивным действием.

45

Спектр действия предлагаемый соединений отличается от спектра действия номифензина. Соединения указанной общей формулы не повьш1ает спонтанную моторику мьшгей. Номифензин обладает увеличивающим спонтанную моторику действием. Отсутствие этого амифитаминарного, психомоторного, стимулирующего действия с точ- 55 ки зрения терапии является благоприЯТ 1ЬГМ.

Соединение С превосходит активность .номифензина в трех опытах.

40

50

п

Соединение D также в нескольких опытах оказывается более эффективным, чем номифензин, и показывает лучший терапевтический индекс при испытании антирезерпиновой активности. Соединения Е и F- также обладают сильной активностью и благоприятным терапевтическим индексом.

При сравнении действия антигало- перидола типа допаминерга и действия антитетрабенаэина, указывающего на антидепрессивное действие, можно установить следующее. Частное значение ЕЛ столбцов 2 и 4 в случае но07393

мифензина (1,6) и соединения (1,6) является большим. Это указьгаает на то 5, что эти соединения оказывают более сильное антидепрессивное 5 действие, чем антипаркинсонное. Б случае соединений Е и F это отношение меньше, т.е. антидопаминовое, антипаркинсонное действие последних соединений сильнее.

10 Таким образом, предлагаемый способ обеспечивает получение новых производных изохинолина указанной общей формулы, обладающих ценными фарма кологическими свойствами.

Таблица 1

1. Способ получения производных изохинолина общей формулы где R -СНз HNCOlCH lnNRlR водород, низший алкил или галоген; R и R различны и обозначают водород или низший алкил, или R, и R вместе с атомом азота образуют пирролиди- новое, пиперидиновое или морфолиновое кольцо, П 1 или 2, или их фармацевтически пригодных аддитивных кислых солей, отличающийся тем, что гидрохлорид хлорида общей формулы К (Л СНз . HNCO(CH2)nCl где Кип имеют указанные значения подвергают взаимодействию с амином общей формулы NHR, где Н, и Kg имеют указанные значения с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде фармацевтически пригодных аддитивных кислых солей. 2. Способ по п.1, отличающий с я тем, что взаимодействие проводят при температуре кипения реакционной .смеси. 3 . Способ поп.1и2, отли- Ч а ю щ и и с я тем, что взаимодействие проводят в инертном органическом растворителе предпочтительно в этаноле. го о 00 со со