Способ получения 2-амино-4-гидрокси-5-галогенпиримидинов Советский патент 1984 года по МПК C07D239/42 A61K31/505 A61P31/12 

Изобретение относится к усовэр- шенствованному способу получения 2-амино-4-гидрокси-5-гацогеипиримидинов общей 4юрмулы I ОН . . х (1, йс: ,Ti где Я - означает алкильную группу, с 1-4 атомами углерода или фенил, У - бром или йод. Соединения общей формулы I обладают противовирусным.действием и стимулируют образование интерферона. . . Известен способ получения соединений общей формулы. I галогенирова- кием 2-амино-4-гидроксипиримидинов общей формулы IT N. JkAp HjiOJ R ,B растворителе.. В качестве галогенирующих агентов применяют бром или N -галогенсукцинимид и в качестве растворителя используют уксусную кислоту или диметилформамид СО ,Подлежащее галогенированию пиримидин-производное из-за его аминои гидрокси-группы довольно чувствительно к окислительным побочным реа циям, из-за чего при применении эле ментарного брома всегда получается загрязненный продукт, выходы являют ся небольшими. Из-за пространственного затруднения с помощью находящихся в 4- и 6-положении заместителей реакционная способность пиримидинового соединения является ограничейной. Кроме того, при применени соответствующих галогенсукинимидов в качестве галогенирующего средства выходы небольшие, около 30-40%. Цель изобретения - повьлпение выхода целевого продукта. Поставленная цель достигается гем, что согласно способу получения ооединений формулы 1, заключающему ся в галогенировании соединения общей формулы П J.. в качестве галогенирующего агента используют кислый раствор бромхлорида или йодхлорида и в качестве растворителя смесь уксусной и 6 н,соляной кислот в объемном соотношении 3,75:1. Соединения формулы 1 получают с выходом 70-90%. Пример 1. 2-амино-4-гидрокси-5-бром-6-фенилпиримидин, 3,74 г (0,02 моль) 2-амино-4-гид.рокси-6-фенилпирлмидина растворяют в смеси 30 мл уксусной кислоты и 8 мл 6 н. расвора Нс, К раствору при 70t в течение 0,5 ч при перемешивании прикапывают бромхлорид-реагент. Реагент готовят следующим образом. В 13 мл воды растворяют ,66 г 0,П моль) бромата натрия, К раствору при температуре не выше , 30°С в течение 30 мин прикапывают 2,5 мл (0,22 моль) 48%-ной бромисто-, водородной кислоты (вместо последней может применяться также раствор 2,62 г бромида калия в 30 мл концентрированной нс. . По окончании добавки смесь перемешивают еще 1 ч при 70 °С. Еще теплый раствор нейтрализуют концентрированным аммиаком (рН 7/ . Выпавшие в осадок кристаллы после охлаждения отфильтровывают, промывают водой и сушат. Получают 4,ё г (90%) 2-амино-4-гидрокси-5-бром-6-фенилпиримидина. Его можно перекристаллизовать из 90%-ного водного этанола с 80-90%-нымвыходом.-Температура плавления 278282 С. Мол.вес 266,11. Вычислено, %: С 45,40; Н 3,00; N 15,70; Вг 30,03. Cflj-HgNjOBr Найдено, %: С 45,85; Н 3,67; 15,12; Вг 29,79. УФ-спектр (EtOH,A):310 нм Ig 3,95; 33 нм Ig 4,22. ИК-спектр (КВг, 1 j 3420, 3310, 1670, 1620, 1580, 1450, 1345, 1225, смЛ H-HMP-cneKTp(,DMSO-D6 ):6,55 (2Н, S, - NHa,),7,02 (5Н, S, фенил-н) V 11,5 (1Н, S, -ОН). П р и м е р 2. 2-амино-4-гидроки-5-бром-6-метилпиримидин. 2,5 г (0,02 моль) 2-амино-4-гидокси-6-метилпиримидина растворяют смеси 30 мл уксусной кислоты и мл 6 н. раствора Нс. К раствору ри 70 с при перемешивании прикапыают приготовленный согласно примеру бромхлорид-реагент. По окончании обавления смесь перемешивают еще

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-АМИНО- . 4-ГИДРОКСИ-5-ГАЛОГЕНПИРИМИДИНОВ общей формулы 1 N V , НА где Я - означает алкильную группу с 1--4 ато нами 1 углерод а или фенил J X - бром или йод , галогенированием соединений бщей формулы П ОН Л.,1к HjN N где R имеет указанные значения в растворителе, отличающий с я тем, что, с целью пошлпения вьгхода целевого продукта, в качестве О) галогенирующего агента используют кислый раствор бромхлорида или иодхлорида и в качестве растворителя смесь уксусной и 6 и. соляной кислот в объемном соотношении 3,75:I.