Бис (арилселенометиловые)эфиры,проявляющие противовоспалительную и анальгетическую активности Советский патент 1982 года по МПК C07C391/02 A61K31/75 A61K31/95 A61P29/00 

(Л

с

Бис (арипсепенометиповые) афиры . формулы AV -Se -СН2-О-СН - 5в- Аг, где .Аг-.фенил, -топил, бевзип, D-KCI лил, мезитип или п-хпорфенил, проявляющие противовоспалительную и анальгетическую активности.

СХ)

о

Од

со

Од Од Изобрегеюю относится к новым, ю описашолм в пвтературе соединеквям ( арипсепе нометнповым) Лг- е-СН -о-СН -Зе-Аг, () где АГ - фенил, п-топип, бензил, п-кс /лип, мезитнп или п-хпорфенип, которые проявляют противовоспапвтепьцу н анапьгетическую активности и метут поэтому найти применение в медицине. В литературе описаны соединения, обладающие противовоспалительной у( анальгетической активностями, например амидопирин - 1-фенш1-2,3-диметш1-4-диметитшминопяразолон-5 С1Ъ Целью изобретения является расширен арсенала средств воздействия на живой организм. Это достигается новыми соединениями формулы (I), которые проявляют противо воспалительную и анальгетическую актив ности. Новые соединения формулы (1) попу. чают взаимодействием соответствующего броммагнийселенофенолята с дихпордимет ловым эфиром в среде безводного диэтил вого эфире при кипячении. Выходы цепев продуктов 50-60%. Процесс протекает по схеме 2А..сесн20сн2се.-д -7чСёв 2- - 25вАг , где А|« - имеет вышеуказанные значаща Пример 1. Синтез бис-(фенилсепенометипового) эфира... К 0,1 моль броммагнийселетюфенолята полученного из 0,1 моль бромбензола, 0,1 атом магния и О,1 атом селена в среде безводюго диэтилового эфира, при охлаждении реакционной колбы холодной водой и при сильном перемешивании по . каплям прибавляют 0,05 моль симметричного дихлордиметилового эфира, pacivворенного в двойном объеме безводного Бно-(арш1селенометш1овые) Аг SeCH-OCHj SeAr

Таблица дивтилового . Нагревают реакционную смесь на водяной бане в течение 1 чг и гидролкзуют водой. Органический слой обрабатывают 10%-ным раствором МаОН, . водой и сушат безводным . Все операции проводят в токе инертного газа. Растворитель отгоняют, продукт перегоняют в вакууме. После перегонки бис -(арилселенометиловый) эфир закристаппизовывается и дальнейшую его очистку ведут путем перекристаллизации из ет лового спирта. Выход 50%, т. пп. 4О,. Найдено, %: 5е 44,39. S4 l40 2Вычислено, %: Se 44,34. Пример 2. Синтез био-(мезитилсепенометилового) эфира. К 0,1 моль броммагнийселеном итола по каплям при охлаждении и перемешивании прибавляют 0,05 4оль симметричного дихлорметнлового афира, растворенного в двойне объеме диэтилового эфира. Нагревают смесь 1 ч на водяной бане и ра разлагают водой. Не растворившийся в эфире био-(мезитилселенометиловый)эф|1р отфильтровывают и перекристаллизовывают из этанола. Эфирный слой обрабатывают раствором NaOH, водой, сушат безводным NagSO.. Эфир отгоняют и выделяют еше небольшое количество бнс-(мезитилселенометилового) эфира. Выход 60%, т.пл. 118,5-119°С. Найде о,%: 5е 35,98. 5е. Вычислено, %: 5е 35,86, Остальные соединения получены анапогично. Их физико-химические контакты представлены в табл. 1. Био-(арилселеноме тиловые)эфиры представляют беоцветные кристаллические вещества, не аствортлые в воде, хорошо растворимые хлороформе, бензоле, диэтилацетате, асть из них плохо растворима в эфире, пирте.

2,4,в(CH) 6О 118,5-119 35,71 n-ClC H 60 79-79,5 37,39

Исстцование бвопосвческого действия новых сюедннввий показало, что они об падают противовосшпитепьной в анапьгетической активностью.

Указанные соединения испытаны на 6ет1ых крысах пинии Вистар и на бепых (не пивайных)мышах при внутрибрюшинном введении. Для оценки противовоспап тепьного действия используется модель формалинового воспапения, для чего под птшнтарный апоневроз задней лапы крысы вводят 2,5%-ный раствор фо{ 1алина в количестве 0,1 мл. Величину отека ( фенилселено) метиловый) ефир

Бис( мезитилселеиометиловый) эфир

Бис( бевэилсел&нометиловый) эфир

Бис( п-хлорфени71селенометиловый) эфир

Бис( 2,5-«сшш1Ьсепенометшюеый

Продолжение габл. i

502 35,86 . Se 37,15

ней лапы определяют онкометрическим методом через 3 и 6 ч после введения флогогенного агента. Испытуемые соед нения вводят за О,5 ч и через 3 ч после введения фори1алина.

Для оценки анальгетического действия используют- общепринятую методику термичеЬкого раздражения горячая пласти ка. В качестве этапона сравнения противовоспалительного и ашльгетического действия взят амидопирин в дозе 100мг/кг (1/3 от Hugo).

Та блипа 2

180

10О

5О

во

1ОО

39 ± 6.5 5О t 4,1 р 0,001р О,ОО1

р 7 О,5р. 0.5

69 ± 2,681 ± 5,2

41 4,6 44 t 7,9 Исспеаованвя покаэапи, что 6во-(мезв твпсепёвометиловый)эфвр обладает протввовоспапитепьной активностью, а (2,5 - кснпш1сеавнс 1вт|товый)вфвр в 6во-(п-хпорфенипсепе юметвтювый)8фвр умерешюй. Бво-Сфенвлсепевометвповый) вфир в 6во-(6ензвпсепв(юмвтвповый)8фвр показывают умеренную анапьгетвчесхую / активность.

Продолжение табл. 2

lOO

36,4 t 4,33 Вышеуказан1а 1е соеаивенвя мапотоксвчшл, вх njlfQiOOO-3OO мг/кг. Испытания проводят в дозах 1/5 от ЛД5(180,100,80,50 иг/кг). В всоытанных дозах токсвческих явпенвй : гвбепв живот ЕМ X соединения вв вызывают. Теквм oGpaaotA, заявляемые соедивенвя /являются бвологическв актввными и могут найти 1фименеЕие в медвтгав.