Способ получения слабительного средства Советский патент 1985 года по МПК A61K35/78 

4 С71

;о i Изобретение относится к химикофармацевтической промышленности и касается получения слабительного средства. Известен способ получения слабительного средства путем обработки семян подорожника водой, высушивания гранулирования с последующим дражированием 1 . Однако препарат, полученный извест.чьм способом, вызывает нежелательные побочные действия, которые. сводятся к сильному раздражению слизистой оболочки при массированном воздействии чувствительных к щелочам и предрасположенных к окислению содержащ -гхся в плодах сенны веществ сен озидов и отрицательному действию продуктов их разложения. Целью изобретения является устранение побочного действия веществ, солутствуюпшх плодам сенны. Цель достигается тем, что согласно способу получения слабительного средства путем обработки размолотых семян подорожника водой, выс тяивания гранулирования с последующим дражированием, семена подорожника смешивают с раздельно размолотыми плодами сенны при соотношении плодов и семян (4-5):1 с добавлением размолотой шелухи- от семян подорожника в количест ве 3-4 мас.% от смеси, затем добав лязот 30-40 мас.% воды, и гранулируют при 50 атм до размера гранул 2-2,5 м далее высушивают во взвeшeннo f сос тоянтга:Е потоке воздуха в течение 0,5 ч до остаточной влажности 3,50 мас.% воды. Пример. Семена Plantago ovata освобождают от примесей и других семян, сушат примерно при 80 С до содержания влаги 3,5% и размалывают до гранулометрического состава, .кото рый соответствует примерно следующему ситовому анализу: 99% мельче, чем 500 urn 85% мельче, чем 400 urn 50% мельче, чем 200 urn Во время помола материал нагревают не вьшде . Отдельно в плодах сенны (Sennae Fructus arigustifoliae), в случае необходимости путем смешивания различных партий устанавливают содержание сеннозидов 2,2%, Помол осуществляют до соответстаующего указанному ситовому аналшзу размера зерен в дв 1 112 стадии с предварительным размолом и тонким помолом, Оба продукта помола при добавке размолотой семенной кожуры Plantago ovata смешивают сухими со средой-носителем из траганта в следующем количественном соотношении: 104,0 кг семян подорожника (продукт помола) 24,8 кг плодов сенны 4,4 кг семенной кожуры подорожника li -S - ESrSSIS 134,7 кг Эту порошкообразную смесь из смесителя переносят в смесительный тракт экструдера и смешивают непре рывно с 30-40% воды. В увлажненном состоянии массу оставляют на 1-2 ч, чтобы содействовать расстиланию Миcilago-слоев на частицах плодов сенны. Затем материал прессуют в экструдере с большим D-соотношением при давлении примерно 50 ати и на выходе из пресса раздробляют с помощью отдельно управляемого ротационнохо ножа на гранулы длиной 2,1-2,2 мм. Содержание влаги в грануляте должно составлять 35%. Последующее высушивание осуществляется в сушилке, содержащей псевдоожиженный слой, с вибрационным пода- ющкм механизмом вплоть до содержания влаги не более 3,5% в течение примерно 25 мин при температуре воздуха и пропускании воздуха 8000 м/ч. Высушенные гранулы перерабатывают с применением суспензии для дражирования (кроме сахарозы может содержать обычные в фармацевтической технологии ароматические эссенции, как масло перечной мяты, тминное и шалфейное масло, а также пигменты). Полученное слабительное в суточных дозах 1-5 г применяют при запорах и для регулирования стула. Предлагаемое слабительное имеет следующий состав, кг на 100 кг дражированного гранудята: Продукт помола семян Plantaginis ovatae 52,000 Продукт помола семенной кожуры Plantaginis ovatae 2,200 Продукт помола плодов ; Sennae august foliae 12,400 17,600 0,035 Oleum Carvi Oleum Salviae Oleum Menthae piperitae12,459 Гуммиарабик Трагант Paraffinum subliguidumParaffinum durum Ferrium oxydatum Испытание на токсичность и побоч ные действия. Острую токсичность испытавали на крысах и мышах обоего пола (тру пы по 40 животных). Им вводили пульверизированное слабительное указанного состака в свежесуспендированной в воде форме перорально. Затем животных наблюдали в течение 8 дней. Точное определение HHso оказалось невозможным, так как токсичность слабительного слишком мала. Даже стократное превмпение рекомендуемой для людей суточной дозы не приводило ни к какому вредному действию на жршотных. Таким образом, можно указать лишь следующие минимальные . значения для крыс 5 г/кг, для мьшей 10 г/кг. Дополнительно исследовали сверхострую токсичность .на крысах и мышах путем ежедневного введения лекарств в количестве 0,5, 1,0 и 2 г/кг перорально в течение 15 дней. Смертельных исходов не бьшо. Для испытания хронической токсич ности слабительное вводили двум группам крыс Sprague Danley обоего пола весом по 150 г в дозе 0,5 г/кг и 1,0 г/кг. У животных до и после обработки определяли прирост, в весе количество эритроцитов, лейкоцитов дифференциальную гемограмму, сахар в крови, количество протромбина, трансамииазы и остаточный азот. При 1 этом не установлено никаких заметны изменений по сравнению с необрабо тайной контрольной группой животных По окончании исследований всех животных умерщвляли и подвергали полной аутопсии: вес селезенки, печени, сердца, почек, надпочечников, щитовидных желез, яичек и гип физа не показал никаких заметных аномалий по сравнению с контрбльн 14 ми животными. Гистологимескш iitaлиз не показал яикакртх отклонений: клеточной и жировой инфильтрации, аденоматозной гиперплазии печени, нефроза, синусоидального расширения надпочечников, клеточной инфильтрации сердца, аденоматозной гиперплазии щитовидной железы и клеточной инфнпьтрации селезенки и яичек. Для определения сверхострой токсичности предлагаемого состава в течение 30 дн его вводили перорально крысам и собакам обоего пола в количестве, в 5 и 10 раз превьшающем дозу, рекомендованную для человека. Отмечено, что предлагаемое средство хорошо переносится. Далее определяли хроническую токсичность при пероральном введении на крысах и собаках в течение 180 дн. Крысам Sprague Danley и гибридным собакам обоего пола вводили дозу в 2,5 и 3 раз превьнпающую рекомендуемую для человека, которую хорошо переносили животные. Во время и после обработки не наблюдали никаких изменений в развитие веса тела, гематологических и урологических функциях, составе крови, тот же результат дали макроскопические и микроскопические исследования основных органов. Особенно нужно замети ь, что не было никакого кровотечения или образования гнойников в желудочно-кишечном тракте. Исследования самцов и самок кроликов при суточном введении вещества 1,0 г/кг перорально в -сечение 6 недель не показали никаких вредных воздействий на вес тела, количество эритроцитов.и лейкоцитов, дифференциальную гематограмму, остаточный азот и сахар крови. Тератогенное действие предлагаемого слабительного испытывали на крысах и кроликах при суточных дозах 1 г/кг перорально, которые вводили крысам с 7-го по 21-й день беременности и кроликам с 7-го по 15-й день беременности. Плоды извлекали из животных соответственно на 21-й и 27-1 день и исследовали. Специфическое тератогенное действие предлагаемого слабительного не установлено : очевидно, слабительное не оказывает никакого влияния на эмбриональное развитие. Испытание слабительного действия Разовые дозы 2,5 и 5 г/кг перорально предлагаемого слабительного вводили соответственно мышам и.крыс Спустя 3-4 ч после введения наблюдается действие вещества в зависимости от дозы (увеличение количес ва и размягчение фекалиев). Влияние слабительного на кишечну моторшсу и на длительность, прохождения содержимого кишечника исследовалось на крысах Spragae-Danley обоего пола весом по 240 г. Группам по 10 животных после 24-часового голодания вводили 22 мл/мг водной суспензиии с 10% животного углл и 0,5% карбоксиметилцеллюлозы, а также 2,5 и 5 г/кг испытуемого слабительного. Спустя 40 мин после введе ния животных умерщвляли и измеряли длину тонкого кишечника, а длину его части, заполненной суспензией-, .. Иследовали мьшсей (пт:амм .Swiss) : со средним весбм 24 г и крыс-Ргаgue-Danley со средним весом 230 г. После 3-часового голодания животных помещали в клетку с перегородками, дно которой выстлано фильтровальной бумагой, чтобы можно было собирать фекалии. Животных, стул которых мягкий не подвергают опытной проверке. Оставшихся животных помещают в клетку для обработки. Им пероралъно (с помощью орального шприца) вводят 2,5 и 5 г/кг слабительного. В регулярные интервалы времени до 8 ч после введения слабительного оценивают число и вид фекгшиев. Результа ты представлены в таблице. Результать показьшают отчетливое слабительное действие предлагаемого слабительного, которое выражается в увеличении количества фекалиев и в значительном повышении количест ва мягких, шариков фекалиев по сравнению с твердыми шариками. 16 Исследованием также установлено, что предлагаемый продукт не обладает никаким холеретическим действием. Проверка диуреза показала уменьшение секреции почек, которое, по- видимому, связано с кишечным вьщелением жидкости. Продукт, введенный в дозах 1,0 и 2,0 г/кг самцах крыс весом- 280 г, не вызывает никаких заметных изменений артериального кровяного давления и сердечной деятельности. Также не обнаружено никаких воспалительных изменений в желудочно-кишечном тракте. Таким образом, предлагаемый состав обладает хорошим слабительlibtM действием, при этом его токсичность чрезвычайно низка, а непереносимость не наблюдается. Не установлено никаких воспалр тельных изменений в желудочно-кишечном тракте животных, которых обрабатывали высокой дозой слабительного или подвергали продолжительной по времени обработке этим слабительным. Предлагаемое слабительное не влияет на эмбриональное развитие (никакого отклонения от нормального развития плодов, их количества, веса не наблюдалось). Слабительное действие средства проявляется спустя 3-4 ч после введения подопытным животным. Оно прямо зависит от дозы и проявляется в ускорении времени прохождения содержимого кишечника, а та;-:же в увеличении и размягчении стула. Исследование обработанных ньгх на диурез показывают уменьшение мочевьщеления, которое может быть связано с увеличением кишечного выделения жидкости. Не установлено ни- . каких изменений в вьщелении желчи, функции гладкой мускулатуры, в артериальном кровяном давлении или в сердечной деяте.1у ности. Введение предлагаемого слабительного также не влияет на ежедневный прием пищи.

Крысы (группы по 10 животных)

СПОСОБ ГОЛУЧЕНИЯ СЛАБИТЕЛЬНОГО СРЕДСТВА путем обработки размолотых семян подорожника водой, высушивания, гранулирования с последующим дражированием, о т л и ч а ющ и и с я тем, что, с целью устранения побочного действия веществ, сопутствующих плодам сенны, семена подорожника смешивают с раздельно размолртьми плодами сенны при соотношении плодов и семян

Примечание. В таблице приняты М - мягкие обозначения: Т - твердые фекалии,