Способ получения производных бензоилфенилпиперидина Советский патент 1985 года по МПК C07D211/14 A61K31/451 A61P37/04 C07D211/38 C07D211/56 

деляют или , если необходимо, -полученньш амин подвергают алкилированию, или аминогруппу дезаминируют или замещают на атом брома или хлора путем диазотирования амина нитритом натрия или калия при О °С с последующим замещением полученной диазогруппы на атом водорода, брома или хлора, и целевой продукт выделяют.

2. Способ по П.1, отличающийся тем, что взаимодействие соединения общей формулы (II) с пиперидином общей формулы (III) проводят в инертном органическом раствори теле, в таком как ароматический угле водород, простой эфир или спирт, в

7251

присутствии основания, при молярном соотношении соединений общих формул (II) и (III), равном по крайней мере 1:1,1, при температуре от 15 °С до температуры кипения реакционной смеси.

3. Способ по П.1, отличающийся тем, что реакцию восстановления соединения общей формулы (IV) осуществляют в инертном органическом растворителе, например в спирте или в смеси спирта и воды, в присутствии железа и кислоты при температуре от до температуры кипения реакционной смеси.

1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗОИЛФЕНШШИПЕРИДИНА общей формулы где К,-Нз - одинаковые или различные и означают атом водорода или галогена, окси, трифторметил, низший алкил или низший алкокси; R. атом водорода, брома или хлора, нитро-или NRR группа, (где R и R - одинаковые или различные и означают атом водорода, низший алкил или C02R, где R - низший алкил или бензил); R,-и R - одинаковые или разлйчг ные и означают атом водорода, низший алкнл, окси, фенил или бензил, отличающийся тем, что 2галоген-5-нитробензофенон общей формулы: (II) где R, - RJ имеют указанные значения; (О X - атом галогена, подверга от взаимодействию с пиперидином общей формулы тГ (III) где RS и Rg имеют указанные значения,| и полученное нитропроизводное общей ; формулы R,Ш) (IV) где R, и R имеют указанные значения, или выделяют, или в случае, когда R - NH,, восстанавливают, затем вы

в этнлацетате. Полученную суспензию обрабатывают бикарбонатом натрия и органическую фазу промывают водой, затем сушат и выпаривают. Получают 3,9 г твердого продукта, который дает после рекристаллизации в гексане 2,9 г (выход 44%) целевого продукта т.пл. 89°С. I ЯМР-спектр продукта из примера 2 (80 МН, CDClj), дали на млн.: 0,70 (интенсивность 5); 1,37 (интенсивность 3); 2,50 и 2,80 (интенсивность 4); 3,58 (интенсивность 2); 6,80 (интенсивность 3); 7,35 и 7,70 (интенсивность 4). Аналогично при проведении процес са при 15°С в течение 5 ч в этаноле получают целевой продукт с выходом 21%. Пример 3. 2-(4-Meтил-1пипepидинил)-5-(N-этoкcикapбoнилaминo)-фeнил -(4-xлopфeнил)-мeтaнoн (код 610). В атмосфере азота смесь 0,01 мол (3,3 г) продукта, полученного в соо ветствии с примером 1, 2,4 г 0,1 моль (10,8 г) хлорформиата этила в толуоле перемешивают при окружающей температуре 15ч. Затем реак ционную смесь разбавляют водой. Вод ную фазу экстрагируют в этилацетате затем органические фазы собирают и промывают водой, сушат над сульфато магния. После выпаривания растворителя, перекристаллизации в гексане получают 2j9 г (выход 72%) целевого продукта, т.пл. 132°С. Пример 4. 2-(4-Метйл-1пиперидинил)-фенил -фенилметанон (код 611). Растворяют 0,01 моль (3 г продук та примера 23, код 592) 2-(4-метш1 1-пиперидинил)-5-аминофенил -фенилметанона в этаноле. Охлаждают до 0°С, затем последовательно добавляю 10 мл серной кислоты и 0,02 моль (1,4 г) нитрита натрия. Перемешиваю 1 ч при О с, реакционной смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры (15-20 С)« Затем добавляют 0,65 г активированной меди и нагревают реакционную смесь др.температуры 30 С, которую поддерживают 1 ч. После гидролиза и нейтрализации экстрагируют смесь в метилен хлорида, затем промывают водой и сушат выпариванием растворителя. По вергают рекристаллизации в этаноле. и получают 1 г (выход 37%) искомого продукта, т.пл. . Пример 5. 2-(4-Метил-1- . пиперидинил) -5- (диметиламинофенил)(4-хлорфеНил)-метанон (код 612). Растворяют 0,02 моль (6,6 г) продукта примера 2 (код 442) в 80 мл диметилформамида, смесь разогревают до 70С. Затем по каплям добавляют смесь муравьиной кислоты и формалина, причем каждьм ингредиент смеси находится в 30%-ном водном растворе, используют 0,2 моль каждого из этих двух ингредиентов и смесь встряхивают 2,5 ч при 70 С. Затем реакционноспособную смесь вливают в раствор бикарбоната натрия и выделяют с помощью этилацетата. Органическую фазу затем промывают водой до получения нейтрального рН, затем сушат на сульфате магния, обесцвечивают и выпаривают. Полученный маслянистый продукт очищают на колонке двуокиси кремния (элюант гексан-ацетон в объемном соотношении 10:1 и рекристаллизуют в гексане. Получают 2,2 г (выход 29,5% искомого продукта, т.пл. 99,5°С. Пример 6. 2-(4-Метш1-1пиперидинил)-5-метиламино-фенил -(4хлорфенил)-метанон i (код 613). Подвергают кипячению в течение 5 ч смесь 0,01 моль (4,8 г) продукта, полученного в соответствии с примером 2 (соединение 22), в солянокислом этаноле (5 NHC1). Этанол выпаривают, полученный продукт прополаскивают этилацетатом, а затем гидролизуют. После обработки содой осуществляют экстрагирование этилацетатом. Сушат выпариванием растворителя. Полученный продукт подвергают очистке на колонне силикагеля Сэлюант: гексан-ацетон). Получают 2,5 г (выход 70%) искомого продукта, т. пл. . Пример 7. 2-(4-Метил-1пиперидинил)-5-аминофенил -(3-хлорфенил)-метанон получают согласно примерам 1 и 2 (перекристаллизация в смеси гексан - диизопропилэфир 12:1; 13 по объему), выход 35,7%. Приме р 8. 2-(4-;1етил-1пиперид ин ил)-5-аминофенил -( 2-хлорфенил)-метанон (код 747) получают согласно примеру 1 (перекристаллизация в смеси этанол-гексан 1:1 по объему) и примеру 2 (перекристаллизация в смеси гексан-диизопропипэфир 1:1 по объему, выход 54%. Пример 9. 2-{4-Метил-1пиперидинил)-5-аминофенил -(3,4диоксометилфенил)-метанон (код 69-7) получают согласно примерам 1 и 2 (перекристаллизация из гексана), вы ход 55%. Пример 10. 2-(1-Пиперидин ил) -5-аминофенил -(4-хлорфенил)-метанон (код 635) получают согласно примеру 1 (перекристаллизация в эта ноле) и примеру 2 (перекристаллизация в гексане), выход 68%.Пример 11. С2-(3-М&тил-1пиперидинил)-5-аминофенил -(4-хлорфенил) -метанон (код 695) получают согласно примеру 1 (перекристаллиза ция в смеси толуол-диизопропилэфир 3:7 по объему) и примеру 2 (перекри таллизация в смеси гексан-диизопропилэфир 1:1 по объему), выход 63%, Пример 12. С2-(4-Метил-1пиперидинил)-5-аминофенил -(4-метил фенил)-метанон (код 655) получают I согласно примерам 1 и 2 (перекриста лизация в гексане), выход 88%. Пример 13. 2-(4-Мелил-1пиперидинил)-5-аминофенил -2,4-диметил(фенш1)-метанон (код 659) полу чают согласно примерам 1 и 2 (очист ка на колонке из окиси кремния элюирование смесью гексан - ацетон 7:3 по объему - с последующей кристаллизацией в гексане), выход 63%. Пример 14. (4-Метйл-1-п перидинил)-5-аминофенил -(4-фторфенил)-метанон (код 660) получают согласно примеру 2: очистка на коло ке из окиси кремния (элюирование то луолом) , и примеру 2: (перекристаллизация в гексане), выход 44%. Пример 15. 2-(3,5-Диметил 1-пиперидинил)-5-аминофенил1-(4-хло фенил) -метанон (код 637) получгиот согласно примерам 1 и 2 (перекристаллизация в гексане), выход 56%, .Пример 16, f2-(2-Meтил-1пипepидинил)-5-aминoфвнил7-(4-xлopфeнил)-мeтaнoн (код 647) получают согласно примеру 1 (перекристаллизация в этаноле) и примеру 2 (перекристаллизация в гексане), выход 50 Пример 17. 2-(4-Метил-1пиперидинил)-фенил -(4-хлорфенил)метанон (код 634) получают согласно примеру 4: очистка на колонке из окиси кремния (элюирование в бензо- ле), выход 38%. Пример 18. 2-(4-Метил-1пиперидинил)-5-хлорфенил1 -4-хлорфенил-метанон-(соединение 18, код 633). Получают тетрафторборат диазоиия продукта из примера 2, полученного в результате взаимодействия при О С с нитритом натрия в тетрафторборной кислоте. Затем 0,02 моль(8,6 г) этого диазония добавляют по каплям в раствор 2,75 г хлорида двухвалентной меди в ДМСО, Перемешивают 30 мин, фильтруют, экстрагируют этилацетатом, сушат и выпаривают растворитель. Одновременно с искомым продуктом образуется продукт из примера 17 (код 634; т,пл. 69°С), После очистки на колонке двуокиси кремния (элюант: бензол) и выпаривания остатка получают 3 г (выход 40%) искомого продукта, т,пл. 109°С. Пример 19, 2(4-Метил- 1пиперидинил)-5-аминофенил -(4-оксометилфенш1)-метанон (код 746) получают согласно примерам 1 и 2: очистка на колонке из окиси кремния (элюирование в толуоле - CHjCOjCjHj 4:1 по объему), выход 61,3%, Пример 20, С2-(4-Метил-1пиперидинил)-фенил -(4-оксометилфенил)-метанон (код 704) получают согласно примеру 4: очистка на колонке из окиси кремния (эJЖ)Иpoвaниe в гексане - CHjCOjC H,,- 1:1 . по объему). Пример 21, 2-(4-Метш1-1пиперидинил)-5-,5-Н- (бензилоксикарбониламино)-фенил -(4-хлорфенил)-метанон получают согласно примеру 3 исходя из 0,02 моль(6,6 г) соединения 2 и 17 г хлорформиата бензила, выход 71,% (6,6 г). Пример 22, 2-(4-Метил-1пиперидинил)-:5-(Ы-бензилоксикарбонил-Ы-метиламино.)-фенил -хлорфенилметанон, В атмосфере азота при перемешивают в течение 30 мин в ТГФ 0,012 моль(0,3 г) гидрида натрия и 0,012 моль (5,5 г) продукта из примера 2, Затем по каплям добавляют 0,18 моль (2,6 г) иодида метила, растворенного в ТГФ, Смеси дают возможность нагреться до окружающей температуры (15-20С) и продолжают перемешивание в течение 15 ч. После гидролиза реакционной смеси экстра1йруют этилацетатом, затем органические фазЕ промывают водой. После сушки и выпаривания растворителя получают 5 г (выход 85%) искомого продукта. П р и м ер 23. |2-(4-Метил-1пиперидиНил)-5-аминофенил -фенилметанон (код 592) получают согласно примерам.1 и 2 (перекристаллизация в гексане), выход 35%. Пример 24. 2-(4-Метил-1пиперидинил ) -5-аминофенш1 - ( 3-хлор4-хлорфенил)-метаном (код 698) полу чают согласно примерам 1 и 2 (перекристаллизация в гексане), выход 41% Пример 25. 2-(4-Метил-1пиперидинил)-5-аминофенил -(3,4,5триметилфенил)-метанон (код 727) получают согласно примерам 1 и 2 (перекристаллизация в толуоле), выход 65%. Пример 26. 2-(4-Метил-1пиперидинил)-5-аминофенил -(4-бромфенил)-метанон (код 736) получают согласно примерам 1 и 2 (перекриста лизация в гексане и диизопропилэфире), выход 48%. Пример 27. 2-(4-Tpимeтилпипepидинил)-5-aминoфeнил J-(4-5{лopфeнил)-мeтaнoн (код 757) получают согласно примеру 1 (перекристаллиза ция в толуоле) и примеру 2 (перекристаллизация в смеси гексан - диизопропилэфир 4:1 по ), выход .67%. Пример 28. 2-(4-Этил-1-пи перидинил)-5-аминофенил -(4-хлорфенил)-метанон получают согласно примеру 1 (перекристаллизация в СНдСОгС Н ) и примеру 2 (перекриста лизация в гексане), выход 84%. Пример 29. |2-(4 н.-бутил1-пиперидинил)-5-аминофеншт -(4-хло фенил)-метанон получают согласно пр меру 1 ( перекристаллизация в Hj) и примеру 2 (перекристаллизация в гексане). выход 88%. Пример 30. 2-(4-Бензил-1пиперидинил)-5-аминофенилJ-(4-xлopфeнил)-мeтaнoн получают согласно при мерам 1 и 2 (перекристаллизация в д изопропилэфире), выход 77%. Пример 31. 2-(4-Фенил-1пиперидинил)-5-аминофеннлЗ-(4-хлорфенил)-метанон получают согласно при мерам I и 2 (перекристаллизация в смеси толуол - диизопропилэфир 1:1 по объему). П р и м е р 32. I 2-(4--Гидрокси1 -пиперидими.Г1)-5-амчнофени.ч| -(4-хлорфенил)-метаном получают сот-.пасно примеру 1 (перекристаллизация в CHjCOjC H,-) II примеру 2: очистка на колонке из окиси кремния (элюирование в смеси толуол - .,- 1:1 по объему), выход 70%. Пример 33. 2-(4-Метил-1пиперидинл)-5-аминофенил -(2,4-дихлорфенил)-метанон получают согласно примеру 1(перекристаллизация в смеси толуол -диизопропилэфир 3:7 по объему) и примеру 2 (перекристаллизация в диизопропилэфире), выход 60%. Температуры плавления приведены в табл. 1. . Продукты формулы (I) используются в терапии в качестве иммуностимулирующих и иммунопрофилактических агентов. Их назначают при иммунотерапии рака, в качестве стимулятора противовирусной и антиинфекционной стойкости и при лечении аутоимунных заболеваний (в частности, ревматических полиартритов). В результате испытаний, проведенных с продуктами, являющ1мися предметом изобретения, были изучены эффекты стимулирования лимфоцитов у мышей и токсичность. Стимулирование лимфоцитов у мышей. Лимфоциты (5x10 клеток), которые были выделены из селезенки единокровных мьшей (DBA/2), инкубируются 36 ч при 37°С в атмосфере кислорода с 5% COj в культурной среде (РРМ1 1640), содержащей 10 вес.% сыворотки Зародыша теленка .(100/л); раствора лектинов из расчета 5 г/мл фитогемаглютинина и Поуквида (MlВ) и испытываемьй материал. Активность определяется при помощи измерения радиоактивности, полученной в результате облучения в течение 24 ч 2yvli (т.е. 7,Дх10 беккерелей) тимидином, обработанным тритием относительно контрольной кульуры. Полученные результаты представлены в табл. 2. Токсичность (1)L-50 и DL-0) определяется внутрибрюшинным способом на мышах в соответствии .с методикой С.Т. Литчфельда. Полученные результаты приведены в табл. 3. Кроме того, продукт из примера 2 (шифр 442) был исследован в соответIt114725112 ствии с испытанием остаточной гипер- дней перед сенсибилизацией, продукт

чувствительности. При дозе 5 Иг/кг, примененной к мьппи в течение трех

из примера 2 приводит к снижению на половину остаточной гиперчувствительности.

7464-OCHj НН

7044-ОСНз НН

592ННН

6983-С1

7273-СНз 4-СНэ5-СНз

7364-Вг НН

7574-С1 НН

-4-С1 НН

-4-С1 НН

-4-С1 НН .

-4-С1 НН

- %

-4-С1 НН

2-С1 4-С1 Н

Примечание. Масло, п 1,5950.

399 442 610 612 613 747 697 635

64

Н

Н

108

Н

94

Н

127

Н

105

Н

,)з

109

Н

92

Н

,

103

Н

Н

109

Н

144

Н

71

Н

117

Н

Таблица 2

++

+++

++

+

+ .

15 Примечание. +++ +++ Табли

16 Продолжение табл.2

тfстимулирование от О до.50%; стимулирование от 50 до 100%; стимулирование, превышающее 100%, ца 3