Способ получения твердой фармацевтической композиции пролонгированного действия Советский патент 1990 года по МПК A61K9/50 A61K9/52 

Изобретение относится к медицине, в частности)к способам получения длительно выделяющих фармацевтических композиций, имеющих высокое содержание активного компонента о

Цель изобретения - увеличение пролонгирующего действия композиции и упрощение способа.

Пример 1 „ Получение длительно выделяющих таблеток, включающих Ь-с/ метилдопа( Ь-с(-метнл-3,4- диоксифенилаланин) в качестве активного компонента.

В круглодонную колбу емкостью 2 л, снабженную обратным холодильником и

мешалкой, вводят 200 г Ь-о(-метилдо- па (размер частиц меньше 50 мкм) и 20 г этилцеллюлозы (качество N-100, содержание этоксигрупп 47,5 - 49%, вязкость 100 МПа, измеренная при 25°С в 5%-ном по весу растворе в смеси 80:20 толуола и этанола) и 1000 мл циклогексана,,

Порошок суспендируют при постоянной скорости перемешивания (200 - 250 об/мин), систему нагревают до 80 Г, с помощью водяной бани. Смесь кипятят с обратным холодильником при перемешивании при 80 С в течение 30 мин и дают охладиться ей до 40°С

сд оо

СП

со

Oi

со

G4

за I ч при постоянном перемешивании. При охлаждении частицы приобретают покрытие из этилцеллюлозы. Систему охлаждают ниже 20 С с помощью холодной воды, микрокапсулы выделяют посредством фильтрации и высушивают при комнатной температуре на лотке. При просеивании полученного таким образом продукта на сите 1 мм получают свободные текучие, не застревающие и не прилипающие гранулы Под микроскопом этот продукт состоит преимущественно из агломератов почти равного диаметра 100 - 300 мкм, которые не обладают какими-либо кристаллическими характеристиками в поляризованном свете. Если для микрокапсу- лирования используются частицы L-d- метнлдопа с размером больше, чем 100 мкм, то пики кристаллических частиц не закрывают этилцеллюлозой. В смешивающем аппарате с двойным конусом из указанных микрокапсул готовят путем гомогенизации в течение 20 мин порошкообразные смеси, приведенные в табл. 1 о

Таблица 1

5

0

5

рение начинается в первый час в искусственной желудочной жидкости, причем половина растворяющей среды заменяется каждый час на искусственную кишечную жидкость.

Используют искусственную желудочную жидкость состава: хлористый натрий 2 г; 1 н. соляная кислота 80 мл; дистиллированная вода до 1000 мл, и искусственную кишечную жидкость состава: динатрийгидрофосфат 8,05 г; натрийдигидрофосфат 1,56 г; дистиллированная вода до 1000 мл.

В ходе испытания в каждый контейнер аппарата помещают по 6 таблеток. Контейнеры вертикально перемещаются с амплитудой 2,5 см и скоростью 30 см/с в стакане, термостатированном при 37°С и содержащем 800 мл растворяющей среды. После замены половины растворяющей среды спектрофо- тометрически определяют концентрацию L-o -метилдопа в остаточной жидкости.

Результаты эксперимента по выделению приведены в табл. 2.

Таблица 2

Изобретение относится к области медицины, в частности к способам получения длительно выделяющих фармацевтических композиций. Целью изобретения является увеличение пролонгирующего действия композиции и упрощение способа. Для этого покрывают частицы активного компонента - L-α-метил-3,4-диоксифениленаланина, или 2,4-диамино-5-(3Ъ,4Ъ,5Ъ-триметоксибензил)-пиримидина, или теофиллина, или хлористого калия нерастворимой в воде полимерной пленкой этилцеллюлозы с последующим добавлением к смеси разрыхляющего агента, в качестве которого используют 1,1 - 14,88 мас.% микрокристаллической целлюлозы, 1,1 - 5,0 мас.% карбоксиметилцеллюлозы или 1,1 - 8,4 мас.% картофельного крахмала или их смеси в соотношении 1:(15 - 1):1,5, вводят в полученную смесь вспомогательные вещества и проводят прессование при нагрузке 10000 - 15000 Н. Способ прост в исполнении и позволяет увеличить пролонгированное действие до 4 ч.

Ь-о(-метил- допа (микрокапсулы) Микрокристаллическая целлюлоза

Картофельный крахмал

Натрий карбок- симетилцеллю- лоза (Нимсел)

88,7 88,7 88,7 88,7

10,3 6,3 6,3 9,4 4,0 4,0 0,9

Стеарат магния 1,0 1,0 1,0 1,0

Порошкообразные смеси приведенных в табл. 1 составов прессуют в таблетки, содержащие 500 мг L-c -метил- допа и имеющие диаметр 12 мм и прочность при разрушении 100 - 120 кН.

Выделение активного компонента определяют методом половинной замены при использовании раздробляющего испытательного аппарата, Раство

45

55

Из приведенных в табл. 2 данных видно, что при испытаниях по выделению вне организма предлагаемые составы 3 и 4 удовлетворяют требованиям к длительно выделяющим композициям. Выделение из состава 1, не содержащем раздробляющий агент, протекает слишком медленно, в то время как выделение из состава 2 содержащем большое количество Нимсела, протекает слишком быстро, поскольку таблетка раздробляется в пределах 5 мин. Однако при уменьшении количества Нимсела может быть достигнута желаемая степень выделения.

51

Пример 2. Получение таблеток, длительно выделяющих тримето- прим (влияние содержания этилцеллю- лозы и раздробляющего агента в микрокапсулах, влияние величины усилия при прессовании на выделение активного компонента).

В аппарат по примеру 1 вводят 100 мл циклогексана, растворяют Юг полиизобутилена (оппанол, мол. вес 90000) и к полученному таким образом раствору добавляют 200 г триме- топр има ( 2,4-диамино-5-(3 , А , 5Г- триметоксибензил)-пиримидин, размер частиц менее 200 мкм)и добавляют тремя порциями в различных количествах (10, 20 и 30 г соответственно) этилцеллюлозу аналогично примеру 1. Систему перемешивают со скоростью 200 об/мин и обрабатывают аналогично примеру 1.

Микрокапсулы гомогенизируют,с картофельным крахмалом и стеаратом магния (количество этих компонентов

Из табл. 3 видно, что выделение таблеток, приготовленных из микрокапсул, в которых отношение этил- целлюлозы к триметоприму доходит до 1:20, является слишком быстрым уже в присутствии 1% картофельного крахмала, в то время как в случае микрокапсул, которые соответствуют отношению этилцеллюлозы к триметопри353696

приведено в табл. 2). Смесь прессуют на эксцентрической машине для . производства таблеток, оборудованной с динамометром, включающим манометр нагрузки в таблетках, содержащих 200 мг триметоприма и имеющих диаметр 10 мм, испытания по выделению проводят в аппарате, аналогичном при10 меру 1, но на всем протяжении эксперимента применяют искусственную желудочную жидкость заданного состава и для спектрофотометрического анализа каждый час отбирают пробы по 10мл.

15 Составы порошкообразной смеси, нагрузка прессования и выделение активного компонента из таблеток приведены в табл. 3, причем соотношение этилцеллюлозы и триметоприма в сос20 тавах 1 - 4 равно 1:20, в составах 5 - 8 - 1,5:20, в составах 9 - 12 - 2:20, а нагрузка прессования для составов 1,2,5,6,9 и 10 составляет 10000 кН, для составов 3,А,7,8,11

25 и 12 - 15000 кН.

Таблица 3

му, равному 1:20, требуется более 7% крахмала для обеспечения полной степени выделения.

Приведенные результаты экспери- мента демонстрируют влияние некоторых параметров на степень выделения, причем оптимальный состав может быть установлен в результате учета указанных эффектов.

Пример 3. Получение таблеток, длительно выделяющих хлористый калий.

Хлористый калий подвергают микро капсулированию аналогично примеру 1 используя 200 г хлористого калия (размер частиц менее 71 мкм) и 20 этилцеллюлоэы (№ 100). Из микрокапсул получают порошкообразную смесь, имеющую следующий состав, г: хлористый калий в микрокапсуле 98,0; картофельный крахмал 1,0; стеарат магния 1,0. Из этого гомогенизата получают таблетки, имеющие диаметр 12 мм, содержание хлористого калия 500 мг и прочность при разрушении 100 - 120 Н.

В табл. 4 приведены данные выделения хлористого калия из указанных таблеток.

Таблица 4

Время выделения, ч

Выделенный хлористый калий, %

Степень выделения определяют на приборе для испытания раздробления с. использованием дистиллированной воды в качестве растворяющей среды, причем количество выделившегося хлористого калия определяют посредством измерения электропроводности,,

Пример 4. Получение таблеток, длительно выделяющих теофиллин.

Микрокапсулирование проводят аналогично примеру 2, используя 200 г теофиллина (размер частиц менее 500 мкм) в качестве сердцевинного материала и 20 г этилцеллюлозы (ff 100) в качестве покрывающего материала . Из этих микрокапсул получают порошкообразную смесь (общий вес 300 г), имеющую следующий состав, г: теофиллиновые микрокапсулы 275,0; микрокристаллическая -целлюлоза 5,5; лактоза (моногидрат) 18,0; стеарат магния 1,5.

Из порошкообразной смеси прессуют таблетки, имеющие диметр 10 мм, прочность при разрушении 80 Н, вес 300 мг и включающие в качестве активного компонента 250 мг теофиллина. Степень выделения определяют аналогично примеру 3 и получают результаты, приведенные в табл„ 5.

Таблица 5

Время выделения,

Выделение теофиллина, %

1 2 3 4 5 6

19,1 29,5 39,0 52,9 68,4 82,7

Пример 5. Активный компонент L-aC-метилдопа.

Описанное в примере 1 микрокап- сулирование предпринимают путем помещения в аппаратуру 200 г Ь-о(-ме- тилдопа и 10 г этилцеллюлозы (опыт А) либо 100 г Ь-с/-метилдопа и 18 г этилцеллюлозы (опыт В).

В процессе микрокапсулирования получают порошкообразную смесь, приведенную в табл. 6„

Таблица 6

Микрокапсулы L- Јметилдопа, г этилцеллкшо- за (5%) 84,0 этилцеллюлоза (18%) - 94,4 микрокристаллическая целлюлоза . 10,0 картофельный крахмал 1,9 кросповидоны - 0,9 лактоза (молочный сахар) - 3,0 стеарат магния1,0

Продолжение табл.6

стеариновая

кислота - 2,2

тальк3,5 3,0

коллоидный окисел кремния 0,6 Содержание активного компонента, % 80,0 80 Этилцеллюлоза (в пересчете на активный компонент), %518

Разрыхляющий агент (в пересчете на активный компонент), %14,9 1,1

Кросповидон является пространственно-смоченным поливинилпирроли- доном, который получают на фирме GAT (QIIA) под товарным наименование Полипласдон XL.

В качестве коллоидного окисла кремния применяют продукт Аэрозил 200, получаемый фирмой Дегусса (ФРГ).

Из порошкообразной смеси прессуют таблетки диаметром 12 мм с содержанием активного компонента 500 мг и прочностью к разрушению 100 - 120 Н.

При исследовании выделения активного компонента, описанного в примере 1, получены результаты, приведенные в табл. 7.

Таблица 7

Пример 6. Активный компонент триметроприм.

Описанное в примере 2 микрокапсу- лирование предпринимают путем помещения в аппаратуру 200 г триметро- прима и 10 г этилцеллюлозы (опыт С) либо 100 г триметроприма и 18 г этил- целлюлозы (опыт D). Из микрокапсул получают порошкообразную смесь, состав которой приведен в табл. 8. Таблица 8

Компоненты микрокапсулы триметроприма

Содержание компонентов, г, при опыте

15

5

0

5

0

Этилцеллюлоза

(5%) 84,0 - Этилцеллюлоза

(18%)- 94,4

Микрокристаллическая целлюлоза 9,0 0,4 Картофельный

крахмал2,9

Натрийкарбоксил- метилцеллюлоза

(Нимсел)- 0,5

Стеарат магния 0,5 - Стеариновая кислота1,0 2,0 Тальк 2,1 2,7 Коллоидный окисел кремния (Аэрозил 200) 0,5

Из порошкообразной смеси прессуют таблетки диаметром 10 мм с содержанием эффективного компонента 200 мг и прочностью к разрушению 80 - 100 Н. При исследовании выделения активного компонента получают результаты, приведенные в табл. 9.

Таблица 9

55

11J5

В описанном опыте С процентное количество этилцеллюлоэы в пересчете на эффективные компоненты составляет 5%, разрыхляющих агентов 14,9%, а в опыте D эти значения составляют 18% и 1,1% соответственное

Пример 7„ Активный компонент хлористый калий.

Описанное в примере 3 микрокапсу- лирование предпринимают путем помещения в аппаратуру 200 г хлористого калия и 10 г этилцеллюлозы (опыт Е) либо 100- г хлористого калия и 18 г этилцеллюлоэы (опыт F).

Из микрокапсул получают порошкообразную смесь, состав которой приведен в табл. 10.

Таблица 10

Содержание компонентов, г, при опыте

Е

Этилцеллюлоза (5%)84,0

Этилцеллюло за

(18%)-

Микрокристаллическая целлюлоза11,0 Картофельный крахмал0,9 Кросповидон

(Полипласдон XL) - Стеариновая кислота2,0 Тальк1,5 Коллоидный окисел кремния 0,6

Смеси содержат в пересчете на активный компонент 5% этилцеллюлозы и 14,9% разрыхляющих агентов (опытЕ) или 18% этилцеллюлозы и 1,1% разрыхляющих агентов (опыт F).

Из смесей прессуют таблетки с содержанием хлористого калия 500 мг диаметром 12 мм и прочностью к разрушению 100 - 120 Н. При исследовании выделения эффективного компонента получают следующие результаты, представленные в табл„ 11 „

Пример 8„ Активный компонент теофиллин.

Аналогично примеру 4 микрокапсу- лирование предпринимают путем помещения в аппаратуру 200 г теофиллина и 10 г этилцеллюлозы (опыт G) или 100 г теофиллина и 18 г этилцеллюлозы (опыт Н).

Из микрокапсул получают порошкообразную смесь, состав которой приведен в табл. 12

Таблица 12

Содержание компонентов, г, при опыте

35

Н

Этилцеллюлоза (5%)84,0

Этилцеллюлоза

(18%)- 94,4

Микрокристаллическая целлюлоза 10,0 Картофельный

крахмал1,9 Карбоксиметилцел-люлоза (Примойель) - 0,9 , Гидрированное касторовое масло 3,5 2,5 Тальк- 2,2

Коллоидный кремний (Аэрозил 200) 0,6

Смеси содержат в пересчете на активный компонент 5% этилцеллюлозы и 14,9% разрыхляющих агентов (опытО) или 18% этилцеллюлоэы и 1,1% разрыхляющих агентов (опыт Н).

Из смесей прессуют таблетки с содержанием 300 мг активного компонента диаметром 10 мм и прочностью к разрушению 80 - 100 Н0 При исследовании выделения активного компонента получают результаты, приведенные в табл. 13.

Таблица 13

В описанных примерах, в которых содержатся граничные количества содержания этилцеллюлозы и концентрации разрыхляющих агентов, показано, что вместо стеарата магния можно использовать также другие уменьшающие трение вещества (лаубриканты): стеариновую кислоту, гидрированное касторовое масло, тальк о Кроме того, можно применять также другие вещества, например улучшающие текучесть: коллоидный окисел кремния или молочный сахар в качестве наполнителя„

В опытах таблетки прессуют в специальной машине, приспособленной для изменения нагрузки прессования, а в примере 2 исследуют качество (выделение активного компонента) таблеток, изготовленных с применением различной нагрузки прессования о В примерах 1, 3 и А дана характеристика таблеток с точки зрения прочности к разрушению (это усилие, при котором таблетки при сжатии ломаются в направлении диаметра),, В названном качестве по известному способу характеризуют механические свойства таблеток ацетилсалицилловой кислоты также с точки зрения их прочности к разрушению (приведенные замечания прочности к разрушению 10,5 - 12,5 кг соответствуют 105 - 125 Н). Поскольку большинство таблеточных машин не оснащены инструментом, пригодным

0

0

5

для измерения нагрузки прессования, а в устройствах для таблетирования имеются соответствующие инструменты для измерения прочности таблеток к разрушению, то для характеристики механических свойств таблеток их прочность к разрушению является наиболее подходящим параметром,,

Выделение вне организма кристаллических частиц (микрокапсул), покрытых однородным слоем, изучают под микроскопом. Исследования показали, что, если количество покрывающего 5 вещества составляет 10 - 18%, то степень выделения является слишком большой - приблизительно 90 - 100% в пределах 1 ч. Э.то означает, что микрокапсулы не пригодны для получения длительно выделяющих фармацевтических композиций ни сами по себе, ни после заполнения в жесткие желатиновые капсулы, поэтому обязательным является превращение микрокапсулы в матричные таблетки посредством прессования

Предлагаемый способ обеспечивает получение длительно выделяющих твердых фармацевтических композиций, имеющих содержание активного компонента по меньшей мере 80% и обладающих структурой, которая разрыхляется в водной среде, но не раздробляется до отдельных частиц в течение 4 ч.

5

Предлагаемый способ позволяет изготавливать препараты с высоким содержанием активно-действующих веществ, причем при изготовлении микро- о капсул не требуется выполнения специальных технически трудноосуществимых условий, обусловленных размером зерен или же формой применяемого активного вещества. Согласно иэвестно- 5 му способу для обеспечения соответствующей скорости выделения фармацевтических композиций можно применя1-ь кристаллические зерна размером 0,25 - 84 мк, имеющие приблиэитель- 0 но изодиаметрическую форму, причем самые крупные зерна максимум вдвое больше самых маленьких. Изготовление таких специальных кристаллов ацетил- саллициловой кислоты такого типа хотя и возможно, однако связано с повышенными издержками, в то время как в случае других лекарственных активных веществ изготовление такой продукции часто невозможно.

0

5

15 Формула изобретения

«

Способ получения твердой фармацевтической композиции пролонгированного действия путем покрытия частиц активного компонента нерастворимой в воде полимерной пленкой этил целлюлозы с последующим добавлением разрыхляющего агента, вспомогательного вещества и прессованием в таблетки, отличающийся тем, что, с целью увеличения сроков действия композиции и упрощения способа, для покрытия используют 5 15

я

1535369

16

18 мась% этилцеллюлозы, в качестве разрыхляющего агента - 1,1 - 14,88 мас,% микрокристаллической целлюлозы, 1,1 - 5,0 мас.% карбокси- метилцеллюлозы и 1,1 - 8,4 мас.% картофельного крахмала или их смеси в соотношении 1 :(15 - l):l,5, a в качестве активного компонента - Ь-оГ-метил-3,4-диоксиЛенилаланин, 2,4-диамино-5-(3, 4, 5 -триметок- сибензил)пиримидин, теофиллин и хлористый калий и проводят прессование при нагрузке 10000 - 15000 Н.