Способ получения 1-( @ -аллил)-5-фторурацила Советский патент 1985 года по МПК C07D239/06 C07D239/10 

Изобретение относится к органичес кой химии и представляет собой усовершенствованный способ получения 1-(Ы-аллил)-5-фторурацш1а, который может найти применение в качестве фи зиологически активного вещества, а именно эффективного антимета болита, не проявляющего цитотоксичности в культурах ряда клеток. О.0 HN niNHN- BrCHaCH 1 f J. J J. HkК При этом для получения калиевых солей (1,П), З-фторурадал подвергают взаимодействию с двойным мольным избытком карбоната калия в течение 16 ч при 20С в растворе ДМФА. По окончании реакции алкилирования остаток после удаления ДМФА распределяют между 200 мл хлороформа и 100 мл воды, водный слой экстрагируют несколькими порциями хлороформа. Экстракт упаривают и хроматографируют,в результате чего вьщеляют 41,5% 1,3-(К,Ы-диаллил)-5-фторурацила (Ш) с т.пл. 38°С и 32,4% 1-(Ы-аллил)-5фтор урацила (IV) с т.пл, 125-126 С, Недостатками способа являются низ кий выход 1-(Ы-аллш1)-5-фторурацш1а

О FО

Щ .ВгСНгСН СНгМаЗ Ш

1 J

oV sc Q

СН2Ш СН2йодистый натрий, расходуемый в результате реакции, берется в соотноше нии 1:1 к аллилбромиду для образования промежуточного активного соединения - аллил йодистого. После отгонки растворителя остаток хроматографируют на силикагеле и вьщеляют целевой продукт с т.пл. 126-127С и выходом 39% от теории t2 Недостатками способа являются низ кий выход целевого продукта, сравнительно высокая температура реакции и использование тройного избытка 5-фторурацила по отношению к аллилбромвду, что в целом затрудняет разделение и ввделение продукта. Известен способ получения 1-(N-aл лил) 5-фторурацила, заключающийся в том, что смесь моно- и ди-калиевой соли 5-фторурацила подвергают вэаимодействиюс аллилбромидом при мольном соотношени 1:2 при в течение 6 дней в диметилформамиде даФА 1 , .СН2 оо 1. 1I CHjCH-CHj СНгСН СНг IIIIV (IV), большая продолжительность протекания реакции, невысокая селективность процесса, трудоемкость разделения и вьделения целевого продукта. Наиболее близким к предлагаемому по технической сущности является способ получения 1-(К-аллил)-5-фторурацила, заключающийся в том, что смесь 5-фторурацила, карбоната калия, аллилбромвда и йодистого натрия подвергают нагреванию при 80-85 С 4 ч в диметилсульфоксиде (ДМСО) как растворителе при следующем мольном соотношении реагентов: 5-фторурацш1:карбонат калия:аллилбромид:йодистый натрий 1:1:0,33:0,33, Цель изобретения - увеличение выт Хода 1-(Н-аллил)-5- торурацила. Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения 1-(Nаллил)-5-фторурацила, заключающемуся во взаимодействии 5-фторурацила, карбоната калия и аллилбромида в среде ДМСО в присутствии 18 краун-б- в качестве катализатора при 10-50°С в течение 1-3 ч при следующем молярном соотношении исходных веществ и катализатора: 5-фторурацнл:карбонат калия :аллш1бромкд: 18-краун-6 равном 1:1:1(0,038-0,76). Выход 1-(Н-аллил)-5-фторурацила достигает 78% от теории.

3t

18-Краун-6- получают по известной методике |31 в одну стадию на основе легкодоступного сырья, выпускаемого промьшшенностью, а именно окиси этилена и борофторида калия (KBF ) , . г За счет легкой растворимости 18-краун-6 в ДИЭТШ1ОВОМ эфире он легко и без изменения выделяется из смеси продуктов и может быть многократно использован в реакциях.

Преимуществом предлагаемого способа является увеличение выхода целевого продукта до 78% по сравнению с 39% по известному способу.

Пример 1. В 3 ч-орлую колбу, снабженную мешалкой, термометром, обратным холодильником, загружают 1,3 г 5-фторурацила, 1,38 г K2COj 1,2 г аллилбромида и 0,15 г 18-краун-6 (мольное соотношение компонентов соответственно, 1:1:1:0,057) в 15 МП ДЖ;0. Полученную реакционную смесь перемешивают при 2 ч. По окончании реакции смесь охлаждают, фильтруют на фильтре Шотта. Осадок на фильтре Шотта в количестве 1,А г представляет собой смесь KjCOj , КВг и 5-фторурацила. Последний в количестве 0,3 г выделяют перекристаллизацией из теплой воды.

Фильтрат подвергают разгонке для выделения непрореагировавшего аллилбромида (0,22 г) и удаления растворителя (ДМСО). Оставшийся сухой остаток промьюают. эфиром (2 «15 мл) упа ривают и выделяют 0,14 г 18-краун-6

Прсле отдел ения катализатора оставшуюся массу перекристаллизовывают из метанола и получают 1,33 г . (78% от теории) 1-(К-аллил)-5-фторурацила с т.пл.125-126°С ,48 (Situfol 254, элюент, уксусная килота :метанол:бензол 10:6:9) .

ИК-спектр, (алл1шьная) 1640-1630; (в цикле) 1600-1595; 11Н, 3300-3100;

Найдено, %: С 49,28; Н 4,21;

N 16,28; F 11,26.

Вычислено, %: С 49,41; Н 4,12; N 16,47; F 11,18.

Литературные данные: Т.пл. 126127 С 2.

il р и м е р 2. Опыт проводят в условиях, аналогичных примеру 1, но при . Получают 1,21 г (71% от теории) 1-(Ы-аллил)-5-фторурацила. Непрореагировавший аллилбромид 0,3 г.

104

П р и м е р 3. Опыт проводят в условиях, аналогичных примеру 1, но при 40°С. Получают 1,29 г (76% от теории) 1-(Н-аллил-5-фторурацила. Непрореагировавший аллилбромид 0,2 г.

П р и м е р 4. Опыт проводят в условиях, аналогичных примеру 1, но в течение 1 ч. Получают 1,19 г (70% от теории) 1-(Ы-аллил)-5-фторурацила. Непрореагировавший аллилбромид 0,3 г.

П р и м е р 5. Опыт проводят в условиях, аналогичных примеру 1, но в течение 3 ч. Получают 1,31 г (77% от теории) 1-(К-аллил)-5-фторурац|ша. Непрореагировавший аллилбромид 0,25 г.

П р и м е р 6. Опыт проводят в условиях, аналогичных примеру 1, но в присутствии 0,1 г 18-краун-6 (молярное соотношение компонентов соответственно 5-фторурацил:карбонат калия, аллилбромцц:18-краун-6 равно 1:1:1: 0,038). Получают 1,14 г (67% о-, теории) 1-(N-аллил)-5-фторурацила. Непрореагировавший аллилбромид: 0,35 г

Пример 7. Опыт проводят в условиях, аналогичных примеру 1, но в присутствии 0,2 г 18-краун-6 (молярное соотношение компонентов соответственно 5-ч})торурацш1: карбонат калия аллибромид,: 18-краун-6 равно 1:1:1: 0,076). Получают 1,29 г (76% от теории) 1-(Ы-аллил)-5-фторурацила, непрореагировавшего аллилбромида -0,25 г,

П р и м е р 8. Опыт проводят в условиях, аналогичных примеру 1, но при 10°С. Получают 0,87 г (49% от теории) 1-(N-aллил-5-фтopypalШлa. Непрореагировавший аллилбромид - 0,6 г.

П р и м е р 9. Опыт проводят в условиях , аналогичных примеру 1, но при . Получают 0,26 г (15% от теории) 1-(Н-аллил)-5-фторурацила. Непрореагировавтаий аллилбромид - 1,0 г.

П р и м ер 10. Опыт проводят в условиях, аналогичных примеру 1, но при . Получают 1,05 г (62% от теории) 1-(К-аллил)-5-фторурацила. Непрореагировавший аллилбромид 0,2 г.

Пример 11. Опыт проводя в условиях, аналогичных примеру 1, но при бОС. Получают 0,54 г (32% от теории) 1-(Н-аллил)-5-фторурацш1а.

Непрореагировавший аллилбромид 0,8 г.

Пример 12. Опыт проводят в условиях, аналогичных примеру 1, но в течение 0,5 ч. Получают 0,53 г (31% от теории), 1-(К-аллил)-5-фторурацила. Непрореагировавший аллилбромцд - 0,8 г.

Пример 13. Опыт проводят в условиях, аналогичных примеру 1, но в течение А ч. Получают 1,3 г (76% от теории) 1-(Н-аллш1)-5-фторурацила Непрореагировавший аллилбромид 0,23 г.

Пример 14. Опыт проводят в условиях, аналогичных примеру 1, но в присутствии 1,65 г (молярное соотношение компонентов соответст-., венно 5-фторурацил: галлилбро-j МИД: 18-краун-6- равно 1:1,2:1: 0,057). Получают 0,56 г (33% от теории) 1-(Ы-аллил)-5 торурацила. Непрореагировавший аллилбромид 0,76 г.

Пример 15. Опыт проводят в условиях, аналогичных примеру 1, но

в присутствии 1,45 г аллилбромида (молярное соотношение компонентов соответственно 5-фторурацил: KjCO,: аллилбромид:18-краун-6 равно 1:1:1,2: 0,057). Получают 1,31 г (77% от теории) 1-(К-аллил)-5-фторурацила. Непрореагировавший аллилбромид - 0,5 г. Таким образом, применение 18-краун-6 в качестве катализатора обеспечивает увеличение выхода целевого

соединения-1-(Н-аллил)-5-фторура1щла в 2 раза.

Предлагаемый катализатор в условиях реакции не претерпевает никаких изменений, полностью легко отделяется от получаемых компонентов и может быть многократно использован.

СПОСОБ:ПОЛУЧЕНИЯ 1-(Н-АЛЛИЛ)-5-ФТОРУРАЦИЛА взаимодействием 5- торурацила, карбоната калия, алЛилбромида в среде диметилсульфоксида, отличающийся тем, что, с целью увеличения выхода, реак цию проводят в присутствии 18-краун-6 в качестве катализатора при 10-50 С в течение 1-3 ч при следующем молярном соотношении исходшдх веществ и катализатора: 5-фторурацип карбонат калия: аллилбромид: 18-краун-6, равном 1:1:1: