Способ получения трео-2-окси-3-(4-метоксифенил)-3-(2-нитрофенилтио)пропионового сложного эфира и его вариант Советский патент 1985 года по МПК C07C323/52 A61K31/10 A61K31/216 C07C319/14 

с целью интенсификации процесса, взаимодействию с соединением общей формулы (П) подвергают соединение ойщей формулы

Г -®

О,1 или 2;

р

2 или 4;

X

галоген или алканоилоксигруппа,

в эквимолярном количестве при комнной температуре.

Приоритет по признкам:

Способ по п. 1 - в присутствии кислоты Льюиса;

Способ по п. 1 - в присутствии каталитического количества соединения формулы (Ш) , и способ по п. 2,

1. Способ получения трео 2-окси3-

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения трео-2-окси-З-(А-метоксифенил)-3(2-нитрофенилтио)пропионового сложного эфира общей формулы: .(О где R - алкил с 1 - 4 атомами углерода, и его варианту, которьй находит применение в качестве промежуточного продукта в синтезе биологически активных соединений. Известен способ получения соединений формулы (1), заключающийся в том, что транс-3-(4-метоксифенил) глицидиловый сложный эфир общей формулы) -Хнг где R - алкил с 1-4 атомами углерода подвергают взаимодействию с 2-нитротиофенолом в органическом растворителе, например ацетонитриле, в атмосфере азота при ЗО-бО с в течение 68-120 ч. Выход целевых продуктов 38-56% D. Недостаток способа - длительность процесса. Целью изобретения является интенсификация процесса. Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения соединений общей формулы (1), заключающемуся в том, что соединение общей формулы (п) подвергают взаимодействию с 2-нитротиофенолом в органическом растворителе, например простом эфире, .толуоле, диоксане, диметоксиэтане или ацетоне, в присутствии каталитического количества кислоты Льюиса при температуре (-3) - 50 С или каталитического количества соединения общей формулы: где р - О,1 или 2; ( - 2 или 4; X - галоген итш алканоилоксигруппа, при комнатной температуре. Кроме того, согласно способу по второму варианту соединение общей формулы (п) подвергают взаимодействию с каталитическим количеством соединения формулы (Ш) в ооганическом растворителе, например- простом эфире, толуоле, диоксане, диметоксиэтане или ацетоне, при комнатной температуре. Выход целевых продуктов по предлагаемому способу составляет 38-74%, длительность процессов 5 мин - 22,5ч.

Пример 1. Растворяют 2 г 2-нитротиофенола в безводном простом эфире и атмосфере аргона добавляют 0,1 мл эфирата трехфтористого бора. Полученный раствор охлаждают до 10 С и при этой температуре за Т5 мин по каплям добавляют 3,2 г метилтран с-3-(4-метоксифенил)-глидидата. Затем полученную смесь перемешивают при 16-20°С в течение 20 мин. После реакции смесь выпаривают при пониженном давлении для удаления растворителя. К кристаллическому остатку добавляют 20 мл смеси этанол-изопроПШ1ОВЫЙ эфир (1:1) и полученную смес тщательно смешивают. Затем эту смесь охлаждают в течение 20 мин. Полученные кристаллы собирают фильтрованием, промывают 10 мл смеси этанолизопропиловый эфир (1:1) и эфиром, а затем сушат. Получают 2,39 г метил-трео-2-окси-З-(4-метоксифенил)3-(2-нитрофенилтио)пропионата. Выход 51,3%. Температура плавления 154156 0.

П р и м е р 2, Растворяют 2 г 2-нитрЬфенола и 3,2 г метил-транс3-(4-метоксифенил)-глицидата в 10 мл безводного простого эфира и в атмосфере азота за промежуток времени около 10 мин по каплям добавляют раствор О,1 мл эфирата трехфтористого бора в 10 МП безводного простого эфира. Полученную смесь перемешивают при такой же температуре как в примере 1 около 10 мин. После реакции полученную смесь обрабать1вают аналогично примеру 1. Получают 2,435 г метил-трео-2-окси-З-(4-метоксифенил)3-(2-нитрофенилтио)пропионата. Выход 52,2%.

Физико-химические характеристики полученного продукта идентичны характеристикам продукта, полученного в примере 1.

Примеры 3-21. Проводят взаимодействие 2-нитротиофенола с метил-транс- 3-(4-метоксифенш1) глицидатом в присутствии одной из кислот Льюиса, указанных в таблице. Реакцию проводят согласно тому же способу, что и в примерах 1 или 2. Полученные при этом выходы метилтрео-2-окси-З-(4-метоксифенил)-3(2-нитрофенилтир)пропионата приведены в таблице.

Пример 22. Растворяют 14 г 2-нитротиофенола в 70 мл толуола

и к ним добавляют 0,05 т дигидрата ацетата цинка. Полученную смесь пермешивают при комнатной температуре в течение 5 мин. Затем к полученной смеси добавляют 19,7 г метил-транс3-(4-метоксифенил)-глицидата и указанную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6-7 ч. После реакции кристаллы собирают фильтрованием. Полученные при этом кристаллы обрабатывают аналогично примеру 1. Получают 24,3 Г метилтрео-2-окси-3-(4-метоксифенил)-3(2-нитрофенилтио)пропионата. Выход 74,1%.

Физико-химические характеристики этого продукта идентичны характеристикам, полученным для образца примера 1.

П р и м е р 23. 1. Растворяют 33,05 г (0,213 моль) 2-иитротиофенола в 30 мл безводного бензола и полученный раствор охлаждают до 10 С. К этому раствору за 30 мин по каплям добавляют раствор 25,0 г (0,0968 моль) хлористого олова (4) в 50 мл безводного бензола и полученную смесь перемешивают при 10 С в течение одного часа. Нерастворимую часть удаляют фильтрованием и промывают безводным бензолом. Фильтрат и промывки объединяют, выпаривают при пониженном давлении для удаления растворителя, 100 мл смеси безводного бензола и Н-гексана (3:1) добавляют к остатку и кристаллический осадок собирают фильтрованием. Затем из безводного бензола кристаллизуют 15,6 г желтых кристаллов (температура плавления 138-143 С с разложением). Получают 8,8 г кристаллического аддукта хлористого олова (4) и 2-нитротиофенол

Элементный анализ.

Найдено, %: С 27,13; Н 1,71; N 5,32; S 12,06.

С,2 H,,,S,S4C1,

Вычислено, %: С 26,98; Н 1,70; N 5,24; S 12,00.

Масс-спектр (т/е):

,WOj

,ОС;;„,

J79

ЯМР(5, СДСе,): 4,05 (С, 18); 7,268,35 (м, 8Н); ИК-спектр ( , снеe,): 2600, 1585, 1570, 1510, 1460, 1340, 1305, 1260, 1140, 1115, 1010, 855. Физико-химические данные позволяют предложить следующую структурную формулу аддукта: 2. 1,5 г 0,0028 моль аддукта хло ристого олова (4) и 2-нитротиофенол полученного в пзткте (1), растворяю в to мл безводного бензола и к нему при комнатной температуре добавляют 0,584 г 0,0028 моль метил-транс-З{4-метоксифенил)-глицидата. Получен ную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин. После реакции полученную смесь илпаривают при пониженном давлении для удаления растворителя. Полученный при этом остаток адсорбируют в колонке с 60 г силикагеля, после чего колонку элюируют смесью бензола и этилацетата (t5:1). Элюаты объ диняют и выпаривают для удаления растворителя. Затем полученные при этом кристаллы (0,69 г) промывают бензолом. В результате получают 0,48 г метш1-трео-2-окси-3-(4-меток сифенил)-3-(2-нитрофенилтио)пропион та. Выход 47,1%. Температура плавле ния t54-156°С. Пример 24. Растворяют 2 г (0,013 моль) 2-нитротиофенола в 20 мл безводного толуола. К полученному раствору при комнатной температуре добавляют 0,06 г аддукта хлористого олова (4), 2-нитротиофенола, полученного в примере 23 (1), и 3,2 г (0,0155 моль) меТил Тране-3-(4-метоксифенил)глицидата при комнатной температуре. Полученнут смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 17 ч..После реакции собирают кристаллический осадок фильтрованием, проьагаают его безвод ным бензолом, а затем сушат. Таким образом, получают 3,18 г метил-трео 2-окси-3-(4-метоксифенил)-3-(2-нитр фекилтио)пропионата. Выход 67,9%. Температура плавления 154-156 С. Пример 25. 1. 2-Нитротиофенол и хлористое олово (2) обрабатывают аналогично примеру 23 (1) и получают при этом аддукт х.пористого олова (2) и 2-нитротиофенола. 2. Осуществляют взаимодействие 2-нитротиофенола с метил-транс-3.- 4-метоксифенил)глйцидатом в присутствии аддукта хлористого олова (2) и 2-нитротиофенола, полученного в пункте (1). Указанную реакцию проводят аналогично примеру 24.. Таким образом, получают меткл-трео- 2-окси-3-(4-метоксифенил)-3-(2-нитрофенилтио)пропионат. Выход 63 %. Пример 26. 1. 2-Нитротиофенол и октилат олова (2) обрабатывают аналогично примеру 23 (1), в результате чего получают аддукт октилата олова (2) и 2-нитротиофенола. 2. Осуществляют взаимодействие 2-нитротиофенола с метил-транс-3(4-метоксифенил)глицидатом в присутствии аддукта октилата олова (2) и 2-нитротиофенола, полученного в пункте (t). Указанную реакцию проводят аналогично примеру 24. Таким образом. Получают метил-трео-2-oкcи3-(4-мeтoкcифeнил) -3- (2-нитрофенилтио)пропионат. Выход 68%. П р и м е р 27. Растворяют 2,0 г 2-нитротиофенапа в безводном эфире и раствор охлаждают до температуры от -3 до 0°С. 0,1 мл трифторэфирата бора прибавляют в указанный раствор и в смесь прибавляют г метилтранс-3-(4-метоксифенил)глицидата. Смесь перемешивают при той же температуре в течение 30 мин. После проведения реакции смесь обрабатывают аналогично примеру 1. Получают 2,35 г метилового эфира трео-2-окси3-(4-метоксифенил)3-(2-нитрофенилтио)проПионовой кислоты. Выход 50,4Х. Физико-химические свойства продукта аналогичны свойствам продукта по примеру 1. Таким образом, предлагаемый способ и его вариант позволяют интенсифицировать процесс в несколько раз.