Способ получения тригидрата (2S, 5R, 6R)-6- @ (2R)-2-[(2R)-2-амино-3-(N-метилкарбамоил)пропионамидо]-2-( @ -гидроксифенил)-ацетамидо @ -3,3-диметил-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновой кислоты Советский патент 1989 года по МПК C07D499/68 A61K31/43 A61P31/04 

лотой и перемешивают при в течение одного часа и затем охлаждают до 5 С, Полученные осадки собирают фильтрацией, промывают водой и сушат, получая тем самым тригидрат N -ме- тил-В-аспарагиниламоксициллина (8 г) в виде белого кристаллического твердого тела.

Содержание воды (Метод Карла Фише- ра) 10,05% (соответствует .3 моль), содержание продукта (ВЭЖХ) 99,7%. Ив+ 179,5° (с 1,0 вода).

Порошковые рентгенограммы кристаллического тригидрата К -метил-В-ас- парагиниламоксициллина и аморфного ангидрата N -метил-П-аспарагинил- амоксициллина показаны в табл.1, (источник питания CurNi, 40 кВ,35 мА, . ).

Пример 2. Аморфный ангидрат N -метил-В-аспарагиниламоксициллина (10 г) растворяют в воде (500 ил) (рН раствора 4,3). Раствор концентрируют при пониженном давлении до 250 г после чего в него прибавляют этанол (250 г). Полученные осадки собирают фильтрацией и сушат, получая тем самым тригидрат N -метил-D-acnapa- гиниламоксидиллина (5 г) в виде бе- лого кристаллического твердого тела.

Содержание воды Карла Фишера) 10,74% (соответствует 3 моль) содержание продукта (ВЭЖХ) 99,3%.

179,3° (с 1,0, вода).

Пример З.К аморфному ан- гидрату N -метил-D-аспарагинил- амоксициллина (22,2 г) прибавляют воду (70 мл) и водный 20%-ный раствор гидроокиси натрия (5,4 мл) при- бавляют по каплям с тем, чтобы растворить ангидрат. В раствор добавляют активированный уголь и смесь фильтруют. Фильтрат доводят до рН 3,5 20%-ной хлористоводородной кислотой (около 5,5 мл). Полученные осадки собирают фильтрацией и сушат, получая тем самым тригидрат N -метил-D- -аспарагиниламоксициллина (17 г) в виде кристаллического твердого тела белого цвета.

Содержание воды (Метод Карла Фишера) 10,21 % (соответствует 3 моль, содержание продукта (ВЭЖХ) 99,7%.

Ип 179,9° (с 1,0, вода). Пример 4. Тиобензамид (20,5 г) растворяют в этаноле (290 мл) и в смесь добавляют тригидрат (2S, 5R, 6R)-6- (2R)-2- (2R)-2

5

Q 5

5

- (о-нитрофенилсульфенил)-амино-З- -(Ы-метилкарбамоил)пропионамидо - -2- (п-оксифенил)ацетамидоЯ-3,3-диме- тил-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло З.2.0 гептан-2-карбоновой кислоты (32,21 г), Смесь перемешивают при температуре от 15 до 20 С в течение 17 ч с тем, чтобы удалить аминозащитную группу (т.е., о-нитрофенилсульфениловую группу). Осадки (т.е., Н -метил-О- -аспарагиниламоксициллин) собирают фильтрацией ,сушат и затем прибавля ; к суспензии активированного угля (3 г) в воде (50 мл). Суспензию доводят до рН 5,5 при помощи 1%-ной хлористоводородной кислоты (около 3 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение одного часа. Нерастворимые вешества отфильтровывают и фильтрат концентрируют при пониженном давлении до получения концентрации М -метил-В-аспарагиниламокси- циллина, равной 40 мас.%. Концентрированный раствор перемешивают при 30°С в течение одного часа и затем охлаждают до 5 С. Полученные осадки собирают фильтрацией и сушат, получая тем самым тригидрат N -метил-D- -аспарагиниламоксициллина (12,5 г) в виде кристаллического твердого тела белого цвета.

Содержание воды (Нетод Карла Фишера) 10,1% (соответствует 3 моль), содержание продукта (ВЭЖХ) 99,7%, Мл+ ,,0 (с 1,0, вода)

Пример 5. Испытание на стабильность. Кристаллический тригидрат N -метил-В-аспарагиниламокси- циллина (соединение 1) и аморфный ангидрат N -метил-В-аспарагинил- амоксициллина (полученный в соответствии с известным способом, соединение 2) отстаивают при 40°С в герметизированной пробирке в течение 5, 10, 15 или 30 дней, и стабильность каждого соединения оценивают путем измерения содержания N -метил-В-аспарагиниламоксициллина.

Результаты приведены в табл.2.

Содержание N -метил-В-аспараги- ниламоксициллина измеряют высокоэффективной жидкостной хроматографией (ВЭЖХ) в следующих условиях: колонка: Октадецилсилан (4,6 мм X 150 MM)J подвижная фаза: фосфатный буфер - ацетонитрил (87:13) (рН 3,0), объемная скорость потока 1,0 мл/мин; .температура колонки .

Продолжение табл.1

Кристаллический тригидратАморфный ангидрат N -метил-D-acnaN -метил-В-аспарагинил-рагиийламмоксициллина

амоксициллина

Величина d ОтносительнаяВеличина dОтносительная

интенсивность интенсивность

3,25m

3,13VW

3,01W

2,86ос

2,81ос

2,60ос

2,40с

Относительные интенсивности оценивают, сравнивая интенсивности линий

против системы ставдартов: vs - очень высокая, s -высокая,-m -средняя, W - низкая, VW - очень низкая.

Таблица 2

Испытуемое Остаточная концентрация N -метил В-аспарагин1шамок- соединениесициллина, %

за период времени, в течение которого испытуемое соединение отстаивают, дни

Начальный 5 10

1100,0 100,0 100,0 100,0 99,5

2100,0 91,0 90,0 88,5 85,5

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям и, в частности, к получению тригидрата (2S, 5R, 6R) - 6 - {(2R) - 2 -[(2P)2-амино-3-(N- N- МЕТИЛКАРБАМОИЛ) ПРОПИОНАМИДО ]-2-(N-ГИДРОКСИФЕНИЛ)-АЦЕТАМИДО} - 3,3-ДИМЕТИЛ-7-ОКСО-4-ТИА-1-АЗАБИЦИКЛО[3.2.0]ГЕПТАН-2-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ С ОПРЕДЕЛЕННОЙ ДИФРАКЦИОННОЙ КАРТИНОЙ РЕНТГЕНОГРАММЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИМ АНТИМИКРОБНУЮ АКТИВНОСТЬ. ЦЕЛЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ - ВЫЯВЛЕНИЕ НОВЫХ СОЕДИНЕНИЙ УКАЗАННОГО КЛАССА, ОБЛАДАЮЩИХ ПОВЫШЕННОЙ СТАБИЛЬНОСТЬЮ К ДЕЙСТВИЮ ВЛАГИ И СВЕТА ПРИ ХРАНЕНИИ. ПОЛУЧЕНИЕ ЦЕЛЕВОГО ПРОДУКТА ВЕДУТ ТАК, ЧТО РН раствора (2S, 5R, 6R) -6- {(2R) - 2 - [(2R) - 2 амино -3- (N - метилкарбамоил) пропионамидо] - 2-(N- гидроксифенил) ацетамидо}-3,3- диметил-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло [3.2.0] гептан 2-карбоновой кислоты или ее соли регулируют до значения от 3,5 до 5,5 с помощью HCL с кристаллизацией целевого продукта путем охлаждения или конденсации раствора или путем добавления этанола. 2 табл.