где R означает ацетокси- или карбамоильную группу, подвергают взаимо действию с 5-меркапт,о 1-метилтетразо лом формулы . Мс/ J (1 НЭ-К К(№} 1щ или с его солью, образованной щелочным металлом по меркаптогруппе, при комнатной температуре или при нагревании в растворителе, который не вли яет на реакцию,Такими растворителями являются ацетонJ диметилформамид, ме тиловый спирт, этиловый спирт, вода и фосфатный- буфер, а также при необх димости смеси указанных растворителей. Реакцию целесообразно проводить приблизительно при нейтральном рН. В. том случае, когдй 1-метил-1Н-тетразап-5-тиол используют в свободном состоянии, реакцию ведут в присутствии основания, такого как ги рат окиси щелочного металла, карбона и бикарбонат щелочного металла, триалкиламин, пиридин, диметилпцилин. После завершения реакции продукт выделяют путем подкисления реакционной смеси и извлечения выделившегося в осадок продукта или путем экстракции растворителя. Соединение формулы I обладает антибиотической активностью против широкого спектра микроорганизмов,, в то числе патогенных, принадлежащих к грам-отрицательным бактериям. Следовательно, соединение по предлагаемому изобретению можно применять в качестве антибиотика при лечении заболеваний у людей и животных и в качестве консерванта пищи. Соединение формулы Т может быть использовано на практике либо в сво.бодном виде, либо в виде соли или гидрата, в качестве солей соединения могут быть применены соли щелочного металла (натрия или калия/, аммония а также если с органическими основан ями, такие как дициклогексиламиновая циклогексиламиновая, триметиламиновая, триэтиламиновая, эта.ноламиновая орнитиновая и лизиновая сопи. Соли соединения могут использоваться для инъекций. Например, соль натрия хорошо растворяется в воде и при стоянии не выпадает в виде кри таллов из раствора. Соединение, его соли или гидраты могут вводиться перорально или парен терально в качестве антибиотиков. До зировка определяется характером заболевания, весом, состоянием пациента и так далее, но как правило, обыч но, составляет примерно 250-3000 мг/ день на взрослого, и принимается два четыре раза в день, Лекарство вводится в следующих формах:инъекциях, таблетках, капсулах, сиропах и так дгшее, которые можно ) производить стандартным способом, используя при этом наполнители, стабилизаторы, консерванты. Пример, (А) 12,6 г D-7-{а;-амино-4-оксифенилацетамидо)цефалоспорановой кислоты растворяют в 120 мл смеси (1:1, по объему) дихлорметана и метилового спирта.После ох-) лаждения раствора до -50С добавляют 6,7 г 4-окси-б-метилникотиноилхлорида, после чего раствор перемаиивают в течение 3 ч при той же температуре. Реакционную смесь концентрируй ют при пониженном давлении, остаток растворяют в 200 мл воды, и доводят рН раствора до 2, добавляя б н,соляную кислоту, Образунщийся при этом осадок отфильтровывают, промывают водой и этиловым эфиром уксусной кислоты и сушат, получая 13,6 г желтоватого пороика D-7- -(4-окси-б-метилнико7 тинамидо)-ci-(4-оксифенил) ацетамидоу цефалоспорановой кислоты. Т.пл. 250°С (с разложением. ИК-спектр поглощения. Строение продукта подтверждено ИКи ЯМР-спектрами. (Б) В 110 мл воды, содержащей . 1,77 г бикарбоната натрия, растворяют 5,56 г 0-7- о1- 4-окси-6-метйлникотинамидо) -об- (4-оксифенил )ацетамидо цефалоспорановой кислоты и 1,28 г 5 меркапто-1-метилтетразапа, с пос ледующим перемешиванием раствора в течение 24 ч при , Реакционную смесь охлаждают и фильтруют. К фильтрату добавляют 20 мл этилового эфира уксусной кислоты, образуя слои, и затем водный слой регулируют до рН 2 добавлением б н.соляной кислоты, перемешивая при охлаждении льдом, в результате чего получают осадок. Последний отфильтровывают, промывают водой и сушат. Затем, осуществляя Кристаллизацию продукта из смеси ацетона и воды, аналогичной примеру 1, получают 44 г желтоватых кристаллов D-7-Co- (4-окси-6-метилникотинамидо)-4-оксифениладетеилидо -3- (1-метилтетразал-5-ил)тиoмeтил-3-цeфeм-4-кapбoнoвoй кислоты. Точка плавления 213215° С (с разложением} . Соединение суспензируют в дистиллированной воде и добавляют медленно по каплям к суспензии почти эквимолярное количество 1%-ного водного раствора гидрата окиси натрия, тщательно перемешивая и охлаждая. Полученный раствор фильтруют, фильтрат лиофилизуют стандартным способом, получая натриевую соль соединения. Раствор, полученный растворением 1г соли в 2 МП дистиллированной воды и предназначенной для инъекции, при стоянии не кристаллизуется. Пример 2. (А) Смесь 24,3 г D-fli-- (4-окси-б-метилникотинамидо)-пара-оксифенилуксусной кислоты, N-метилфорфолина и 230 мл N,N-димeти формамида охлаждают до -50°С и затем к смеси добавляют одной порцией 14,4 мл этилового эфира в течение 10 мин при температуре от -45 до -50°С, получая раствор смешанного ангидрида кислоты. Смесь 36,7 г 7-аминоцефалоспорано вой кислоты, 37,6 мл триэтиламина и 184 мл N,м-диметилформамида охлаждают до -50с и затем к смеси .при пере мешивании добавляют 34 мл триметилсилилхлорида. После перемешивания смеси в течение 20 мин при температу ре примерно - 20С, смесь охлаждают до температуры ниже 50°С и охлажденную смесь выливают в угазанный раствор смешанного ангидрида кислоты. Реакцию проводят в течение 3,5ч при температуре от -45 до -50°С, и реакционную смесь выдерживают в течение 8 ч в холодильнике. Полученную реакционную массу диспергируют в 1,2 л ледяной воды и пос ле регулирования рН дисперсии до 2, добавлением 10%-ной соляной кислоты, перемешивают смесь в течение примерно 1 ч при охлаждении ледяной водой, йлделившиеся кристаллы отфильтровывают, промывают 200 мл воды и небольшим количеством 25%-ного метилового спирта и сушат, получая 57 г 0-7-ГоС-(4-окси-6-метилникотинамидо)-4-оксифенилацетамиде цефалоспо рановой кислоты. Чистота продукта 78 (методом высокоскоростной жидкостной хроматоргафии). Выход продукта 75,9% от теоретического. В смеси 200 мл метилового спирта и 15 мл триэтиламина растворяют 50 г сырого продукта, полученного в ходе описанной процедуры, и к раствору добавляют Перлит а затем его фильтруют . Фильтрат нагревают до 50 С и добавляют к нему 400 мл ацетона, образуя кристаллы. После перемешивания реакционной смеси в течение примерно 1 ч при комнатной температуре выделившиеся кристаллы отфильтровывают последовательно промывают смесью ё-«Н-йНотли чающийся тем, что соединение формулы и S9 с-NH-ЙН-с-WH-р-т- /-Ny CHi-K dooH он тилового спирта и ацетона (1:3 по объему и сушат при пониженном давлении, получая 35 г белой тризтиламиновой соли (4-окси-б-метилникотинамидо)-4-окси-фенилацетамидоЗцефалоспорановой кислоты. Чистота продукта (методом высокоскоростной.жидкостной хроматографии) равна 9J,7%, выход продукта 59,3% от теоретически возможного. Точка плавления 235-236 (с разложением. (Б) в 400 мл воды раствсфяют 26,Зг триэтиламино-соли (4-окси-6-метил никоти намидо)-4-оксифенилацетамидо цефалоспорановой кислоты, 5,13г триэтиламина. Раствор перемешивают в течение 9 ч при 63-65С. рН реакционной смеси регулируют до 1, добавляя 6 н.соляную кислоту и после перемешивания смеси в течение 1 ч при охлаждении льдом иаделившийся осадок отфильтровывают, промывают небольшим количеством воды и сушат обдувом в течение 48 ч при 40-С. Получают 20,8 г сырого продукта - желтой D-7-(Х-( 4-окси-6-метилникотинамидо)-4-оксифенилацетамиДо}-3-(1-метилтетразол-5-ил)тиометил-З-цефем-4-карбоновой кислоты. Выходпродукта 93%. Сырой продукт растворяют в 40 мл N,М-диметилформамида и к раствору постепенно добавляют 80 мл воды, перемешивая раствор, при этом температура раствора равна комнатной. Затем добавляют к раствору затравочные кристал.пы, перемешивак)т в течение пяти часов и выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают небольшим количеством воды, сушат обдувом в течение 24 ч при 40°С, получая 15,8г желтовато-белого 2,5 г гидрата D-7- Х-(4-окси-6-метилникотинамидо)-4-оксифениладетамидо -3- (1-метилтетра зол-5-ил)-тиометил-3-цефем-4-Кс1рбоновой кислоты.- Чистота продукта 97,1% (методом высокоскоростной жидкостной хрома рграфии) Выход продукта 76% от теоЬетически возможного. Формула изобретения Способ получения D-7-СоЬ-(4-oкcи-6-мeтилникoтинaмидo) -ОС- (4-оксифенил) ацетамидо}-3-(1-метилтетраэол-5-ил) тиометил-З-цефем-4-карбоновой кислоты формулы 1 I -рГП у-«. 11 CJOOH - И где означает адетокси- или карбамоильную группу, подвергают взаимодействию С 5-меркапто-1-метилтетразаиом формулы ш
78479228
или с его солью, образованной щелоч-Источники информации,
ным металлом по меркаптогруппе, припринятые во внимание при экспертизе комнатной температуре или при нагревании в среде растворителя, предпоч-1. Патент Великобритании
тительно при условиях, близких к ней- 1295841, кл. С 07 d 99/24, опублик,
тральним.1972.
