Изобретение относится к способу получения 3-галоидцефалоспоринов формулы ..R-cHiCWH-r-YN COO-CHi где R - фенил или феноксигруппа; X - хлор или бром, которые обл дают свойствами антибиотика, а такж служат полупродуктами в синтезе дру гих антибиотиков цефалоспоринового ряда. Известен способ получения 3-гал идцефалоспоринов формулы (I), который заключается в том, что 3-оксицефалоспорит формулы R-CHiCONH где R имеет указанные значения.в ди метилформамиде с активньм соединен ем хлора или брома, способным образ вывать с диметилформамидом галоген галоидилиния формулы .14 rr СН X где X - хлор или бром, с таким как треххлористый фосфор ил трехбромистый фосфор, в безводных условиях при комнатной температуре или при охлаждении. . Недостатком известного способа является низкий выход целевого продукта, практически не достигающий 50%.. Целью изобретения является повыш ние выхода целевого продукта. Эта цель достигается тем, что со ласно способу получения 3-галоидце фалоспоринов формулы (1) 3-оксицефа лоспорин формулы (П) подвергают взаимодействию с кине тически контр лируемым комплексом триарилфосфита с галогеном общей формулы 141 где Z - водород или метил, X - хлор или бром, в количестве 1,0-4,1 эквивалента на 1 эквивалент исходного цефалоспорина в безводном инертном органическрм растворителе в присутствии пиридина в качестве основания при температуре от -10 до -35°С. Подходящие триарилфосфиты для получения кинетически контролируемых соединений, используемых согласно предлагаемому способу, включают трифенилфосфит, три-( п-толил)фосфит, три-(о-толил)фосфит, три-(м-толил) фосфит. Предпочтительным является трифенилфосфит: в первую очередь, из-за его коммерческой доступности. Любой из большого числа инертных органических растворителей может быть применен в качестве среды для приготовления кинетически контролируемых соединений и для процесса галоидирования. Предпочтительно используют по существу безводный апротонный органический растворитель. Предпочтительными растворителями для получения кинетически контролируемых продуктов и для осуществления способа являются углеводороды, в особенности ароматические галоидированные. Более чем хлороформ предпочтителен хлористый метилен. Если соединение, полученное при кинетически контролируемой реакции триарилфосфита с хлором или бромом, оставить стоять в растворе, оно превращается или изомеризуется в соответствующее термодинамически стабильное соединение с различными скоростями в зависимости от природы триарилфосфита, наряду с другими факторами, и от растворителя, галоида, и температуры раствора. Экспериментальные данные также показали, что присутствие кислоты (НХ) или избытка триарилфосфита увеличивает скорость превращения кинетического продукта в термодинамический. При использовании спектроскопии Р ядерного магнитного резонанса установлено,, что период для полураспада кинетически контролируемого продукта из реакции трифенилфосфита и хлора в хлористом метилене, при комнатной температуре равен примерно 3 ч. Период полураспада около 39 ч наблюдался для кинетического комплекса трифенилфосфина с бромом при тех
31
же условиях. Как указьшалось, на наблюдаемый период полураспада (скорость превращения) любого из описанных здесь кинетических комплексов может оказывать влияние растворитель и присутствие галоидводородной кислоты (НХ) или избыток триарилфосфита. Так, например, налюдается более короткий период полураспада, когда раст воритель для получения кинетического комплекса не бьш тщательно высушен;
Кинетический продукт
1. ЯМР (CH.jCP2) - 3,7 мпн дол.
2.1/22г8 ч при комнатной .температуре в хлористом метилене
3.ИК (CHjCep 1120-1190(04.с), i
1070 (оч.с), 1035(С), 1010(оч.с),
990 (оч.с), 640 (ср ), 625 (ср.), 280 (слЪ, 510 (с), 456 (ел)
4.Гидролизуется, давая НСВ и (PhO)PO
5.Реагирует с н-ВиОН с образованием . нее, н-ВиСг и
512144
галоидводородная кислота,получаемая при реакции кинетического комплекса с влагой, присутствующей в растворителе, увеличивает скорость превращения в стабильную форму. В таблице представлены суммарные данные для некоторых свойств кинетически контролируемого продукта и соответствующего термодинамически контролируемого продукта реакции трифенилфосфита с хлором.
I
Термодинамический- продукт
1. (CHjCP) + 22,7 млн.дoл
2.Стабилен при комнатной температуре
3.ЙК (CHJce) 1130-1210 (оч.с) 1065 (оч.с), 1035 (С),
1010 (оч.с), 980 (оч.с), 625 (оч.сл.), 590 (срО, 505 (С), 460 (С)
4.Гидролизуется, давая наряду с другими HCf, PhOH (фенол) и
(pho), PC г
5.Реагирует с н-ВиОН с -образова- нием НСЕ, PhOH (фенола, н-ВиСЕ
и ЗРКО)с, (ВиО) , где а, Ь, с , 1,2 или Зиа + Ь-|-с 
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3-ГАЛОИДДЕФАЛОСПОРИНОВ формулы (I) R-CHiCONH -фенил или феноксигруппа; где R X -хлор или бром, путем взйимодействия 3-оксицефалоспорина формулы (П) . R-CrtiCONH-p-NY LOH NOi COO-CHt где R имеет указанные значения, (с галоидирующим реагентомв безводном инертном органическом растворителе, отличающийся тем, что, с целью увеличения выхода целевого продукта, в качестве галоидирующего реагента используют кинетически контролируемьй комплекс триарилфосфита с галогеном формулы (Ш) 0 РХг где Z . - водород или метил; X - имеет указанные значения, .в количестве 1,0-1,1 эквивалента на 1 эквивалент исходного цефалоспорина, и процесс ведут в присутствии пиридина в качестве основания при температуре от -10 до . Р1
Относитель кислоты Н. (+) (-) уТсазьтает на сдвиг в слабое по i оч.с. очень сильная; с сильная Для увеличения до предела и стабильности кинетически контролируемого продукта условия реакции выбирают таким образом, чтобы свести к минимуму потенциал термодинамического равновесия первоначального продукта реакции. Наиболее просто условия кинетического контроля достигаются как путем снижения температуры реакции и температуры кинетического продукта после его образования, так и путем сведения к минимуму времени, допускаемого на термодинамическое равноазывает на сдвиг в сильное поле; р. средняя; ел. слабая, весне, как например, путем использования кинетического продукта в последующей реакции вскоре после его получения. Обычно реагенты, триарилфосфит и хлор или бром объединяют в безводном по существу инертном органическом растворителе при температуре ниже . Хотя кинетически контролируемь1е продукты образуются при более высокой температуре, такие условия благоприятствуют образованию термодинамически контролируемых продуктов Обнаружено, что триарилфосфит сам по себе реагирует до некоторой степе ни с его кинетическим продуктом реакции с хлором или бромом, эффективно увеличивая скорость превращения в соответствующий термодинамический продукт. Следовательно, предпочтительно, но не обязательно, чтобы в реакционной смеси поддерживался избыток галогена во время образования кинетических продуктов. На практике это может быть достигнуто путем добавления триарилфосфита к раствору, эквивалентного количества галогена или путем прибавления галогена и триарилфосфита одновременно в определенное количество инертного органического растворителя при желаемой температуре. Совместное добавление реагентов осуществляется с такой скоростью, что цвет галоида остается в реакционной смеси до тех пор, пока последняя капля триарилфосфита не обесцветит раствор. Кинетически контролируемьте триарилфосфит-галоидные комплексы, используемые согласно предлагаемому способу, стабилизируются в растворе путем добавления примерно от 10 до 100 мол.% пиридина в качестве основания. Если например, добавляют около 50 мол.% пиридина к раствору кине тически контролируемого продукта реакции трифенилфосфита и хлора в хлористом метилене, только следовые количества термодинамически равновесно го продукта могут быть обнаружены путем 31рямр -спектроскопии, даже после продолжительных периодов ;времени нахождения при комнатной температуре. Основание может быть добавле но к раствору свежеприготовленного комплекса трифенилфосфита-галоида или, необязательно,оно может применят ся в реакционной смеси триарилфосфи та и галогена.для получения стабилизированного раствора кинетически ко ролируемого продукта, используемого согласно изобретению. Ниже следуют примеры, иллюстриру кщие данное изобретение. Спектры ядерйого магнитного резонанса (ЯМР) были получены на Вариан Асеошиэйтс Т-60 Спектрометре с использованием тетраметилсилана в качестве внутрен него стандарта. Химические сдвиги выражены в d величинах в частях на миллион (ппм) и константы сочетания ( t ) выражены как герцы в секунду. Пример 1. 4-Нитробензил-7фенилацетамино-3 хлор-З-цефем-4карбоксилат. Хлор пропускают через раствор 2,89 мл (11 ммоль) трифенилфосфита в 50 мл хлористого метилена при -15 С до тех пор, пока желтый цвет , раствора не подтвердит наличие избытка хлора. Окраска раствора уничтожается в результате добавления двух капель трифенилфосфита. К полученному таким способом раствору реактива трифенилфосфита - хлора добавляют 4,54 г (10 ммоль) 4-нитробензил7-фениЛацетамидо-З-гидрокси-З-цефем4-карбоксилата, после чего вводят по каплям в течение 40 мин раствор 0,89 МП (11 ммоль) пиридина в 8 мл хлористого метилена. В процессе введения раствора пиридина температура реакционной смеси поддерживается на уровне от -15 до -10°С, после чего реакционную смесь перемешивают при температуре от -15 до -10°С в течение еще 60 мин, затем реакционную смесь вынимают из охлаждающей бани. К реакционной смеси добавляют 1 мл концентрированной соляной кислоты для проведения гидролиза небольшого количества иминохлорида, образовавшегося в ходе реакции. После перемешивания реакционной смеси в течение 30 мин при комнатной температуре , ее разбавляют 100 мл этанола - ЗА, перемешивают в течение 15 мин и фильтруют, получая в результате 2,67 (54,7%) указанного в заголовке продукта в виде белых кристаллов, имеющих т.пл (с разложением). Вторую порцию указанного в заголовке продукта получают в результате концентрирования фильтрата при пониженном давлении до объема около 50 мл. При этом вьщеляют дополнительно 1,52 г (31,1%) указанного в заголовке продукта. Общий выход составляет 85,8%. ЯМР(ЛМСО д-6):й 3,62(с,2), 3,94 (АВ кв. 2,3 18 гЦ), 5,3 (д; 1, D 5 гЦ), 5,52 (с,2), 5,82 (ев. 1, 3 5 и 8 гЦ) и 7,2-9,4 (АгН). Результаты анализа (из расчета на ,gN,OgCe : С 54,16; Н 3,72; N 8,61; се 7,27; S 6,57. Найдено С 53,91; Н 3,92; N 8,44; се 7,27; S 6,55.
