подвергают взаимодействию с соединением формулы (III)
о
II
l H-CH-C-OH
(III)
или с его реакционноспособным производным, в среде растворителя, предпочтительно при охлаждении или в присутствии катализатора.
Карбоксильная группа в соединении формулы (и) -может быть защищ на например бензгцдриловым сложным эфиромj трет.-бутиловым сложным эфиром.
Соединение формулы (I) выделяют из реакционной смеси и, в случае необходимости, подвергают хроматографической очистке. Если карбоксильная
группа соединения формулы(1) имеет защитную группу, продукт может быть превращен в соединение формулы (I) путем отщепления защитной группы;
В качестве реакционноспособного производногоо -(Д-оксиметил-б-метилникотинамидо)-4-рксифенилуксусной кислоты формулы {III) в этой реакции могут быть использованы предпочтительно хлорангидрид, смешанный ангидрид кислоты с хлорформиатом или сложный эфир с фенолом, п-нитрофенолом, N-оксисукцинамидом.
Предлагаемое соединение формулы (1) обладает антибиотической активностью против широкого спектра микроорганизмов, в том числе патогенных, принадлежащих к грамотрицательным бактериям. Следовательно, предлагаемое соединение можно применять в качестве антибиотиков при лечении заболеваний у людей и кивотных и в качестве консервантов пищи.
Соединение формулы (I) может быть использовано на практике либо в свободном виде, либо в виде соли или гидрата. В качестве солей соединения могут быть применены соли щелочного металла (натрия или калия),аммония, а также соли с органическими основаниями, такие как дициклогексиламиновая, циклогексиламиновая, триметиламиновая, триэтиламиновая, эланоламиновая, орнитиновая и лизировая соли;
Соли соединения могут использоваться для инъекции. Например, соль натрия хорошо растворяется в воде и при стоянии не выпадает в виде кристаллов из раствора.
Предлагаемое соединение, его соли или гидраты могут вводится перорально или парентерально в качестве антибиотиков. Дозировка определяется
Q характером заболевания, весом, состоянием пациента и так далее, и обычно составляет примерно 250-3000 мг/день на взрослого, принимается 2-4 раза в день.
5 Лекарство вводится в инъекциях, таблетках, капсулах, сиропах, которые можно производить стандартным слссобом, используя при этом наполнители, стабилизаторы, консерванты. .
Пример 1.а)К холодной смеси 349,9 г N-(4-окси-6-метилникотинамидо)-оксифенилуксусной кислоты, 127 мл N-метилморфолина и 2340 мл5 М,М-адиметилформамида добавляют
110,3 мл этилового эфира хлоругольной кислоты при при перемешивании в течение 3 мин. Затем смесь дополнительно перемешивают в течение 10 мин при температуре ( , получая смешанный ангидрид кислоты. Охлаждают до смесь 342 г 7-амино-3-(1-метилтетразол-5-ил)тиометил-З-цефем-4-карбоновой кислоты, 288,5 мл триэтиламина и 1915 мл N,N-диметилформамида, и затем к ней добав- ляют 263,6 мл триметилсилилхлорида, перемешив,ая при этом смесь. При добавлении .температура смеси подняд лась до (-)23 С, После перемешивания смеси в течение 50 мин при температуре от (-)23 до (-)52°С устанавливают т -мпературу смеси ниже(- 50с и вливают раствор указанного вьше
j смешанного ангидрида кислоты. После проведения реакции в течение 5 ч при температуре (-)40-(-) реакционную смесь выдерживают в течение 8 ч в холодильнике. Реакционную смесь в дальнейшем диспергируют в 25,6 л холодной воды и после регулирования рН до 2 добавлением примерно 600 мл 10%-ного раствора соляной кислоты смесь перемеишвают в течение 45 мин
при . Выделившийся осадок отделяют фильтрованием, промывают 3,2 л воды и полученный остаток на фильтре добавляют к 3 л воды и перемешивают тщательно, получая пористый материал. Продукт отфильтровывают, промывают 1,5 л воды, сушат при обдуве и затем над-фосфорным ангидридом при пониженном давлении. Получают 552 г желтоватого порошка 0-7- о6 - {4-окси-6-метилникотинамидо) -А-оксифенилацетамидо -3-(1-метилтетразол-5-ил)тиометил-З-цефем-4-карбоновой кислоты. Выход продукта 86,5% (от теоретически возможного), чистота - 72% (методом высокоскоростной жидкости хроматографии). б) В 3,24 л метилового спирта, суспендируют 540 г сырого продукта, полученного по примеру 1а, и после добавления к суспензии 146 мл триэтиламина при 11-14с смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре. К полученному раствору добавляют 65 г перлита (торговая марка) и фильтруют. Перлит промывают 0,5 л метилового спирта. Фильтрат объединяют с промывочным растворителем и к смеси добавляют 4,16 л тетрагидрофурана, перемешивая при этом смесь и поддерживая ее при комнатной температуре. Перемешивание прекращают.когда раствор начинает мутнеть, реакционную смесь выдерживают в течение 30 мин при комнатной температуре и затем в течение 8 ч в холодильнике. Выделившиеся кристал лы отфильтровывают, промывают 540 мл сМеси метилового спирта и тетрагидрофурана (1:1 по объему) и затем сушат над фосфорным ангидридом при пониженном давлении. В результате полу чают 363 г желтовато-белых кристалло соли триэтиламина и 0-7-1р -(4-окси-6-метилникотинамидо)-4-оксифенилац тамид9 -3-(1-метш1тетразол-5-ил)тио метил-З-цефем-4-карбоновой кислоты. Чистота продукта, определенная методом высокоскоростной хроматографии, равна 96,4%, выход равен 57,7% Строение продукта подтверждено ИКи ЯМР-спектрами. Т. пл. 171-173 0 (с разложением). в) 60 г соли триэтиламина, получ ной по примеру 16, растворяют в 600 мл воды и рН фильтрата регулиру до 2, добавляя 6 н. раствор соляной кислоты, при этом перемешивая и охлаждая льдом. После перемешивания смеси примерно в течение 1 ч, охлаж дая ее льдом, выделившийся осадок отфильтровывают и дважды промьшают по 300 мл воды. К остатку на фильтр добавляют 200 мл ацетона, переме.пивают при нагревании до 50-60с с целью осзпцествлекия постепенной кристаллизации. Затем к реакционной смеси при переме1аивании медленно добавляют 270 мл воды, при этом температуру поддерживают равной примерно 50 С. Перемешивание продолжают до тех пор, пока температура смеси не достигает комнатной. Затем выделившиеся кристаллы отфильтровывают, промьшают 200 мл 30%-ного ацетона и сздпат обдувом, получая 43,4 г светло-желтых белых кристаллов дигидрата D-7-{oi-(4-окси-6-метилникотинамидоi-4-оксифенилацетамидоД-З-(1-метилтетразол-5-ил)тиометил-3-цефем-4-карбоновой кислоты. Продукт имел чистоту 98,4% (методом высокоскоростной жидкостной хроматографии) . Выход продукта равен 79,3% от теоретически возможного. Т. пл. С (с разложением) . Дифракционная рентгенограмма ( Си ) ,6(,34 А) 20,5°(,33 S) 2l,20(,19 A). Строение продукта подтверждено ИК- и ЯМР-спектрами. Стабильность дигидрата приведена ниже. Плотно закупоренный контейнер Относительная влажность 79,0% Плотно закупоренный контейнер100,5 То же98,5 Относительная влажность 79,2% 98,6 г) В 4,5 л воды растворяют 300 г соли триэтиламина, полученной по примеру 16, и затем фильтруют. рН 2)ильтрата регулируют до 2 с помощью. 7 примерно 130 мл 6 н. раствора соляной кислоты. Выделившийся осадок отфильтровывают. Полученный на фильтре осадок растворяют в 1 л воды, содержащем 39 г бикарбоната натрия, и затем медленно к раствору добавляют 7 л ацетона при перемешивании. Небольшое количество вьщелившегося в осадок скрашенного вещества отфильтровьшают и после добавления к фильтрату 3 л ацетона смесь выдерживают в течение 8 ч в холодильнике. Выделившуюся в осадок соль натрия отфильтровьгоают и растворяют в 2л воды. рН раствора регулируют до 2 медленным добавлением 6 н. раствора соляной кислоты при перемешивании.. Затем к раствору добавляют затравочные кристаллы и перемешивают массу в течение 2 ч при комнатной температуре. Кристаллический осадок отфильтровывают, промывают небольшим количеством воды, сушат обдувом .в течение 24 ч при температуре 40 С, получая 234 г белого кристаллического 2,5-гидрата .-(4-окси-6-метилникотинамидо)-4-оксифенилацетамидо -3-(1-метилтетразол-5-ил)тиометил-З-цефем-4-карбоновой кислоты. Чистота продукта (методом высокоскоростной жидкостной хроматографии) равна 99,8%. Выход 84,8%. Дифракционная рентгенограмма (А Си ,5°(,69 А), r4,2(,24 15,2(,83 |), 17,3(,3 19,8°(,48 А), 22,2°(,00 24,0(,71 А), 26,5°(,36 Количественный анализ содержания воды: Вычислено, %: 6,85; Найдено, %: 6,60. д) получение исходного материала 1. В 600 мл этилового спирта суспендируют 100 г 0-то п-оксифенилглидина и, охлаждая суспензию льдом, насыщает ее сухим хлористым водоро дом (газом). После перемешивания сус пензии в течение 1 ч при температур 55-60 С реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении до объема 250 мл и затем охлаждают льдом. Кристаллический осадок отфильтровыОН оо
„д
с-ин-сн-с-ин.
ir-N$Ч
-s-y
СНз 9 вают, промывают небольшим количестом этилового спирта и ацетона и суат при пониженном давлении, получая. 112,8 г хлоргидрата этилового сложного эфира D-tзC п-oкcифeнилглицинa в виде кристаллического вещества ,имеющего т.пл. 188 С.Выход продукта равен 81,4% от теоретически возможного, 2. Раствор 350 мл дйхлорметана, содержащий 22,95 г 4-окси-6-метилникотиновой кислоты и 23,1 мл триэтиламина, охлаждают до температуры (-) и затем к указанному раствору по каплям добавляют 50 мл раствора дйхлорметана, содержащего 11,46мл хлористого тионила, при температуре примерно (-)ЗООс в течение 20 мин. Затем смесь перемешивают в течение 40 мин при этой же температуре. Далее охлаждающую баню удаляют, и когда температура реакционной смеси поднимается до О-с, к .смеси добавляют 27,8 г хлоргидрата этилового сложного эфира D-ofc-п-оксифенилглицина. Смесь охлаждают до (-) и по каплям к смеси добавляют при этой же температуре в течение 10 мин 58,6 мл этиламина. Полученную реакционную смесь перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре и затем диспергируют в 150 мл воды. В осадок выделяется маслянистый продукт, который постепенно кристаллизуется. После перемешивания реакционной смеси в течение 3 ч при охлаждении льдом образовавшиеся кристаллы отфильтровывают, промывают малым количеством дйхлорметана и воды и затем дважды промьшают 25 мл порциями смеси метилового спирта и воды (1:5 по объему). Кристаллы сушат при 80 С при пониженном давлении, получая 36,7 желтовато-белой D-ot-(4.-окси-5-метилникотинамидо)-п-оксифенилуксусной кислоты, имеющей т.пл. 228-229 3. Вьрсод продукта равен 74,1% от теоретически возможного. Формула изобретения Способ получения 0-7- (4-окси-6-метш1никотинамидо)-тО&- (4-оксифенш1)ацетамидо; -3- (1-метилтетразол-5-ил)тиометил-3-цефем-4 карбоновой кислоты формулы (1) 98А578 отличающийся тем, что соединение. формулы (II). ||.1|.. yuR . L|,V-Cil -$ (II) 1 «вон 1н| подвергают взаимодействию с соединенйем формулы (III) .Дч-|-11Я-ЙНг1-«И10 HL-№.(ill) О 1Г . 9 10 или с его реакционноспособным производным, в среде растворителя, предпочтительно при охлажде ° присутствии катализато ра. . источники информации, принятые во внимание при экспертиз 1, Патент Великобритании, № 1295841, кл. С 07 d 99/24, опублик. 1972.
