Сульфированный дифталоцианин скандия,обладающий противовирусной активностью Советский патент 1985 года по МПК C09B47/10 A61K31/28 A61P31/12 

СП

со

СП

С«9 О) 111535 Изобретение относится к области органической химии, конкретно к синтезу сульфированного фталоцианина скандия, обладающему противовирусной активностью.5 Указанные свойства позволяют предполагать возможность применения этого соединения в медицинской практике. Известны сульфированные дифтало- Ю цианины тербия и эрбия 1J , однако

о - атом азота(I) Соединение (I) получают путем нагревания ацетата скандия Со-фталонитрилом, электролизом полученно го продукта и последующим сульфированием окисленного дифталоцианина скандия. Сульфированный фталоцианин скан дия представляет собой кристалличе кое соединение темно-синего цвета, слабо растворимое в органических растворителях, хорошо растворимое в воде. Пример 1. Получение окисленного дифталоцианина скандия (qH..JIg)Sc(C,H.,N8)oX, где ОХ - отм 52 10 о J2 1Ъ ° чает окисленный фталоцианиновыи ли ганд, лишенный одного из и -электронов.

Щ

I) данные о их биологической активности не приведены. Целью изобретения является получение сульфированного дифталоцианИна скандия, обладающего противовирусной активностью. Указанные свойства определяются новым химическим соединением NH4(,)2(C,)2 Sc, структура которого вьфажается следующей формулой (I) Окисленный дифталоцианин скандия получают по электрохимической методике, аналогичной способу получения дифталоцианинов лантаноидов .(1) . 2 г ацетата скандия, приготовленного путем обменного разложения азотнокислого скандия уксусным ангидридом, нагревают в смеси с 20 г о-фталонитрила при 280-300с в течение 1ч. Темно-зеленый расплав продукта реакции охлаждают до затвердевания, а затем прогревают в вакууме при ЗАО-ЗЗО с с целью отгонки непрореагировавшего о-фталонитрила и летучих побочных продуктов реакции. Очищенный продукт растворяют в 150 мл свежеприготовленного растворителя (диметилформамид с добавко гидразин гидрата 1 об.%). Яркий зелено-голубой раствор фильтруют и фильтрат подвергают эл тролизу постоянным током в ячейке с катодом из графита и анодом из платины (100 см) при начальной пло ности тока на аноде 3 мА/см в течение 20-24 ч. При этом на аноде пр исходит окисление и кристаллизация окисленного дифталоцианина скандия Образовавшиеся кристаллы отделяют от маточного раствора, промывают ацетоном и сушат на воздухе при 10 Найдено, %: Sc 4,18; С 71,45; Н 3,3. (С„Н„Ыз)ох Вычислено, %: Sc 4,19; С 71,6; Н 3,08. Окисленный дифталоцианин скандия представляет собой порошок почти ч ного цвета (в отраженном свете) и зеленого в проходящем свете. Он не растворим в воде, ацетоне и спирте Хорошо растворим в диметилформамид с добавкой гидразин гидрата. Спектр поглощения раствора в видимой области спектра аналогичен спектру поглощения сэндвичевых дифталоцианинов редкоземельных элеме тов. Положение максимумов полос по лощения (логарифмов коэффициентов молярного поглощения): 334(5,24), 560 (перегиб), 615 (5,20), 730 (4,82) нм. Значения волновых чисел в ИКспектре порошка (см ) : 729, 739, 778, 812, 887, 896, 94 975, 1001, 1063, 1117, 1152, 1282, 1323, 1371, 1387, 1400, 1425, 1455 1490, 1509, 1607. Окисленный дифталоцианин скандия относится к термостойким соединениям.При нагревании в атмосфере аргона он, не плавясь, разлагается при (скорость нагрева 10 град/мин). Пример 2. Получение сульфированного дифталоцианина скандия (1). 118 г порошка окисленного дифталоцианина скандия нагревают до 200с и пропускают сквозь слой поток сульфирующей смеси. Смесь получают непосредственно в процессе сульфирования путем барботажа воздуха со скоростью О,1 л/мин через 100 мп олеума (45-62%). Сульфирование ведут 4-6 ч. Затем продувают порошок воздухом для удаления непрореагировавших паров серного ангидрида и промывают ацетоном в аппарате Сокслета в течение 4-5 ч для удаления примеси сульфат иона. Очищенный таким образом препарат растворяют в 1%-ном водном растворе аммиака (500 мл). При этом происходит нейтрализация сульфокислотных групп молекулы дифталоцианина и восстановление окисленного фталоцианинового лиганда. Затем отделяют раствор от нерастворившейся части препарата, а фильтрат, содержащий целевой продукт, упаривают досуха при 50-60°С в атмосфере воздуха. Вес сухого вещества 12,8 г (83% от расчетного выхода) в виде аммонийной соли сульфированного дифталоцианина скандия, отвечающего формуле NH, ()(C,H,,Ne)Sc Анализ полученного соединения колбовым методом Шенигера подтверждает наличие серы в соединении (8,9%), соответствующее по количеству четырем сульфогруппан на одну молекулу. Из опыта сульфирования металлфталоцианинов известно, что сульфогруппы присоединяются к периферийным бензольным кольцам фталоцианинового лиганда. При этом сульфогруппы практически не оказьшают влияния на электронные спектры поглощения фталодианинов. Не является исключением и сульфированный дифталоцианин скандия, в электронном спектре поглощения которого есть две интенсивные полосы поглощения, совпадающие по положению максимумов поглощения с соответствующими полосами в спектре дифталоцианина скандия. Максимумы полос поглощения (логарифм коэффициента молярного поглощения) раствора сульфированного дифталоцианина скандия в диметилформамиде с добавкой гидразин гидрата 1 об.% расположены при 560 (перегиб), 614 (5,20) и 735 (4,82) нм. Сульфированный дифталоцианин скандия хорошо растворяется в воде и образует растворы ярко-зеленого цвета. При нагревании не плавится. Сульфогруппы отщепляются свыше .

Соединение разлагается при температуре свыше 500°С (в атмосфере аргона).

Изучение противовирусного действия сульфированного дифталоцианина скандия проводили на модели РНК-содержащих инфекционных и онкогенных вирусов (вирус гриппа типа А, вирус саркомы Рауса (ВСР) и также ДНК-содержащего вируса (вируса оспвакцины) на 10-12-дневных развивающихся куриных эмбрионах, при этом использовали дозы, равные 1/4 LD

Для сравнения в качестве эталона выбрали ремантадин (альфа-метил-адамантан-метиламин). Это известное эффективное противогриппозное лекарственное средство, обладающее высокой противовирусной ативностью 2 .

Сравнительные данные по токсичности (LD,g) дифталоцианина скандия и ремантадина приведен .в табл. 1 .

Т а б л и ц а

щепринятой методике через 48 ч инкубации при ЗУС для вируса гриппа типа А и 72 ч при 34°С для вируса гриппа типа В. Для определения вирусоингибирующего действия в отношении осповакцины и ВСР соединение вводили на хорионаллантиосную оболочку (ХАО) развивающихся

куриных эмбрионов за 1 ч до инкуляции вируса осповакцины (штамм ЭМ-63, производства Томского НИВС) и через 1 ч после инфицирования эмбрионов ВСР (RSV-RAV-1). Учет

вели через 48 ч инкубации в случае осповакцины и на 8 сутки при ВСР по подсчету среднего количества оспин или очагов трансформации на ХАО, вызываемых вирусами, по

сравнению с контрольными эмбрионами.

Противовирусная активность дифталоцианина скандия в сравнении с ремантадином приведена в табл, 2.

Таблица 2

Показатели противовирусной активности дифталоцианина скандия и ремантадина

Сульфированный дифталоцианин скандия формулы (NH,SO,),()Sc ML 4 L d 32. обладающий противовирусной активностью.