Способ получения производных -циннамил-4-фенилпиперидина илиих солей Советский патент 1976 года по МПК C07D211/08 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ М-ЦИННАМИЛ-4-ФЕНИЛПИПЕРИДИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

1

Изобретение относится к улучшенному способу получения N-циннамильных производных пиперидина, которые могут найти применение в фармацевтической промьииленности.

Известен способ получения N - циннамил - 4 -фенил - 4 - ацилоксипиперидинов, заключающийся в том, что первичный амин конденсируют с 2 моль метилового эфира акриловой кислоты, полученный диэфир подвергают дикмановской циклизации с последующим гидро;шзом и декарбоксилированием, образующийся пш1еридон-4 вводят во взаимодействие с фениллитием и затем ацилируют соответствующим ангидридом и вьщеляют целевой продукт в виде соли.

CHoCH CHCeHs

где R - водород или низший ацил;

RI и R2 - водород или низший алкил, или их солей, заключающийся в том, что соединение общей формулы

Однако извесгный способ характеризуется низким выходом целевого продукта (ниже 20%), многостадийносгью процесса и малой доступностью промежуточных N-замещенных пиперидонов 4.

С целью повышения выхода целевого продукта и упрощения процесса предлагают способ получения производных N - циннамил - 4 - фенил - пиперидина обшей формулы

СНгС5С-СбН5

где R, RI , R2 имеют указанные значения, подвергают избирательному каталитическому гидрированию в присутствии 5% палладиевого катализатора на карбонате кальция с последующим вьщелением целевого продукта в виде основания или соли.

Выход целевого продукта по предлагаемому способу обычно не ниже 90% от теоретического.

Индивидуальность полученных продуктов подтверждена данными ТСХ элементного анализа и ИК-спектро скопии.

Преимзщесгвом предлагаемого тособа является также возможность легкого получения не 5 описанных в литературе соединений.

Пример 1. Гидрохлорид N - циннамил - 4 фенил- 4- пропионилоксипиперидина.

В утку для гидрирования вносят раствор 2,0 г гидрохлорида 1 - (фенилпропаргил) - 4 - фешш - 4 - g пропиошшоксипиперидина (т. пл. 132-133° С, Rf 0,45) в 80 мл абсолютного этанола, где предварительно насыщают водородом 0,2 г палладиевого катализатора, нанесенйого на карбонат кальция с содержанием активного металла в 50 мл 15 абсолютного этанола и ведут гидрирование при 20° С и атмосферном давлении при энергичном встряхивании. После поглощения 1 моль водорода (14) мл) гидрирование прерьшают, катализатор отфильтровьшают, несколько раз промьшают горя- 2о чим этанолом. Спиртовым раствор упаривают и кристаллизацией остатка из смеси этанола с эфиром получают 1,9 г (94,6%) гидрохлорида N- циршамил- . 4 фенил - 4 - пропионилоксипиперидина с т. пл. 168-169° С; Rf 0,52 (, 11 степень актив- 25 ности, элюент - эфир; петролейньш эфир 2:1).

Найдено,%: С 71,44; 71,74; Н7,60; 7,80; N3,45; 3,58; С19,45; 9,28.

C23H28CINO2.

Вычислено,%: 71,58; Н 7,31 ; N 3,63 ; С1 9,19. зо

П р и м е р 2. Гидрохлори/т N - ди1шамил - 2, 3 иметил - 4 - феш1л - 4 - пропионилокс1шиперидииа.

Смесь 4,0 г М - 7 - фенилпропаргил - 2, 3 диметил - 4 - фенил - 4 - ок си пиперидина, 28,2 мл пропионового ангидрида и 8 мл пропионовой 35 кислоты нагревают при 110-120° С в течение 25 час. После ох;(аждения реакционную смесь разбавляют водой, нейтрализуют водньм раствором аммиака, многократно экстрагируют эфиром, сушат, удаляют растворитель и получают пропионовый зфир в виде 40 желтого масла, которьп обьиными приемами не дается закристаллизовать.

Гидрохгюрид получают с выходом 45,6% от теоретического путем обработки основания эфирным раствором хлористого водорода; мелкие 45 бесцветные крисгаллы с т.нл. 152-154 С (из этилацетата), Rf 0,62 (А12Оз, III степень активности, элюент -- эфир: петролейньш эфир 1:1).

Найдено,%: С 72,16; 72,42; Н7,75; 7,88; N 3,10; 3,19; С18,02; 8,48. 50

C sHjoCINDz.

Вьтислено,%: С 72,88; Н7,34; N 3,39; С1 8,60.

В утку для гидрирования вносят раствор 0,9 г хлористоводородной соли N - 7 - фенилпропаргил 2, 3 - димети - 4 - фенил - 4 - пропионилоксипи- 55 перидина в 5р мл абсолютного спирта, где предварительно насыщают водородом в 10мл спирта 0,12 г палладиевого катализатора, нанесенного на карбонат кальция с содержанием 5% палладия и ведут гидрирование при 2(f С и атмосферном дав- 60

лешш при энергичном перемеишвании. После поглощения теоретически рассчитанного количества водорода 72 мл гидрирование прерьшают, катализатор отфильтровьтают и промьтают несколько раз горячим этанолом (по 5мл). Спиртов ый раствор упаривают и кристаллизацией остатка из этилацетата получают 0,76 г (80,0%) гидрохлорида N - циннамил - 2, 3 - диметил - 4 - фенил - 4 пропионилоксипиперидина с т. пл. 184-18 С; Rf 0,52 (эфир: петролейньш эфир 1:1).

Найдено,%: С 72,86; 72,52; Н7,97; 8,03; N3,41; 3,73; С1 8,68; 8,56.

QisHaaCINOz.

Вычислено,%: С72,53; Н7,79; N3,38; С1 8,56.

Пример 3. Получение N - циннамил - 2, 3 диметил - 4 - фенил - 4 - оксипиперидина.

К эфириому раствору фениллития, приготовленному по обычной методике из 2,6 г литиевой проволоки и 29,27 г бромбензола в 350 мл абсолютного эфира, при охлаждении (-10° С) и перемещивании в токе сухого аргона прибавляют в течение 1,5 час раствор 30 г N - у- фенилпропаргил-2, 3 - диметилпиперидона - 4 (т. пл. 57-58° С) в 200 мл абсолютного эфира. Затем реакционную массу переменшвают 3 час при температуре кипения эфира, охлаждают при - l(f С и гидролизуют 100 мл. воды. Эфирньш слой отделяют, водный слой экстрагируют эфиром, эфирные вытяжки объединяют, сущат над сернокислым магнием и упаривают. Полностью закристаллизовавщийся остаток (37,7 г, 94,9%) при хроматографии в тонком слое окиси алюминия показьтает наличие одного пятна с Rf 0,45 (элюент - эфир: петролейньш эфир 1:1). Перекристаллизацией остатка из бензола получают 30,18 г (76%) N - 7 - фенилпропаргил - 2, 3 диметил - 4 - фенил - 4 - оксипиперидина; с т. пл. 141-141, С.

Найдено,%: С 83,00; 83,09; Н8,12;. 7,93; N4,15; 4,40.

QjzHjsNO.

Вычислено,%: С 82,72; Н 7,89; N 4,38.

Гидрохлорид получают с количественным выходом обработкой основания эфирным раствором хлористого водорода; мелкие бесцветные кристаллы с т. пл. 205-20 С (из смеси спирта с эфиром).

Найдено,%: С 74,55; 74,33; Н7,46; 7,30; N4,00; 3,91.

C22H2sNO«HCI.

Вычислено,-: С 74,24; Н 7,36; N 3,90.

В утку для гидрирования вносят раствор 6,0 г N-7 - фенилпропаргил - 2, 3 - диметил - 4 - фенил - 4-оксипиперидина в 150мл абсолютного этанола, где предварительно был насыщен водородом 0,3 г 5%-палладиевого катализатора на карбонате кальция в 50 MF1 абсолютного этанола и ведут гидрирование при комнатной температуре и атмосферном давлении при энергичном встряхивании. После поглощения одного моля водорода катализатор отфильтровьшают и спиртовый раствор упаривают. лроматографирование на тонком слое окиси алюминия маслообразного остатка (5,94 г, 98,5%) показьтает наличие лишь одного продукта с Rf 0,25 (петролейньш эфир:эфир 1:1), при перектрксталлизации которого из петролейного эфира получают аналитически чистый образец N - циннамил - 2, 3 диметил - 4 - фенил - 4 - оксшшперидина с т. ГО1. 82-8 С. Найдено,%: С 82,62; 82,30; Н8,79; 8,87; N4,20; 4,39; СагНгтМО. Вычислено,%: G Н 8,46; N 4,35. Гидрохлорид - бесцветные кристаллы с т.пл. 49-50° С (из смеси зтилацетата с эфиром). Формула изобретения 1. Способ получения производных N - циннамил - 4 - фенилпиперидзнна общей формулы CHiCHCHCeHs где R водород или низший ацил; RI и RZ - водород или низший алкил, или их солей, отличающийся тем, что, с целью повьшкния выхода целевого продукта и упрощения процесса, соединение общей формулы CftHs OR X ШгСнС-СбН5 где R ,RI, Ra имеют зтсазанные значения, подвергают избирательному каталитическому гидрированию в присутствии 5% палладиевого катализатора на карбонате кальция с последующим выделением целевого продукта в виде основания или соли.