Изобретение относится к новому производному 1,2,4-триазино/5,6-в/индола, а именно к тригидрохлориду 3-[2-(4- метил)пиперазиноэтилтио]-1,2,4-триазино/5,6-в/индола формулы I (соединение I)
который ускоряет процессы восстановления после длительного стресса и может найти применение в медицине.
В ряду 1,2,4-триазино/5,5-в/индола известен дегидрохлорид 3-(2-диэтиламиноэтилтио)-5-(2-морфолиноэтил)-1,2,4-триазина /5,6-в/индола, обладающий стресс-протективной активностью [1]
Однако это соединение не оказывает влияние на процессы восстановления после длительного стресса.
Целью изобретения является поиск в ряду 1,2,4-триазино/5,6-в/индола соединений, ускоряющий процессы восстановления после длительного стресса без депримирующего влияния на высшую нервную деятельность.
Поставленная цель достигается тригидрохлоридом 3-[2(4-метил) пиперазиноэтилтио] -1,2, -триазино/5,6-в/индола формулы I, который может быть получен взаимодействием 3-меркарпто-1,2,4-триазино-/5,6-в/индола с дигидробромидом 2-/4-метил/пиперазиноэтилбромида в присутствии щелочи с последующей обработкой соляной кислотой.
Пример. К раствору 6,72 г (33,2 моль) 3-меркапто-1,2,4-триазино /5,6-в/индола в 117 мл 1 н. водного раствора едкого натра прибавляют при перемешивании раствор 12,8 г (34,7 ммоль) дигидробромида 3-/4-метил/пиперазиноэтилбромида в 27 мл воды. Полученную суспензию при перемешивании нагревают на кипящей водяной бане 5 ч. Уже через 2 ч проба реакционной массы в отличие от исходного вещества почти полностью растворяется в 2 н.соляной кислоте. Для уменьшения вспенивания при необходимости прибавляют малое количество бутилового спирта. По окончании выдержки оставляют на ночь, фильтруют, осадок промывают ледяной водой (3 х 4 мл) и сушат при 105oC. Получают сырое основание 3-] 2-(4- метил)пиперазиноэтилтио] -1,2,4-триазино /5,6-в/индола в виде очень мелких кристаллов грязного светло-желтого цвета, выход 7,51 г (68,9%). Вещество легко растворяет на холоду в 1 н. соляной кислоте, 7,38 г основания растворяют при кипении в 49,3 мл смеси изопропилового спирта, концентрированной соляной кислоты и воды в объемом соотношении 17: 1,2:3,4, прибавляют 0,5 г активного животного угля и фильтруют в горячем состоянии. При остывании выпадает в осадок моногидрохлорид указанного основания в виде очень мелких бледно-желтых, почти бесцветных кристаллов. Полученную студнеобразную массу практически невозможно отфильтровать, поэтому вещество превращают в тригидрохлорид. Для этого прибавляют 10 мл концентрированной HCl и 100 мл изопропилового спирта и перемешивают. Фильтруют, осадок промывают кипящим изопропиловым спиртом (2 х 15 мл) и сушат при 110oС. Получают тригидрохлорид 3-[2-(4-метил)пиперазиноэтилтио] 1,2,4-триазино /5,6-в/индола, выход 7,8 г, светло-желтые кристаллы, т.пл. 258-259oC (разложение).
Найдено, C 43,33-33, 43,70; H 5,59, 5,67; N 19,06, 18,84; S 7,21, 7,22; Cl 23,98, 23,87. C16H23Cl3N6S. Вычислено, C 43,89; H 5,29; N 19,20; S 7,32; Cl 24,29.
УФ-спектр в воде, λмакс, нм (lgε): 198 (4,370); 220,5 (4,224); 265 (4,550), 345 (4,022).
В качестве модели длительного стресса была использована методика лишения мышей сна, пищи и воды в медленно вращающемся барабане (0,2 км/ч). Опыты выполнены на 60 мышах-самцах. Одновременно исследовали 2 группы животных. После суточного пребывания в барабане животным предоставляли суточный отдых, пищу и воду, после чего их снова помещали в барабан. Указанная последовательность событий сохранялась до гибели большинства животных контрольный группы. Исследуемый препарат вводили в периоде восстановления два раза в сутки, подкожно в дозе 10 мг/кг. Контрольные животные получали в те же сроки физиологический раствор. Результаты опытов представлены в таблице.
Полученные данные свидетельствуют, что применение соединений 1 в периоде восстановления более чем в два раза повышает выживаемость животных в условиях длительного стресса.
Острую токсичность соединения I определяли на мышах. Препарат вводили внутрибрюшинно. Найдено, что ЛД50 равно 600 мг/кг массы животного. Это указывает на относительно низкую токсичность соединения I и достаточно большую фармакологическую широту действия.
Таким образом, тригидрохлорид 3-[2-(4-метил)пиперазиноэтилтио]-1,2,4-триазино /5,6-в/индола оказывает выраженное положительное влияние на процессы восстановления после длительного стресса. ТТТ1
Тригидрохлорид 3-[2-(4-метил)-пиперазиноэтилтио] -1,2,4-триазино/5,6-в/индола формулы
ускоряющий процессы восстановления после длительного стресса.
Тригидрохлорид 3-[2-(4-метил)пиперазиноэтилтио] -1,2,4-триазино(5,6-b)индола формулы
ускоряющий процессы восстановления после длительного стресса.
