Изобретение относится к новому химическому соединению ряда 1,2,4-триазино [5,6-b] индола, а именно к N-(2-N-пиперидиноэтил)амиду 1,2,4-триазино [5,6-b]индолил-3-тиогликолевой кислоты формулы
(соединение I), который повышает физическую выносливость и обладает стресс-протективной активностью и может найти применение в медицине.
Цель изобретения поиск в ряду 1,2,4-триазино [5,6-b]индола соединений, обладающих стресс-протективной активностью и одновременно повышающих физическую выносливость.
Изобретение иллюстрируется примером.
П р и м е р. Смешивают 11 г (38,2 ммоль) этилового эфира 1,2,4-триазино [5,6-b] индолил-3-тиогликолевой кислоты, 25 мл (175,6 ммоль) 2-пиперидиноэтиламина и 30 мл н-пропилового спирта и при перемешивании нагревают с обратным холодильником на кипящей водяной бане 2 ч. После остывания до комнатной температуры прибавляют 250 мл эфира, фильтруют, осадок промывают эфиром (2 х 20 мл) и сушат при 110o C. Получают N-(2-N-пиперидиноэтил)амид 1,2,4-триазино [5,6-b] индолил-3-тиогликолевой кислоты в виде светло-желтых кристаллов, т.пл. 208-209o C.
12 г вещества очищают перекристаллизацией из 240 мл н-пропилового спирта с добавлением 0,24 г активного угля. Выпавший осадок фильтруют, промывают пропиловым спиртом и сушат при 110o C. Выход при перекристаллизации 10 г (83%), мелкие светлые зеленовато-желтые кристаллы, т.пл. 209-210o C.
Вещество не растворяется в воде, растворяется при кипячении в этиловом спирте (1 г в 19 мл) и в пропиловом спирте, растворяется в 0,1 н. HCl (1 г в 25 мл). Водный раствор в 0,1 н. HCl, доведенный добавлением трисамина до рН 3,5-4,5, можно использовать для биологических испытаний. На холоде вещество трудно растворяется в обычных органических растворителях, легко растворяется в диметилсульфоксиде.
Найдено, C 57,94; 57,95; H 5,70; 5,80; N 22,65; 22,71; S 8,83; 8,94.
C18H22N6OS.
Вычислено, C 58,36; H 5,99; N 22,68; S 8,65.
Спектр ПМР в ДМСО-Д6, 9% 60 Мгц, τ, м.д. Аг-Н 1,63-2,65 (м, 4Н), N5H 3,51 (c, 1H) NHCO, 5,97 (c. 1H) CH2S 6,75, 6,83 (д, 2Н), CH2S 6,75, 6,83 (д. 2Н), CH2N 7,47-7,71 (м, 8Н), CH2C 8,67 (м, 6Н).
Сравнительное исследование стресс-протективной активности соединения I и его аналога дигидрохлорида 3-(2-диэтиламиноэтилтио)-5-(2-морфолиноэтил)-1,2,4-триазино [5,6-b] индолила (соединение II) было выполнено на модели длительного стресса лишения мышей сна, пищи и воды в медленно вращающемся барабане. Опыты выполнены на 75 мышах-самцах. Одновременно исследовано 3 группы животных. После суточного пребывания в барабане животным предоставлялся суточный отдых, пища и вода, после чего их снова помещали в барабан. Указанная последовательность событий сохранялась до гибели большинства животных контрольной группы. Исследуемые препараты вводили на протяжении всего эксперимента два раза в сутки подкожно в дозе 10 мг/кг. Контрольные животные получали в те же сроки физиологический раствор. Полученные результаты приведены в табл. 1.
Исследование влияния соединения 1 на физическую выносливость было проведено на крысах. Было поставлено 4 серии экспериментов. Изучали влияние препарата на физическую выносливость при предварительном введении. Вещество вводили внутрибрюшинно в дозе 40 мг/кг однократно. Крысы выполняли бег на третбане "до отказа", т.е. отказывались бежать несмотря на электростимуляцию. В течение 3 сут животные отдыхали, затем им вводили препарат в дозе 40 мг/кг и они вновь совершали бег на третбане через 1,2,24 и 48 ч после введения препарата. Одновременно регистрировали время пробега контрольных крыс, которым вводили физиологический раствор. Сравнивали продолжительность бега до и после введения препарата, а также продолжительность бега контрольных крыс. По всем параметрам соединение I сравнивали с аналогом-гидрохлоридом 3-(2-диэтиламиноэтилтио)-1,2,4-триазино [5,6-b] индолом (соединение III).
Результаты опытов представлены в табл. 2.
Кроме того, указанные вещества сопоставлены по влиянию на процесс восстановления "работоспособности" после истощающей нагрузки. Результаты динамики этого процесса приведены в табл. 3.
Как видно из табл. 2 и 3, соединение I ускоряет процесс восстановления физической работоспособности после максимальных нагрузок. При этом в ранние сроки оно уступает аналогу, тогда как в поздние сроки (через 48 ч) превосходит его.
Острую токсичность соединения I определяли на самцах белых мышей: ЛД50 при внутрибрюшинном введении 250 мг/кг.
N-(2-N-Пиперидиноэтил)амид 1,2,4-триазино [5,6-b] индолил-3-тиогликолевой кислоты формулы
повышающий физическую выносливость и обладающий стресс-протективной активностью.
N-(2-N-Пиперидиноэтил)амид 1,2,4-триазино (5,6-b) индолил-3-тиогликолевой кислоты формулы
повышающий физическую выносливость и обладающий стресс-протективной активностью.
