Способ получения нитроалифатических производных оксима Советский патент 1988 года по МПК C07C131/00 

00

оо о

О)

CXJ

Изобретение относится к области оксимов в частности к получению нит- роалифатических производных оксима (ПО) формулы R,-C(R.2)(N04)-C(R3) CH-C(NOH)-Rj,., где .R.i - водород, низший алкил или алкоксифенил; R - водород или низший алкил; R з низший алкил и R - циано, формилпиперазин- карбонил, низший алканрил, низший ал- килоксикарбони;, низший алканоилок- си-(низший)-алкил, карбамои.п, низший алкилкарбамоил, ди-(низший)-алкил- -карбамонл, карбокси-(низший)-алкилкарбамоил, бензилкарбамоил, N-пипери- динкарбонил, (1-карбокси-2-гидрокси)- -пропилкарбамоил или низший алкокси- карбонил-(низший)-алкилкарбамоилi которые обладают антигипертензивным действием и могут найти применение в медицине. Получение ПО ведут из соединений формулы R,-C(R2)-C(R3)- , где R ,-R - имеют указанные выше значения или его соли и трехокиси азота, полученной из соли азотистой кислоты, такой как нитрит натрия в присутствии кислоты. § СО

ы

R,RiR4 Изобретение относится к новым нит роалифатическим производным оксима формулы 2

1 1-С-C-CH-C-R«t

NOjRj(1)

где R - водород, низший алкил или алкоксифенил;

водород или низший алкил;. низший алкил;

циано, формилпиперазинкарбо нил, низший алканоил, низши алкилоксикарбонил, низший алканоилокси-(низший)-алкил карбамоил, низший алкилкар- бамоил, ди-(низший)-алкил- карбамоил, карбокси-(низший -алкилкарбамоил, бензилкар- бамошт, N-пиперидинкарбонил (1-карбокси-2-гидрокси)-про пилкарбамоил или низший . алкоксикарбонил-(низший)-алкилкарбамоил,

которые проявляют антитромботическое и антигипертензивное действие и могут быть использованы в медицине..

Целью изобретения является выявление новых соединений в ряду нитро- алифатических производных оксймов, обладающих более высокой активностью

Пример 1. Нитрит натрия (60 г) добавляют в раствор (Е,Е)-4- -этил-2,4-гексадиенамида (31,4 г) в 10%-ном водном метаноле (1500 мл) при перемешивании, смесь подкисляют до рН 3,0 и перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин. В полученную реакционную смесь добавляют еще нитрит натрия (60 г). Полученную смесь подкисляют до рН 3,0, а затем перемешивают при комнатной температуре 15 мин. Полученную реакционную смесь экстрагируют этилацета- том, кристаллизуют из метанола и получают (Е)-4-этил-2-оксиимино-5-нит- ро-3-гексенамид (20 г), т.пл. 142°С.

Пример 2. Нитрит натрия добавляют к раствору (E,E)-N-н-бyтил- -4-ЭТШ1-2,4-гексадиенамида ( 3 г) в ,10%-ном водном метаноле (300 мл). Полученную смесь подкисляют до рН 3,0 и затем перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин. В полученную реакционную смесь прибавляют дополнительное количество нитрита натрия (7 г), смесь доводят до рН 3, а затем перемешивают при комнатно температуре в течение 15 мин. Эту пр

0

0

5

0

цедуру повторяют трижды. Полученную реакционную смесь экстрагируют дважды этилацетатом (по 200 мл). Экстракты объединяют, промывают последовательно водой и рассолом, обезвоживают над сульфатом магния, затем выпаривают досуха и получают масло. Это масло очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента хлороформ, содержащий 2% метанола, и получают N-H- -бутил-4-этил-2-оксиимино-5-нитро-3- -гексенамид (1,3 г).

ЯМР: f (CDClj): 6,8 (IH, широкий с), 6,1 (IH, с), 5,15 (IH, к, J 7 Гц), 3,5-3,2 (2Н, м), 2,12 (2Н, к, J 7 Гц)., 1,72 (ЗН, д., J 7 Гц), 1,7-1,3 (4Н, м), 1,1-0,9 (6Н, м).

HKV /CHCla), см- : 3410,.-3200, 2960, 2930, 2870, 1660, 1550, 1530, 1460, 2380, 1360, 1000.

Пример 3. К-Метил-4-этил-2- -оксиимино-5-нитро-З-гексенамид (0,79 г) получают, как в примере 2, из (Е,Е)-Н-метил-4-этил-2,4-гексадиенамида (1,5 г) и нитрита натрия (12 г).

ЯМР f (СОС1з): 7,0 (1Н, широкий с), 6,13 (1Н, с), 5,17 (1Н, к, J 7 Гц), 2,87 (ЗН, д, J 5 Гц), 2,12 (2Н, к, J 7 Гц), 1,68 (ЗН, д, J 7 Гц), 0,97 (ЗН, т, J 7 Гц).

ИК V axCCHCls), см0

3400, 3200,

5 2950, 2910, 2850, 1660, 1540, 1450, 1410, 1380, 1340, 1030, 980. I

Пример 4. 1-Формил-4-(4-этш12-оксиимино-5-нитро-3-гексено- Ш1)-пиперазин (0,6 г) получают, как в примере 2, из 1-формил-4-t(E,E)-4- -этил2,4-гeкcaдиeнoил пипepaзинa (1,4 г) и нитрита натрия (12 г).

ИК ,«у(СНС1з), 325.0, 3000, 2950, 2900, 1660, 1550, 1460, 1440, 5 1400, 1360, 1280, 1240, 1200, 1180, 1000.

Пример 5. Н-(4-Этил-2-окси- имино5-нитро-З-гексеноил)глицин (300 мг) получают, как в примере 2, из N- (Е,Е)-4-этил-2,4-гексадиено- ил глицина (800 мг) и нитрита натрия (3 г).

ЯМР сГ (CDCl3-CD,OD): 6,2 (1Н, с), 5,25 (1Н, к, J 7 Гц), 4,0 (2Н, с), 2,17 (2Н, к, J 7 Гц), 1,75 (2Н, д, J 7 Гц), 1,0 (ЗН, т, J 7 Гц).

ИК ,;, см- :. 1720, 1670,

Пример 6, Н-С -Этш1-2-окси- имино-5-нитро-З-гексеноил)пиперидин (276 мг) получают, как в примере 2, из N-(Е,Е)-4-этил-2,4-гексадиеноил - с пиперидина (500 мг) и нитрита натрия (4 г).

ЯМР (CDCl,): 6,13 (1Н, с), 5,15. (1Н, к, J 7 Гц), 3,65 (4FI, м), 2,27 (2Н, к, J 7 Гц), 1,75 (ЗН, д, J 7 Гц), 1,7 (6Н, м), 1,05 (ЗН, т, J 7 Гц).

10

ИК , 1630,. 1550,

мере 2, из (Е)-4-(Е)-(4-метоксибен- зилиден)-2-гексенамида (500 мг) и нитрита натрия (3 г) .

ЯМР с/ (СВС1э): 7,40 (2Н, д, J 8 Гц), 6,87 (2Н, д, J 8 Гц), 6,86 (2Н, м), 6,23 (1Н, с), 6,23 (1Н, м), 5,90 (1Н, с), 3,77 (ЗН, с), 2,03 (2Н, к, J 7 Гц), 0,97 (ЗН, т, J 7 Гц).

ИК /„„ЛСНС1з), см- : 3550, 3420, 3000, 1695, 1620, 1560, 1365, 1260, 1040.

Пример 12. М-(4-этил-2-окси- Пример 7. Ы-(4-Этил-2-окси- 5 имино-5-нитро-3-гексеноил)-4-амино- имино-5-нитро-3-гексеноил)-Ь-треонинмасляную кислоту (100 мг) получают

(180 мг) получаютJкак в примере 2, из N-(Е,Е)-4-этил-2,4-гексадиеноил7- -L-треонина (600 мг) и нитрита натрия (4 г).20 нитрита натрия (2 г).

ЯМР (CDClj-CDjOD): 6,2 (1Н, с),ЯМР с/ (CDC1 j-CD jOD) : 6,2 (1Н, с),

5,3 (1Н, к, J 7 Гц), 4,8-4,0 (2П, м), 2,2 (2Н, к, J 7 Гц), 1,7 (ЗН,. д, J 7 Гц), 1,3 (ЗН, м), 1,0 (ЗН, д, J 7 Гц).

Пример 8. N-Бeнзил-4-этил- -2-оксиимино-5-нитро-3-гексенамид- (340 мг) получают,как в примере 2, из (E,E)-N-бeнзил-4-этйл-2,4-гекса- диенамида (1 г) и нитрита натрия (4 г).

ЯМР rf (СПС1з-СВзОВ): 7,3 рН, с).

таким же способом, как и в примере 2, из Ы-(Е,Е)-4-этил-2,4-гексадиенош1)- -5-аминомасляной кислоты (270 мг) и

5,2 (1Н, м), 3,5 (2Н, м), 2„6-1,9 (6Н, м), 1,75 (ЗН, д, J 7 Гц), 1,0 (ЗН, т, J 7 Гц).

25

30

35

45

6,2 (1Н, с), 5,2 (1Н, д, J 7 Гц), 4,5 (2Н, д, J 5 Гц), 2,18 (2Н, к, J 7 Гц), 1,8 (ЗН, д, J 7 Гц), 1,0 (ЗН, д, J 7 Гц).

Пример 9. 2-Оксиимино-4-ме- тил-5-нитро-З-гексенамид (180 мг) получают, как в примере 2, из (Е,Е)-4- -метил-2,4-гексадиенамида (200 мг) и Q нитрита натрия (1500 мг).

ЯМР (Г(СВзОО): 6,22 (1Н, с), 5,30 (1Н, к, J 7 Гц), 1,68 (ЗН, с), 1,68 (ЗН, д, J 7 Гц).

ИК (нуйол), см : 3450, 3250, 2950,.1680, 1620, 1600, 1550, 1460, 1380, 1370, 1000.

Пример 10. 2-Оксиимино-4-ме- тил-5-нитро-З-пентенамид (120мг) получают, как в примере 2, из (Е)-4- -метил-2,4-пентадиенамида (200 мг) и нитрита натрия (1500 мг).

ЯМР c/ (CHo,OD): 6,23 (1Н,-с), 5,13 (2Н, с), 2,07 (ЗН, с).

ИК л1п,„(СНС1з iCM- : 3500, 3300, 2950, 1680, 1555; 1380.

Пример 11. 4-ЭТИЛ-2-ОКСИИМИ- но-5-(4-метоксифенил)-5-нитро-5-пен- тенамид (210 мг) получают, как в при50

55

Пример 13. 4-ЭТИЛ-2-ОКСИИМИ- но-5-метил-5-нитро-3-гексенамид (740 мг) получают таким же способом, как и в примере 2, из (Е)-4-этил-5- -метил-2,4-гексадиенамида (1 г) и нитрита натрия (6 г).

ЯМР ( (СВС1.-СНзОВ): 6,2 (1Н, с), 2,15 (2Н, к, J 7 Гц), 1,8 (6Н, с), 0,95 (ЗН, T,.J 7 Гц).

ИК л;„ах(нуйол), см : 3450, 1650, 1590, 1540.

Пример 14. 4-ЭТИЛ-2-ОКСИИМИ- но-5-нитро-З-гексенитрил (3,9 г) получают таким же образом, как и в примере 2, из (Е,Е)-4-этил-2,4-гексади- еннитрила (3 г) и нитрита натрия (12 г).

ИК „,(СНС1з), см- : 3550, 3250, 3000, 2250, 1640, 1550, 1460, 1390, 1360, 1040.

Пример 15. 4 ЭТИЛ-2-ОКСИИМИ- но-5-нитро-З-гексенал (100 мг) получают таким же способом, как и в примере 2, из (Е,Е)-4-этил-2,4-гекса- диенала (0,3 г) и нитрита натрия (1,8 г).

ЯМР 1Г(СВС1з): 9,53 (1Н, с), 6,03 (1Н, с), 5,23 (1Н, к, J 7 Гц), 2,15 (2Н, к, J 7 Гц), 1,77 (ЗН, д, J 7 Гц), 1,05 (ЗН, т, J 7 Гц).

ИК) з), см- : 3550, 3250, 3000, 1700, 1610, 1550, 1460, 1390, 1360, 1040.

Пример 16, Этил-4-этил-2- -оксиимино-5-нитро-З-гвксеноат

10

нитрита натрия (2 г).

таким же способом, как и в примере 2, из Ы-(Е,Е)-4-этил-2,4-гексадиенош1)- -5-аминомасляной кислоты (270 мг) и

ЯМР с/ (CDC1 j-CD jOD) : 6,2 (1Н, с),

5,2 (1Н, м), 3,5 (2Н, м), 2„6-1,9 (6Н, м), 1,75 (ЗН, д, J 7 Гц), 1,0 (ЗН, т, J 7 Гц).

5

0

5

5

Q

0

5

Пример 13. 4-ЭТИЛ-2-ОКСИИМИ- но-5-метил-5-нитро-3-гексенамид (740 мг) получают таким же способом, как и в примере 2, из (Е)-4-этил-5- -метил-2,4-гексадиенамида (1 г) и нитрита натрия (6 г).

ЯМР ( (СВС1.-СНзОВ): 6,2 (1Н, с), 2,15 (2Н, к, J 7 Гц), 1,8 (6Н, с), 0,95 (ЗН, T,.J 7 Гц).

ИК л;„ах(нуйол), см : 3450, 1650, 1590, 1540.

Пример 14. 4-ЭТИЛ-2-ОКСИИМИ- но-5-нитро-З-гексенитрил (3,9 г) получают таким же образом, как и в примере 2, из (Е,Е)-4-этил-2,4-гексади- еннитрила (3 г) и нитрита натрия (12 г).

ИК „,(СНС1з), см- : 3550, 3250, 3000, 2250, 1640, 1550, 1460, 1390, 1360, 1040.

Пример 15. 4 ЭТИЛ-2-ОКСИИМИ- но-5-нитро-З-гексенал (100 мг) получают таким же способом, как и в примере 2, из (Е,Е)-4-этил-2,4-гекса- диенала (0,3 г) и нитрита натрия (1,8 г).

ЯМР 1Г(СВС1з): 9,53 (1Н, с), 6,03 (1Н, с), 5,23 (1Н, к, J 7 Гц), 2,15 (2Н, к, J 7 Гц), 1,77 (ЗН, д, J 7 Гц), 1,05 (ЗН, т, J 7 Гц).

ИК) з), см- : 3550, 3250, 3000, 1700, 1610, 1550, 1460, 1390, 1360, 1040.

Пример 16, Этил-4-этил-2- -оксиимино-5-нитро-З-гвксеноат

(110 г) получают, как в примере 2, из этил-(Е,Е)-4-этил-2,4-гексадиеноа та (0,3 г) и нитрита натрия (1,8 г).

ЯМР J(CDCli): 10,3 (1Н, широкий с), 6,17 (1Н, с), 5,23 (1Н, к, J 7 Гц), 4,3 (2Н, к, J 7 Гц), 2,13 (2Н, к, J 7Гц), 1,73 (ЗН, д, J 7 Гц), 1,33 (ЗН, т, J 7 Гц), 1,0 (ЗН, т, J 7 Гц).

ИК п,о.у(СНС1з), см- : 3570, 3250, 3000, 1725, 1555, 1390, 1030.

Пример 17. Метил-2-(4-этил- -2-оксиимино-5-нитро-3-гексеноилами- но)-ацетат (120 мг) получают таким же образом, как и в примере 2, из метш1-2 Г(Е,Е)-4-этил-2,4-гексадиено- иламино -ацетата (0,3 г) и нитрита натрия (1,8 г).

ЯМР сР(СВС1з): 10,2 (1Н, широкий с), 7,42 (1Н, широкий с), 6,13 (1Н, с), 5,2 (1Н, к, J 7 Гц), 4,12 (.1Н, д,,а 6 Гц), 3,73 (ЗН, с), 2,12 (2Н к, J 7 Гц), 1,7 (ЗН, д, J 7 Гц), 0,97 (ЗН, т, J 7 Гц).

ИК дх(СНС1з), см- : 3570, 3400, 3000, 1740, 1680, 1555, 1440, 1390, 1230.

П р и м е р 18. 1-Ацетокси-4- -этил-2-оксиимино-5-нитро-3-гексен (60 мг) получают таким же образом, как и в примере 2, из (Е,Е)-1-аце- ТОКСИ-4-ЭТИЛ-2,4-гексадиена (0,3 г) и нитрита натрия (1,8 г).

ИК л)„о(.,), см- : 3600, 3300. 3000, 1740, 1550, 1390, 1220.

Пример 19. Гидроксиламина гидрохлорид (60 мг) добавляют в раствор N-тpeт-бyтил-4-этил-5-нитро-2- -оксогенсанамида (100 мг) в смеси хлороформа (1,5 мл) и метанола (1мл) Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи

Реакционную смесь выпаривают и получеиньш остаток разводят этилаце- татом. Полученный раствор промывают последовательно водой и рассолом, обезвоживают над сульфатом магния и затем выпаривают досуха. Полученное масло очищают с помощью препаративУ мужских особей белого японского кролика (весом 2,5-3 кг) собирают кровь из артерий среднего уха. Свертывание крови предотвращают, добавляя 1 объем I 3,8%-ного цитрата натрия на 9 объемов крови. Богатую тромбоцитами плазму (БТП) получают с поной тонкослойной хроматографии (раст- 50 мощью центрифугирования крови со ско- ворит ель бензол - этилацетат 10:1). Получают Н-трет-бутил-4-этил-2-окси- имино-5-нитрогексанамид (47 мг).

ростью 1300 об/мин в течение 10 мин при 10°С. БТП разбавляют обедненной тромбоцитами плазмой, которую получают в результате дополнительного центрифугирования крови со скоростью 3000 об/мин в течение 10 мин. Количество тромбоцитов в БТП, использо- ванной в исследовании агрегации, соеЯМР f(): 9,1 (1Н, широкий с),55 6,7 (1Н, широкий с), 4,55 (1Н, м), 2,8-2,4 (ЗН, м), 1,7-1,2 (14Н, м) 0,9 (ЗН, м).

0

5

0

5

0

5

0

5

ИК у„с.х(СНС1э), см- : 3600, 3410, 3300, 3000, 1670, 1630, 1550, 1530, 1400, 1240, 1000.

Пример 20. 4-ЭТИЛ-2-ОКСИИМИ- но-5-нитрогексанамид (15 мг) получают таким же образом, как и в примере 14, из 4-этил-5-нитро-2-оксогексан- амида (20 мг) и гидроксиламина гидрохлорида (14 мг).

ЯМР / (CDCl,): 9,0 OlH, широкий с), 6,7 (1Н, широкий с), 5,6 (1Н, широкий с), 4,55 (1Н, м), 2,8-2,4 (ЗН, м), 1,7-1,2 (5Н, м), 0,9 (ЗН, м).

ИК -JmaxCCHCl з), см- : 3550, 3425, 3300, 3000, 1690, 1555, 1400, 1000.

Пример 21. 4-Этил-2-оксиими- но-З-метил-5-нитро-З-гексенамид (170 мг) получают таким же образом, как и в примере 2, из (Е,Е)-4-этил- -З-метил-2,4-гексадиенамида (400 мг) и нитрита натрия (1600 мг).

ЯМР (CDjOD): 5,68 (1Н, к, J 7 Гц), 2,00 (2Н, к, J 7 Гц), 1,92 (ЗН, с), 1,66 (ЗН, д, J 7 Гц), 0,90 (ЗН, т, J 7 Гц).

ИК „„х (нуйол), см- : 3500, 3290, 3240, 3170, 1670, 1600, 1555.

Пример 22. N,N-Димeтил-4- -этил-2-оксиимино-5-нитро-3-гвксен-г амид (203 мг) получают таким же способом, как и в примере 2, из (Е,.Е)- -N,Н-димегил-2,4-гексадиенамида (0,3 г) и нитрита натрия (1,8 г).

ИК )п,ах(СНС1 э), см : 3570, 3250, 3000, 1640, 1550, 1380.

Полученные в соответствии с предлагаемым способом соединения испытывают на фармакологическую активность.

Ингибирующую активность против агрегации тромбоцитов крови кроликов определяют следующим образом.

Агрегация тромбоцитов.

У мужских особей белого японского кролика (весом 2,5-3 кг) собирают кровь из артерий среднего уха. Свертывание крови предотвращают, добавляя 1 объем I 3,8%-ного цитрата натрия на 9 объемов крови. Богатую тромбоцитами плазму (БТП) получают с по0 мощью центрифугирования крови со ско-

мощью центрифугирования крови со ско-

ростью 1300 об/мин в течение 10 мин при 10°С. БТП разбавляют обедненной тромбоцитами плазмой, которую получают в результате дополнительного центрифугирования крови со скоростью 3000 об/мин в течение 10 мин. Количество тромбоцитов в БТП, использо- ванной в исследовании агрегации, соетавляет 4, тромбоцитов/мм. Исследование проводят с помощью агрегирующих тромбоциты агентов в агрегометре с двойным образцом СИЕНКО (DP-247 Е) при 37°С, используя 0,3 мл смеси БТП и агентов в цилиндрической стеклянной кювете при постоянном перемешивании с помощью магнитного перемешивающего стержня. Агрегацию тромбоцитов опре- деляют турбидиметрически, записывая изменения пропускания света БТП в процессе агрегации. Активность ингибиторов выражают в-значениях ИКуо, т.е. в концентрациях, необходимых для замедления агрегации тромбоцитов на 50%. Коллаген используют в количестве 2-20 мкг/мл для БТП, достаточ- HOMj чтобы вызвать ответ, который составляет 80-90% получаемого мак- симума. Арахидоновую кислоту используют при конечной концентрации 5 мкМ. Аналогично конечную концентрацию аде нозина дифосфата (АДФ) обычно выбирают 1-5 мкМ для того, чтобы вызвать 25 кислородом (95% О,; 5%. СО,) раствор примерно 75%-ную агрегацию от макси- Тирода следующего состава, мМ (г/л): мальной. Тромбин используют в конеч.- ной концентрации 0,3 Б/мл.

NaCl 137 (8); КС1 2,7 (0,2),- 2Н,0 1,8 (0,264); MgCli-6H,0 1,02

(0,208); NaHCO, 1.1.,9 (1); NaH P04-2H . указанных агентов, вызывающих агрега- д 0,42 (0,066); глюкоза 5,55. цию тромбоцитов, ИК,,„ соединения по Ткани растягивают в течение 90 мин,

затем их обливают раствором Тирода

(10 мл/мин) я норадреналин-солевым

Таким образом, при использовании

примеру 1 составляет, мкг/мл:

Коллаген 0,07

Тромбин 0,15

АДФ0,15

Арахидоновая

кислота 0,75

При использовании тромбина, вызы- вакицего агрегацию тромбоцитов, ИК соединений, полученных по предлагаемому способу; а также известного соединения формулы

раствором (0,6 мкг/мл) (0,5 мл/мин), эг что увеличивает растяжение тканей на 500 мг. Изменения в растяжении тканей измеряют изометрически с помощью Датчика силового Смещения, соединен- ного с множительным аппаратом.

Сосудорасширяющее действие выражают как дозу каждого соединения, вы- зывакщую снижение напряжения ткани на 50% ().

40

м-он

М02-СН2-СН-СН2-С-

оставляет, мкг/мл: Предлагаемые соединения .по примеру

20,15

30,3

40,3

50,15

60,15

70,3

80,15

100,3

110,3

12 0,75

141,5

153,0

160,07

170,15

180,15 Известное соединение 8,0

Испытание сосудорасширяющего действия.

Сосудорасширяющее действие алифатических нитросоединений (1) определяют по методу обливания. Этот метод заключается в следующем.

Мужские особи крыс Спрагу-Доулея в возрасте 8-10 недель забивают ударом по голове и быстро вычленяют шейную аорту. После удаления жировой ткани из аорты нарезают спиральные полоски (шириной 2 и длиной 50 мм), которые погружают при растяжении 1 г в органическую баню объемом 30 мл, содержащую теплый (37°С) насьш;енный

раствором (0,6 мкг/мл) (0,5 мл/мин), г что увеличивает растяжение тканей на 500 мг. Изменения в растяжении тканей измеряют изометрически с помощью Датчика силового Смещения, соединен- ного с множительным аппаратом.

Сосудорасширяющее действие выражают как дозу каждого соединения, вы- зывакщую снижение напряжения ткани на 50% ().

ЭДгд испытуемых соединений равна, мкг:

0

5

0

5

Предлагаемое соединение по примеру

10,05

20,20

30,10 40,1

52,0

60,5

75

80,1

90,05

110,05

12 14 15 16 17 18

2,5

0,25

0,025

0,01

0,1

0,025

0,25

19

Известное соединение 1,0

Гипотензивная активность при испытаниях на животных.

Крыс Спрагу-Доулея в возрасте 8 недель анестезируют уретаном (0,7 г/кг внутрибрюшинно). Давление крови определяют в бедренной артерии, используя датчик, подключенный к системе Биофизиограф 180 (изготовитель фирма Саней Сокуки, Ко., Лтд). В бедренную вену вводят полую иглу для введения испытуемого соединения по примеру 1. Соединение растворяют в солевом растворе и вводят в дозе 0,2 мл.

При 100 мкг/кг соединения дости- гается максимальное снижение давления 40 мм рт.ст., длительность гипотензивного действия 4 мин; при 10 мкг/кг испытуемого соединения максимальное снижение давления составля- ет 4 мм рт.ст., длительность - 1,5 мин

Определениетоксичности.

Подопытное животное - мышь. Способ применения - внутрибрюшинная инъекция соединения по примеру 1 в дозе 500 мг/кг. Соединение нетоксично.

Таким образом, соединения, полученные по предлагаемому способу, обладают более высокой активностью, нежели структурный аналог. Указанные

соединения относятся токсичных соединений

к группе мало

Формула изобретения

Способ получения нитроалифатичес- ких ПРОИЗВОДНЫХ оксима общей формулы

TSiOH

II

RI-C-C CH-C-Rrt

R Кз R

N0 «3

где R, - водород, низший алкил или низший алкоксифенил; водород или низший алкил; низший алкил;

циано, формилпиперазинкарбо- нил, низший алканоил, низший алкилоксикарбонил, низший алканоилокси-(низший)- -алкил, карбамрил, низший алкилкарбамоил, ди-(низший)- -алкилкарбамоил, карбокси- -(низший)-алкилкарбамоил, бензилкарбамоил, N-пипери- динкарбонил. i (1 -карбокси- -2-гидрокси)-пропилкарбамо- ил или низший алкоксикарбо- нил-(низшийУ-алкилкарбамоил, отличающийся тем, что соединение формулы

Вг

R.-C C-CH CH-Rti 1 I

Кз

указаны вьш1е.

где

или его соль подвергают взаимодействию с трехокисью азота, полученной из соли азотистой кислоты, такой как нитрит натрия в присутствии кислоты.