Способ получения производных аминоэтанола или их солей Советский патент 1986 года по МПК C07C219/30 A61K31/137 A61P11/08 

I

Изобретение относится к получению новых производных аминоэтано- ла, обладаю1цих бронхоспазмолит ичес- кой активностью, в частности к способу получения производных амино-- этанола общей формулы

12057592

с т.кип. 40-60°С. Образующийся осадок собирают фильтрацией.

Получают 3,4 г (54%) ,5- бис(4-пивалоилоксибензоилокси)фенил

5 2-трет-бутш1аминозтанола, который растворяют в 10 мл изопропанолА и 5 мл изопропанола, насьшденного хлористым водородом. Раствор фильтруют, после чего добавляют петролейный

ОН -CH-CH -NH-R

-С-0 II О

трет-бутил, циклобутил,

R, 1-метилциклобутил;бензоил, замещенный в положении 4 гидроксилом, алкилкарбонилоксигруппой , содержащей 1-4 атома углерода в алкильнор части, бензоилоксигруппой или ,алкоксикарбонилом, содержащим 1-3 атома углерода в алкоксильной части, или их солей.

Целью изобретения я.вляется разработка способа получения новых производных -аминоэтанола, срок бронхо- спазмолитической активности которых превышает срок активности известных соединений.

П р и,м е р. К суспензии 2,6 г (0,01 моль) гидрохлорида 2-(3,5 - диоксифенил)-2-(трет.-бутиламино) этанола в 25 мл сухого хлористого метилена при размешивании добавляют 5,3 г (0,022 моль) п-пивалоилок- сибензоилхлорида в 25 мл сухого хлористого метилена, содержащего 1,7 мл (0,022 моль) сухого пиридина Реакционную смесь, размешивая, нагревают с обратным холодильником в течение 20 ч. К получаемой прозрачной смеси добавляют 50 мл хлористого метилена, после чего раствор два раза промьгоают разбавленным раствором карбоната калия и один раз водой. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают досуха. Остаток растворяют в 25 мл теплого изопропанола, после чего добавляют 50 мл петролейного эфира с т.кип. 40-60 С. Размешивая, раствор охлаждают на ледяной бане. Образуется белый осадок, к которому через час добавляют петролейный эфи

с т.кип. 40-60°С. Образующийся осадок собирают фильтрацией.

Получают 3,4 г (54%) ,5- бис(4-пивалоилоксибензоилокси)фенил 2-трет-бутш1аминозтанола, который растворяют в 10 мл изопропанолА и 5 мл изопропанола, насьшденного хлористым водородом. Раствор фильтруют, после чего добавляют петролейный

эфир с т.кип. 40-60 С. Получаемый раствор оставляют стоять при комт1ат- ной температуре в течение 1 ч после чего его охлаждают на ледяной бане в течение 30 мин с последующей фильтрацией.

Получают 3,0 г (45%) гидрохлорида 1-L - j5 -бис-(4-пивалоилоксибензо- илокси)фенилJ-2- трет-бутиламиноэтанола (соединение 1).

ЯМР-спектр, S ч/млн: 1,4 18 Н(с), 1,5 9Н (с); 3,2 2Н (м); 5,6 1Н (м); 7,7 11Н (м.) .

(СВСбз (тримеллитовый ангидрид) ТМА,

Основание соединения 1 имеет тот же спектр ЯМР, что и гидрохлорид.

Аналогично получают следующие соединения .

II.Гидрохлорид ,5 -бис-(4- изобутирилоксибензоштокси)-фенил} -2трет-бутиламиноэтанола, выход 42%.

ЯМР-спектр, S ч/млн: 0,85 9H(c)J 1,0 12Н (д); 1,6 CD COCDji 2,45 2Н (м) 2,8 2Н (м), 3,15 1Н (д); 5,9 1Н (широкий), 7,35 11Н (м) (,, ТМА).

III.Сульфат ,5 -биc-(4-пи- вaлoилoкcибeнзoилoкcи)фeнил -2-цик- лoбyтилaминoэтaнoлa5 выход 46%. .

я МР-спектр (CDCEj), S , ч/млн: 1,36 18Н (с); 1,5-4,0 9Н (широкий м); 5,65 1Н (м); 7,65 11Н (м).

1V . Сульфат ,5 -биc-(4-пи- вaлoилoкcибeнзoилoкcи)-фeнилJ-2-( 1-метил)-циклобутиламиноэтанола; выход 45%.

ЯМР (ДМСО), S-, ч/млн: 1,16 21Н (с) 1,55 6Н (м), 2,33(ЛМСО), 2,72 2Н (м)-, 4,80 1Н (M)J 7,68 11Н (м) .

V. Гидрохлорид ,5 -бис- (4-карбоксиметилбензоилокси)-фенил - 2-трет-бутиламиноэтанола, выход 45%,

ЯМР-спектр,, S , ч/млн: 0,9 9Н (с); 2,8 2Н (м); 3,45 6Н (с); 4,25 (CD,OH), 4,55 1Н (м) 6,8 ЗН (м), 7,7 8Н (м) (СП,or).

VI. Сульфат 1-ГЗ ,5 -бис-(3-окси беНзоилокси)фенил -2-трет-бутилами- ноэтанола, выход 48%.

ЯМР-спектр, 8 , ч/млн: 0,95 9Н (с), 2,7 2Н (м), 2,9 ГОН 4,45; 4,85 1Н (м); 6,95 11Н (м)

().

Фармакологические опыты,

1. Исследуемые соединения раство ряли в 8 мл дистиллированной воды и давали орально собакам весом 13- 18 кг при помощи трубки с последующей дачей 8 мл воды (за ночь до начала эксперимента собакам не давали корм).

Кровь брали из подкожной вены плеча передней ноги при помощи вакуум-трубок. К крови добавляли ингибитор эстеразы - диизопропил- фторфосфат, пробы центрифугировали при 5°С с последующим определением содержания тербуталина в плазме (содержание тербуталина в сыворотке указывает на степень бронхоспазмо- литической активности исследуемых соединений).

Исследуемые соединения давали в количестве, обеспечивающем содержание тербуталина в сыворотке, равное по меньшей мере 2 нг/мл. Это содержание должно сохраняться по меньшей мере в течение 6 ч для обеспечения эффективной бронхоспазмолитичес- кой активности.

Для сравнения применяли известные соединения: 1-СЗ ,5 - дипивалоилоксифенил)-2-(трет-бутил- амино)этанол (соединение А) и торговый продукт тербуталин 1-(3,5-диок- сифенил)-2-трет-бутиламиноэтанол (соединение Б).

Для каждого исследуемого соединения определяли срок эффективной брбнхоспазмолитической активности в часах:

11,8 12,5

Редактор Л.Веселовская

Составитель Л.Иоффе Техред 3.Палий

Заказ 8548/61Тираж 379

ВНИИПИ Государственного комитета СССР

по делам изобретений и отерытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ШШ Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

205759

vr rv

V

А

5 В

12,1

12,3

13,4

9,5

8,0

Как видно из приведенных данных, новые соединения имеют больший срок эффективной бронхоспазмолитической активности, чем известные соединения.

II . Исследуемые соединения растворяли в 8 мл дистиллированной воды и давали орально собакам весом 13-13 кг при помощи трубки с последующей дачей 8 мл воды. Исследуемые соединения давали в дозах, обеспечивающих бронхоспазмолитическую активность. При этом до и после дачи исследуемых соединений измерялась частота сердцебиений в минуту.

После дачи исследуемых соединений наблюдали повышение частоты сердцебиения и определяли время, через которое повьппение частоты Сердцебиения составляло менее 10 биений в минуту. Чем больше срок повышенной частоты сердцебиения, тем дольше срок активности исследуемых соединений.

Для сравнения применялись те же известные соединения, что и в опыте 1.

Время, через которое повышение частоты сердцебиения составляет менее 10 биений в минуту, ч:

Соединение

in

А Б

26 23 22

Как видно из приведенных данных, новое соединение Ш имеет больший срок бронхоспазмолитической активности, чем известные соединения.

Новые производные аминоэтанола имеют ту же токсичность, что и соединения А и Б, т.е. 1000 мг/кг мьшм (орально). Их терапевтическая доза составляет 0,05-250 мг.

Корректор М.Максимишинец

Подписное

Способ получения производных аминоэтанола общей формулы ОН CH-CH2-NH-Ri где 5,-трет-бутил, циклобутил, 1-ме- тилциклобутил; К,,-бензоил, замещенный в положении 4 гидроксилом, алкил- карбонилоксигруппой, .содержащей 1-4 атома углерода в алкильной части, бензоилокси- группой или алкоксикарбони- лом, содержаиц1м 1-3 атома углерода в алкоксильной части, или их солей, отл. ичающий- с я тем, что соединение общей формулы ОН -CH-CH2-NH-R где Д имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с хлор- ангидридом кислоты общей формулы R.,OH где R имеет указанное значение, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. Приоритет по признакам: 09.07.80при R,- трет-бутил; 29.05.81при R,- циклобутил, 1-метилдиклобутил. (Л g 1C О- СП ел со