Способ получения производных фурилоксазолилуксусной кислоты или их фармацевтически приемлемых солей Советский патент 1985 года по МПК C07D407/04 A61K31/341 A61K31/422 A61P3/06 C07D263/32 C07D307/38 C07D413/04 

1 Изобретение относится к органической химии, а именно к способу получения новых производных фурилоксазолилуксусной кислоты или их фармацевтически приемлемых солей, которые обладают гиполипидемической активностью и могут найти применение в медицине. Целью изобретения является полу чение новых производных фурилоксазолнлуксусной кислоты, обладающих гиполипидемической активностью с высокой эффективност.ью действия, которые могут найти применение в ; едииин.е. Пример 1. 37г этилового эфира 3-(4-хлорбензойламино)-3-(2-фурилкарбонил)пропионовой кислоты растворяют в 150 мл хлороформа. В раствор при комнатной температуре по каплям прибавляют 64,9 г оксихлорида фосфора, смесь при перемешивании нагревают с обратным хол дильником при60-70°С в течение 8 После завершения реакции смесь выливают в воду со льдом. Водную смесь нейтрализуют бикарбонатом натрия и затем экстрагируют этилацетатом. Экстракт цромьшают водой сушат, обрабатывают активированным углем и выпаривают при пониженном давлении для удаления растворителя Остаток кристаллизуют с диизопропи ловым эфиром и перекристаллизовывают из этанола. При этом получают 30 г этилового эфира (4-хлорфенил)-5-(2-фурш1)-4-оксазолил уксусной кислоты. Выход 85,5%. Т.пл. 105-106°С. ИК . 1723, макс Пример 2. 1,6г этилового эфира 3-ацетш1амино-4-(2-фурилкарбонил)пропионовой кислоты, 20 м хлороформа и 4,8 г оксихлорида фос фора обрабатывают так же, как опис но в примере 1. Полученный таким образом сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле (растворитель - диизопропиловый эфир:хлор форм 1:1) и получают 1,2 г этилового эфира 2-С2-метил-5-(2-фурил -4-оксазолил1-уксусной кислоты в виде масла. Выход 80.0%. ИК л) макс см- : 3130, 1735. Пример З.К раствору 5,0 этилового эфира З-пентаноиламино62-3-(2-фурилкарбйнил)пропионовой кислоты в 50 мл метиленхлорида прибавляют смесь 10 г пятиокиси фосфора и 10 г кизельгура. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч при перемешивании. После завершения реакции смесь обрабатывают так же, как описано в примеру 2. Таким образом получают 4,0 г этилового эфира 2- 2-н-бутил-5-(2-фурил)-4-оксазолил}уксусной кислоты в виде масла. Выход 85,1%. ИК л}, см : 3120, макс Пример 4. К раствору 10 г этилового эфира 3-(4-метоксибензоиламино)-3-(2-фурилкарбонил)пропионовой кислоты в 60 мл хлороформа по каплям при комнатной температуре прибавляют 15 мл тионилхлорида. Смесь j : при перемешивании нагревают с обрат.ным холодильником при 60-70°С в течение 6 ч. После завершения реакции смесь обрабатывают аналогично примеру 1. Таким образом получают этиловый эфир (4-метоксифенил)-5-(2-фурил)-4-оксазолил уксусной кислоты. Выход Т.пл. 64-66 С. нуйол - . 3130,1730. макс Пример 5. 4,0г этилового эфира 3-бе.нзоиламино-3-(2-фурилкарбонил)пропионовой кислоты, 20 мл хлороформа и 9,7 г оксихлорида фосфора обрабатывают аналогично примеру 1. Таким образом получают 3,0 г этилового эфира 2- 2-фенил-5-(2-фурил)-4-оксазолил2уксусной кислоты. Выход 78,9%. Т. пл. 79 - 80°С. ИК л), см-: 3130, 1735. макс Пример 6. 20 г этилового эфира 3-(4-фторбензоиламино)-3-(2-фурилкарбонил)пропионовой кислоты, 100 мл хлороформа и 36,8 г оксихлорида фосфора обрабатывают аналогично примеру 1. Таким образом получают 15 г этилового эфира (4-фторфенил)-5-(2-фурил)-4-оксазолил уксусной кислоты. Выход 78,9%. нуйол Т. пл. 110-11ГС. ИК) макс 3110, 1725. Пример 7. Юг этилового эфира 3-(4-метилбензоиламино)-3-(2-фурилкарбонил)пропионовой кислоты, 40 мл хлороформа и 23,3 г оксихлорида фосфора обрабатывают аналогично

примеру 1. При этом получают 4,0 г этилового эфира (4-метилфенил)-5-(2-фурил)-4-оксазолил уксусной кислоты. Выход 42,3%. Т. пл. 84-85с

, CM-S 3110, 1725. макс

Пример 8. 2,0г этилового эфира 3-бензоиламино-3-(3-фурилкарбонил)пропионовой кислоты, 15 мл хлороформа и 4,9 г оксихлорида фосфора обрабатывают аналогично примеру 1 . Таким образом получают 1,5 г эфилового эфира 2- 2-фенил-5-(3-фурил)-4-оксазолил уксусной кислоты. Выход 79,0%. Т. пл. 84 - 85С.

нуйол и. 3140, 1718.

макс

Пример 9. 8,0г этилового эфира 3-(4-фторбензоиламино)-3-(3-фурилкарбонил)пропионовой кислоты, 40 мл хлороформа и 20 г оксихлорида фосфора обрабатывают аналогично примеру 1. Таким образом получают 5,0 этилового эфира (4-фторфенил)-5-(3-фурил)-4-оксазолил | уксусной кислоты. Выход 65,8%.Т.пл.102-103с.

KKV, CMS 3130, 1720, 1643. макс

Пример 10. 8,5 г этилового эфира 3-(4-хлорбензоиламино)-3-(3 -фурилкарбонил)пропионовой кислоты, ; 50 мл хлороформа и 18,6 г оксихлорира фосфора обрабатывают аналогично примеру 1. Таким образом получают 6,93 г этилового эфира (4-хлорфенил)-5-(3-фурил)-4-оксазолил уксусной кислоты. Выход 85,5%.

т ,,„ п/ Mb- . нуйол Т.пл. 124-123 С. ИК V , см :

3130, 1725.

Пример 11. 12,Ог этиловог Эфира 3-изобутириламино-3-(2-фурилкарбонил)-пропионовой кислоты, 60 мл хлороформа и 32,7 г оксихлорида фосфора обрабатывают аналогично примеру 2. Таким образом получают 10,0 г этилового эфира 2- 2-изопропил-5-(2-фурил)-4-оксазолил -уксусной кислоты в виде масла. Выход

89,2%. ИКл)°, см-: 3130, 1735. макс

Пример 12. 5,0г этилового эфира 3-циклогексилкарбониламино-3-(2-фурилкарбонил)пропионовой кислоты, 30 мл хлороформа и 16,0 г оксихлорида фосфора обрабатывают аналогично примеру 2. Таким образом получают 3,3 г этилового эфира 2- 2-циклогексил-5-(2-фурил)-4-оксазолил уксусной кислоты в виде масла Вьтход 70,0%. , см-: 3150,

1740.

Пример- 13. 10,0 г этиловог эфира 3-{3,4-дихлорбензоиламино)- . -3-(3-фурш1карбонил)пропионовой кислоты, 50 мл хлороформа и 20,0 г оксихлорида фосфора обрабатывают аналогично примеру 1. В результате получают 4,44 г этилового эфира (3,4-дихлорфенил)-5-(3-фурил)-4-оксазолилЗуксусной кислоты. Выход 46,5%. Т. пл. 130 - .

CM-V 1730. . макс

Пример 14. Раствор 0,4 г гидроокиси калия в 30 мл метанола прибавляют к 1,0 г этилового эфира (4-хлорфенил)-5-(2-фурил)-4-оксазолил)уксусной кислоты при 5-10 С. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 ч. После этого осадок собирают фильтрованием, промывают эфиром и сушат. -Получают 0,85 г (4-хлорфенил)-5-(2-фурил)-4-оксаз олил ацетата калия. Выход 80,2%. Т.пл. больше

. ИК л) °, см- : 1610. макс .

Пример 15. 0,85 г (4-хлорфенил)-5-(2-фурил)-4-оксазолил ацетата калия растворяют в 20 м воды, раствор подкисляют хлористоводородной кислотой. Осадок собирают фильтрованием и перекристаллизовывают из этанола. В результате получают 0,69 г (4-хлорфенил)-5-(2-фурил)-4-оксаэолил уксусной кислоты. Выход 90,9%. Т. пл. 191l94C (с разложением). ИКл),

макс

см : 1720. .

Пример 16. 3,5г этилового эфира 2- 2-фенил-5-(2-фурил)-4-оксазолил уксусной кислоты растворяют в смеси 50 мл метанола и 10 мл воды, прибавляют 1,2 г гидроокиси натрия. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 ч. После завершения реакции смесь концентрируют под вакуумом для удаления метанола. К остатку прибавляют воду, водную смесь доводят до концентрированной соляной кислотой, после чего экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, сушат и затем выпаривают при пониженном давлении- для удаления раствоителя . Остаток перекристаллиз.овывают из этанола и получаюрг 2,5 г 2- 2-фенил-5-(2-фурил)-4-оксазолил1ксусной кислоты. Выход 78,1% .

.пл. 175 - }71°С.. .. макс

3100, 1690.

П р и м е р 17..5,0 г этилового эфира (4-фторфенил--5-(2гфурил)-Д-оксазолил уксусной кислотьк 70 мл метанола, 10 мл воды и 1,5 г гидроокиси натрия обраЬатывают анаюгично примеру 16, В результате по1учают 4,0 г 2-С2-(4-фторфенил)-5-(2-фурил)-4-оксазолш13уксусной кислоты. Выход 87,7%. Т. пл. 212-214с.

ИК-), 3080, 1700.

макс . .

При м е р М8. 4,0 гэтилового эфира (4-метилфенш1)-5-(2-фу- рил)-4-оксазолил уксусной кислоты, 60 мл ме-танола, 10 мл воды и 1,5 г гидроокиси натрия обрабатывают аналогично примеру 16, В результате получают 2,0 г (4-метилфенил)-5-(2-фурил)-4-оксазолш1;1уксусной кислоты. Выход 55,6%. Т, пл. 176 177С. ИК V, см-: 3120,1720. ,макс

.Пример 19,2,О г этилового эфира 2-С2-(4-метоксифе111ил)-5-(2- -фурил)-4-оксазолил -уйЬусной кис-лоты, 30 мл метанола,, 3 мл воды и 0,85 г гидроокиси калия обрабатывают аналогично примеру 16, В результате получают 1,5 г 2-.2-(4-метоксифенил)-5-(2-фурил)-4-оксазолил уксусной кислоты. Выход 82,0%.

Т. пл. 177-178.С. ИКл), см : макс

3100, 1700,

Пример 20. 1,5 г этилового эфира (4-хлорфенш1)-5-(3-фурил)-4-оксазолил уксусной кислоты, 40 мл метанола, 5 мл воды и 1,5 г гидроокиси калия обрабатьшают аналогично примеру 16. В результате получают 1,2 г (4-хлорфенил)-5-(3-фурил)-4-оксазолил уксусной кислоты. Выход 87,6%. Т. пл. 218219 С. ИК-}, 3140, 1715. макс

Пример 21. 7,0 г этилового эфира (3,4-дихлорфенил)-5-(3-фурип)-4-оксазолил уксусной кислоты, 70 мл метанола, 7 мл воды и

2,0 г.гидроокиси калия обрабатывают анало.гично примеру 16. В результате получают 5,25 г (3,4-дихлорфе5 нил)5-(3-фурил)-4-оксазолилjуксусной кислоты. Выход 81,0%. Т.пл. 222223 0. , см-:

1725, -; макс

.Пример 22. 1,1 г этилового эфира 2- 2-метил-5-(2-фурил)-4-оксазолил уксусной кислотц, 20 мл метанола, 5 мл воды и 0,7 г гидроок.иси калия обрабатывают аналогично примеру 16. Получают 0,55 г 2- 2-метш1-5-(2:-фурш1) -4-оксазолил3 уксусной кислоты. Выход 56.5%,

Т.пл, 103-104 С. ИК)°, .макс

3130,1720.

Пример 23. 5,0 г этилового эфира 2- 2-изопропил-5-(2-фурил)-4,-оксазолш1 уксусной кислоты, 70мл метанола, 7 мл воды и 3,75 г гидроокиси калия обрабатывают аналогично примеру 16. Получают- 3,0 г 2- 2-изопропил-5-(2-фурид)-4-оксазолил}уксусной- кислоты. Выход 67,J%.

Т.пл. 108-109°С, ИКл), CM-S

ма1«:

3110, 1730.

Пример. 24, 3,3 г этилового эфира 2- 2-циклогексил-5-(2-фурил)-4-оксазолил уксусной кислоты, 50 мл .метанола, 5 4Л воды и 1,2 г

гидроокиси калия обрабатывают анаЛОГ.ИЧНО примеру 16. Сырой продукт перекристаллизовыв.ают из диизопропилрвого эфира и получают 2,4 г 2- 2-циклогексил-5-(2-фурил)-4-оксазолил уксусной кислоты. Выход

нуйол

80%. Т. пл. 99-100с. ИКл) макс

: 3100, 1730.

П р им е р- 25, 4,0 г этилового эфира 2- ,- бутил-5-(2-фурил)-4-( -оксазолил уксусной кислоты, 50 мп метанола, 5 мл воды и 4,75 г гидроокиси калия обрабатывагрт аналогично примеру 16. В результате получают 3,0 г 2-C2-Ч-бyтил-5-(2-фypил)-4-oкcaзoлил yкcycнoй кислоты., Вызод 83,3%. Т. пл. 62 - .

ИК.л)°,. CM-S 3100, 1720. макс,

П р и м е,р 26. 6,30 г этилового эфира (4-фторфенш1)-5-(3-фурил)-4-оксазолил1уксусной кислоты, 70 мл метанола, 7 мл воды и

1,5 г гидроокиси натрия обрабатывают аналогично примеру 16. Получают 4,88 г (4-фторфенил)-5-(3-фурил)-4-оксазолил уксусной кислоты, выход 85%. Т. пл. 208 - .

, см- 3140, 1710.

ИКмакс

Пример 27. 1,0 г (4-хлорфенил)-5-(2-фурш1)-4-оксазолилЗуксусной кислоты, 1,0 г 2-хлор-1-метилпиридиниййодида и 0,24 г изопропанола растворяют в 30 мл тетрагидрофурана и по каплям прибавляют 0,8 г триэтиламина. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10ч. К смеси прибавляют воду, водную смесь выпаривают при пониженном давлении для -удаления тетрагидрофурана. Остаток экстрагируют этилацетатом, экстракт последовательно промывают водным 20%-ным раствором лимонной кислоты, водным раствором бикарбоната натрия и водой. После этого экстрак сушат и затем вЪтаривают под вакуумом для удаления растворителя. Остаток перекристаллизовывают из этанола и получают 0,5 г изопропилового эфира (4-хлЬрфенил)-5-(2-фурил)-4-оксазолил уксусной кислоты. Выход 43,6%. Т. пл. 96-97

, 3110, 1725. макс

Пример 28. 2,0 г (4-хлорфенил)-5-(2-фурил)-4-оксазолил уксусной кислоты, 2,02 г 2-хл6р-1-метилпиридиниййодида, 1,47 г лаурилового спирта, 1,60 г триэтиламина и 60 мл тетрагидрофурана обрабатывают аналогично примеру 27. Получают 2,4 г лаурилового эфира 2-С2-(4-хлорфенил)-5-(2-фурШ1)-4-оксазолил уксусной кислоты. Выход 77,4%. Т. пл. 69,5 - .

нуйол .1. 3050, 1735. макс

Пример ,29. К раствору 2,0 г (4-хлорфенил)-5-(2-фурил)-4-оксазолил уксусной кислоты в 20 МП хлороформа при комнатной температуре прибавляют 2,0 г тионилхлорида. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч при перемешивании. После охлаждения к смеси прибавляют 0,6 г н-бутанола и результирующую смесь перемешивают при комнатной температуре в течение

6 ч. После завершения реакции смесь выпаривают при пониженном давлении для удатгения растворителя. Остаток 5 экстрагируют этилацетатом, экстракт последовательно промьшают водным раствором бикарбоната натрия и водой. После этого экстракт сушат и затем вьтаривают при пониженном

0 давлении для удалений растворителя. Остаток перекристаллизовывают из этанола и получают 1,5 г Н-бутилового эфира (4-хлорфенил)-5-(2-фурил)-4-оксазолил уксусной кислоты.-Выход 62,3%. Т. пл. 96 . .нуйол .. 3050, 1730.

макс

Пример 30. К раствору 1,5 г (4-хлорфенш1)-5-(2-ФУРШ1)-А0 -оксазолилЗуксусной кислоты и 1,0 г 11-гептилбромида в 25 мл диметилформамида по каплям при комнатной темпе ратуре прибавляют 0,92 г триэтиламина. Затем смесь выливают в воду и

5 водную смесь экстрагируют смесью диэтилового эфира и этилацетата (1:1). Экстракт обрабатывают аналогично примеру 27 и получают 0,85 г й-гептилового эфира (4-хлор0 фенил)-5-(2-фурил)-4-оксазолилЗ уксусной кислоты. Выход 42,7%. Т.пл.

69-70 С. ИКА)°-, см : 3050, 173Я, макс

Получение исходных продуктов. Препаративный пример 1.

1.К смеси 10 г гидрохлорида (2-фурилкарбонш1)метиламина, 12,5 г бикарбоната натрия, 200 мл этилацетата и 100 мл воды по каплям при перемешивании прибавляют 12,0 г 4-хлорбензош1хлорида при температуре ниже . Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3ч. После этого этилацетатный слой со бирают, промьшают водой и сушат. Указанный этилацетатный слой выпаривают под вакуумом для удаления растворителя. В результате получают 16,0 г Н-(4-хлорбензоил)-(2-фурипкарбонил)метиламина. Выход 98,2%.

Т. пл. 138-139С. ИКл)°, сммакс

3400, 1680, 1660, 15Э5. .

2.К раствору 40 г N-(4-xnop6eHзоил)-(2-фурилкарбонш1)метиламина

в 160 мл диметилформамида прибавляют при перемешивании 7,2 г 61%-ного гидрида натрия при температуре от -50 до-40 С. Смесь перемешивают при этой.же температуре еще в течение 5 мин. При температуре от -50 до -40 С к смеси прибавляют 27,9 г этидбромацетата и эту смесь перемешивают при такой же температуре в течение 1 ч и затем при еще 1ч. После завершения реакции смесь нейтрализуют уксусной кислотой. Затем к смеси прибавляют воду и результирующую смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт последовательно промывают водным раствором бикарбоната натрия и водой. Указанный экстракт сушат и выпаривают при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток кристаллизуют со смесью изопропилового эфира и н-гексяна и получают этиловый эфир 3-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-фурилкарбонил)пропионовой кислоты. Выход 70%. Т. пл. 100102 С. , CM-S 3300, 3100 макс 1738, 1680, 1630, 1595. Препаративный пример 2. 1. 6,0 р трет-бутилата натрия растворяют в 60 МП тетрагидрофурана и по каплям при перемешивании прибавляют 4,4 г метилового эфира . N-изоцианоуксусной кислоты при -50 Смесь перемешивают при этой же тем пературе в течение 1 ч. Затем по каплям при перемешивании прибавляю 5,8 г 3-фурилкарбонилхлорида при -50С и указанную смесь перемешива ют еще в Течение 2 ч. После завершения реакции смесь доводят до рН 3-4 уксусной кислотой и затем вьта вают при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток экстрагируют этилацетатом и экстра последовательно промывают водой и водным раствором бикарбоната нат рия. Указанный экстракт сушат и вы ривают при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток промывают изопропштовым эфиром и п лучают 6,5 г метилового эфира 5-(3 -фурил)-оксазол-4карбоновой кислоты. Выход 75,4%. . 87 - . , см-Ч- 3120, 1695. макс 2. 3 г метило,вого эфира 5-(3-фу рил)оксазол-4 карбоновой кислоты и 2,6 г 85%-ной гидроокиси калия рас воряют в 100 МП метанола, раствор перемешивают при комнатной темпёратуре в течение ночи. После этого реакционную смесь выпаривают при пониженном давлении для удаления растворителя. Осадившиеся кристаллы собирают фильтрованием, промывают холодной водой и сушат. В результате . получают 2,6 г 5-(3-фурил)оксазол-4-карбоновой кислоты. Выход 93,7%. Т. пл. 189-191°С. , см3110, 1700, 1600. 3.Смесь 3,0 г 5-(3-фурил)оксазол-4-карбрновой кислоты и 50 мл 3N хлористоводородной кислоты перемешивают при 40-50с в течение 6,5 ч После этого смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток кристаллизуют с ацетоном. Осадившиеся кристаллы собирают фильтрованием и получают 2,2 г гидрохлорида (3-фурилкарбонил)метиламина. Выход 80%. Т. пл. 196-198 С. ИКл), см макс 3110, 1680/ 1560. 4.5 г гидрохлорида (3-фурилкарбонил)метиламина, 6,0 г бикарбоната натрия и 6,0 г 4-хлорбеазоилхлорида обрабатывают аналогично препаративному примеру 1.-1. В результате получают 8,2 г Ы-(4-хлорбензоил)-(3-фурилкарбонил)метиламина. Выход 100%. Т. пл. 152-154С. , макс 3350, 3110, 1675, 1635, 1595. 5.8,3 г N-(4-xлopбeнзoил)-(3-фyрулкарбонил)ме.тиламина, 1,5 г . 61%-ного гидрида натрия и 5,8 г этилбромацетата обрабатывают аналогично препаративному примеру 1.1. В результате получают 8,5 г этилового эфира 3-(4-хлорбензоиламино)-3-(3-фурилкарбонил)пропионовой кислоты. Выход 77,3%. Т.пл. 93-95 0 (с разложением). ИК О , : макс 3340, 3100, 1705, 1670, 1640. Препаративный пример 3. 1. 3,4 г гидрохлорида (2-фурилкарбонил)метиламина, 4,4 г бикарбоната натрия и 3,3 г бензоилхлорида обрабатывают аналогично препаративному примеру 1.1. В результате получают 4,0 г Н-бензоил-(2-фурилкарбонил)метиламина. Выход 83,3%.

mITT отв.-, ,,,, . НУЙОЛ -1

т. пл. 132-133 С, ИК . см :

макс

3400, 3100, 1675, 1600.

2. 4,0 г К-бензоил-(2-фурилкарбонил)метиламина, 0,8 г 61%-ного гидрида натрия и 3,2 г этилбромацетата обрабатывают аналогично преларативному примеру 1.2. В .результате лолучают 4,0 г этилового эфира 3-бензоиламино-3-(2-фурилкарбонил)пропионовой кислоты. Выход 72,7%. Т. пл. 75 - .

ИК.л), см-Ь ЗЗОО, 1715, 1680, макс )

1640.

Препаративный пример 4.

1.23,4 г гидрохлорида (2-фурилкарбонил)метиламина, 29,3 г бикарбоната натрия и 23,0 г 4-фторбензоилхлорида обрабатывают аналогично препаративному примеру 1.1. В результате получают 24,0 г N-(4-фторбензоил)-2(2-фурилкарбонил)метиламина. Выход 66,8%. Т.пл. 153 . ИК-, см- : 3410, 3100, макс

1680, 1655.

2.24,0 г Н-(4-фторбензоил)-(2-фурилкарбонил)метиламина, 4,7 г 61%-ного гидрида натрия и 18,4 г этилбромацетата обрабатывают аналогично препаративному примеру 1.2

.В результате получают 21,0 г этилового эфира 3-(4-фторбензоиламино)-3-(2-фурилкарбонш1)пропионовой кислоты. Выход 64,8%. Т. пл. 95,. , CM-S 3300, 1725, макс

1690, 1640, 1600.

Препаративный пример 5.

1.8,0 г гидрохлорида (2-фурш1карбонил)метиламина, 10,5 г бикарбоната натрия и 9,2 г 4-метилбензоилхлорида обрабатывают аналргично препаративному примеру 1.1. В результате получают 10,0 г N-(4-метилбензоил)-(2-фурилкарбонил)метиламина. Выход 83,3%. Т. пл. 139 . ИКл)°-, см-: 3300, 3140, макс

.1690, 1640.

2.12,0 г Н-(4-метилбензоил)-(2-фурилкарбонил)метиламина, 2,3 г 61%-ного гидрида натрия и 9,1 г этилбромацетата обрабатьшают аналогично препаративному примеру 1,2. В результате получают 13,9 г этилового эфира 3-(4-метилбензоиламино) -3-(2-фурилкарбонил)пропионовой |КИслоты. Выход 85,5%. Т. пл, 83,5 5 84,. , 3300, 3250, макс

1710, 1680, 1640, 1610, Препаративный пример 6, 1. 8,0 г гидрохлорида (2-фурил0 карбонил)метиламина, 10,5 г бикарбоната натрия и 10,1 г 4-метоксибен зоилхлорида обрабатывают аналогично препаративному примеру 1.1, В результате получают 11,0 г N-(45 -мет6ксибензоил)-(2- урШ1карбонил)ме тиламина. Выход 85,3%. Т, пл. 114114 С. , см- 3310, 3150, макс.

1690, 1635,

0 2. 11,0 г Ы-(4-метоксибензоил)-(2-фурилкарбонил)метиламина, 2,0 г 61%-ного гидрида натрия и 7,8 г этилбромацетата обрабатывают аналогично препаративному примеру 1.2,

в результате получают 10,7 г этилового эфира 3-(4-метоксибензоштамино) -3-(2-фурилкарбонил)пропионовой кислоты. Выход 72,8%. Т. пл, 10А106 С, ИКл)°, см: 3300, 1715, макс

1680, 1635, 1610.

Препаративный пример 7, 1. К смеси 3,2 г гидрохлорида (2-фурш1карбонил)метиламина, 10 мл уксусного ангидрида и 50 мл атилацетата по каплям при перемешивании и при комнатной температуре прибавляют водный раствор бикарбоната

натрия до тех пор, пока указанная смесь не станет щелочной. Затем смесь перемешивают еще в течение 1 ч. После этого этилацетатный слой собирают, промывают водой, сушат

и выпаривают при.пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток промьшают изопропиловым эфиром. и получают 1,5 г N-ацетил-(2-фурил- карбонил)метиламина. Выход 45,OZ.

нуйол

.1

т, пл. 114-115с. ИКсм

макс

3380, 3090, 1670, 1655,

2. 2,6 г Н-ацетил-(2-фурилкарбонил)метиламина, 0,74 г 61%-ного гидрида натрия и 2,9 г этилбромацетата обрабатывают также, как описано в препаративном примере 1.2, 5в результате получают 1,6 г этилового эфира 3-ацетш1амино-3-(2-фурипкарбонш1)пропионовой кислоты. Выход 41%. Т. пл. 82 - .

ИКл)°, см-: 3280, 3100, 1735, макс .

1680, 1650.

Препаративный пример 8.

1. 16,0 г гидрохлорида (2-фурилкарбонил)метиламина, 20,5 г бикарбоната натрия и 11,4 г изобутилхлорида обрабатывают аналогично препара тинному примеру 1.1. В результате получают 13,0 г N-изoбyтиpил-(2-фyрилкарбонш1)метиламина . Выход

нуйол

67,0%. Т. пл. 78-80С. .ИК л) макс

3300, 3130, 1680, 1640.

2. 13,0 г Ы-изобутирил-(2-фурилкарбонил)метиламина, 3,1 г 61%-ного гидрида натрия и 12,2 г этилбромацетата обрабатывают аналогично препаративному примеру 1.2. В результате получают .12,0 г этилового эфира 3-изобутириламино-3-(2-фурилкарбонил)пропионовой кислоты. Вынуйол

ход 64,2%. Т.пл. 65-67 С. ИК-О

макс

см: 3270, 1730 1660, 1650. Препаративный пример 9.

1.5,0 г гидрохлорида (2-фурилкарбонил)метиламина, 7,6 г бикарбоната натрия и 4,8 г циклогексикарбонилхлорида обрабатывают аналогично препаративному примеру 1.1. Выход

91,5%. Т. пл. 110-111 С. ИК-0 °-, макс

см- : 3250, 3080, 1690, 1640.

2.6,5 г N-циклогексикарбонил-(2-фурилкарбонш)метиламина, 1,3 г

.61%-ного гидрида натрия и 5,1 г этилбромацетата обрабатывают аналогично препаративному примеру 1.2. В результате получают 5,0 г этило-. вого эфира 3-циклогексикарбониламино-3-(2-фурилкарбонил)пропионовой кислоты. Выход 56,2%. Т. пл. 5861 С. , : 3330, 3280,

3120, 1725, 1680, 1640.

Препаративный пример 10.

1. 5,0 г гидрохлорида (2-фурилкарбонил) метиламина, 6,6 г бикарбоната натрия и 4,5 г н-капроилхлорида обрабатывают аналогично -препаративному примеру 1.1. В результа те получают 5,0 г Ы-Н-капроил-(2-фурилкарбоншт)меткламина. Вмкод

77,0%. Т.Ш1. 64-65С. ИКч)°,

макс

см-: 3320, 3100,l690, 1675, 1630. 2. 5 г К-Н-капроил-(2-фурш1карбонил)метиламина, 1,2 г 61%-ного гидрида натрия и 4,4 г этилбромацетата обрабатывают аналогично препаративному примеру 1.2.JB резуль 0 тате получают 5,0 г этилобого эфира 3-н-капроил-3-(2-фурш1карбонил)пропионовой кислоты. Выход 70,4%, Т.пл.

50-51 0. ИК-0 , см-: 3280, 3120, макс

5 1740, 1725, 1675, 1640.

Препаративный пример 11.

1.6,0 г гидрохлорида (3-фурилкарбонил)метиламина, 7,8 г бикарбоната натрия и 6,4 г 4-фторбензош10 хлорида обрабатывают также, как в препаративном примере 1.1. В результате получают 8,5 г М-(4-фторбензоил)-(З-фурилкарбонил)метиламина. Выход 92,4%. Т. пл. 142 - . нуйол .1.

макс .

1640, 1610.

2.8,5 г Н-(4-фторбензоил)-(3-фурилкарбочил)метиламина, 1,6 г

61%-ного гидрида натрия и 6,3 г этил бромацетата обрабатывают аналогично препаративному примеру 1.2. В результате получают 8,0 г этилового эфира 3-(4-фторбензоиламина)-3-(3 -фурилкарбонил)пропионовой кислоты. Выход 69,6%. Т. пл. 107-109С (с

разложением). ИКV , см : 3290, макс

,3120, 1725, 1670, 1635.

Препаративный пример 12.

1.6,0 г гидрохлорида (З-фурилкарбонил) метиламина, 7,8 т бикарбоната натрия и.5,7 г бензоилхлорида обрабатывают аналогично препаративному примеру 1.1. В результате получают 7,8 г Ы-бензош1-(З-фурилкарбонил) метиламина. Выход 91,8%.

Т. пл. 102-103 С. ,

макс

3400, 3100, 1680, 1645, 1610.

2.7,8 г Ы-бензоил-(3-фурилкарбонил)метиламина, 1,6 г 61%-ного

гидрида натрия и 6,3 г этилбромацетата обрабатьшают аналогично препаративному примеру 1.2. В результате получают 9,2 г этилового эфира 3-бензоиламино-3-(3-фурилкар. 1нчл)про11ионрвой кислоты. Вьрсод 86,0%. Т. пл. 108 - (с разложением) . ИК л) , . , , макс 1725, 1670, 1635. Препаративный пример 13. 1. 5,0 г гидрохлорида (3- урилкарбанил)метиламина, 6,5 г бикарбо ната натрия и 6,8 Г. Зг,4-дихлорбенз илхлориДа обрабатывают аналогично препаративному примеру- 1.1. В ре.зулътате получают 7,6. г К-(3,4-дихлорбенэрил)-(3 фурилкарбоннл)метил амина. Выход 82,0%. Т. пл. 133 jjj НУЙОЛ 3460, 3360 макс 3130, 1б80, 1650, 1580. 2. 7,6 г Ы-(3,4-дихлорбензонп;:-(3-фурилкарбонил) метила мина, 1,2 г 61%-ного гидрида натрия и 4,7 г этилбромацетата обрабатьшают аналогично препаративному примеру 1.2. В результате получают 9,0 г этилового эфира 3-(3,4-дихлорбензо иламино)-3-(.3-фурш1карбонил)пропионовой кислоты. Выход 91,9%. Т.пл. i27-129c (с разложением). ИК 3330, 3180j 1715, 1690, 1640 Эксперимент 1. (Гиполипидемичес кая активность). . Испытуемое соединение (50 мг%) добавляют в продажный корм и самцов-крыс SP (вес тела: 120-140 г, группа из 5 крыс) кормят этим кормом ad libituni (т.е. по желанию) течение одной недели. После оконча ния эксперимента собирают кровь кр из хвостовой вены под эфирным наркозом. Затем из крыс удаляют печен и определяют ее ве;с. Кроме того, измеряют сывороточный холестерин и сывороточный триглицерид по методи кам соответственно Зака и Ван Хандель-Сильверсмита. Ifa основании полученных результатов рассчитывайт понижение (%) сывороточного холестерина или триглицерида и увеличение (%) веса печени по следующим фо мулам: Сывороточный холестерин или риглицерид, Понижение мг/мл, в испысыворотуемой группеточного Сывороточный холестехолестерин или рина или триглицерид, триглимг/мл, в контцеридарольной группе Вес печени в испытуемой УвеличеLEimi. tKlOO ние веса Вес печени в .. печени контрольной группе Результаты показаны в табл. 1. . Каждое из предлагаемых соединений не вызывает существенного увеличения веса печени, в то время как клофибрат вызьшает увеличение веса печени на 12%. Эксперимент 2. (Активность, ингибирующая агрегацию тромбоцитов). Кровь собирают из брюшной аорты самцов-крыс SP(вес тела: 250-30.0 г) анестезированных эфиром. Девять объе мов указанной крови смешивают с одним объемом водного 3,8%-ного (вес. об.) раствора тринатрийцитрата и смесь центрифугируют цри 500 g в течение 5 мин с получением обога-. щенной тромбоцитами плазмы (ОТП) в виде супернатантного раствора.. Нижний слой затем центрифугируют при 1000 g в течение 10 мин с получением бедной тромбоцитами плазмы (БТП) в виде супернатантнсгго раствора. ОПТ разводят БТП таким образом, чтобы количество тромбоцитов крови было равно 8-10-.. Затем смесь 200 мкл указанной разбавленной ОТП и 25 мкл раствора испытуемого соединения (результирующая концентрация 100 мгк/мл) вводят в сте.клянную ячейку агрегометра SIENCQ (Sienco Inc., Morrison, Colo, Medel DP-247-D). После перемешивания смеси при 1100 об./мин при З7с в течение 2 мин, к ней прибавляют 25 мкл раствора коллагена (полученного по способу Холмсена) и из степени агрегации тромбоцитов, оцениваемой по способу Борна, рассчиывают процент ингибирования агрегв ии тромбоцитов по формуле:

Степень агрегации тромбоцитов, определенная при добавлении испытуемого соединения

хЮО

1 Степень агрегации тромбоцитов, определенная без добавления испытуемого соединения

Кроме того, на основании указанного процента ингибирования активность ингибирования агрегации тромбоцитов испытуемого соединения обозначают -, если испытуемое соединение обнаруживает меньше 10% ингибирования агрегации тромбоцитов, или +, если испытуемое соеинение обнаруживает не менее

чем 10% ингибирования агрегации тромбоцитов.

Результаты представлены в табл.2.

Таблица 1

Способ получения производных фурилоксазолилуксусной кислоты общей формулы 1 CH2COOR2 о/ о( RI где С С -алкил, C.jCg-циклоалкилфенил, фенил или фенил, замещенный одним или двумя атомами галогена, С С2-алкилом или С С -алкоксигруппой; Е„- атом водорода или С С -алкил, или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы II COCH-CH COORi 0 NHCORi где R имеет указанные значения 2 -алкил, подвергают дегидратационной циклизации в присутствии дегидратирующего агента при температуре от -5 до , при необходимости полученное сл соединение общей формулы I где C.j -алкил, подвергают, гидролизу с- получением соединения общей формулы I, где Rj - атом водорода, и при необходимости полученное соединение общей формулы I, где Rj атом водорода, подвергают зтерифись со СП кации с получением другого соединения общей формулы I, где Rj - ,f алкил, и целевой продукт выделяют в САЭ свободном виде или в виде фармацевЭд тически приемлемых солей.

Предлагаемые

2-С2-(4-Хлорфенил)-5-(2-фурил)-4-оксазолил уксусная кислота .

Этиловый эфир (4-фторфенил)-5-(2-фурил)-4-оксазолил уксусной кислоты

Этиловый эфир (4-хлорфенил)-5-(2-фурил)-4-оксазолил уксусной кислоты

И-Бутиловый эфир (4-хлорфенил)-5-(2-фypил)-4-oкcaзoлилJyкcycнoй кислоты

2- 2-н Бутил-5-(2-фурил)-4-оксазолил уксусная кислота

Этиловый эфир (4-хлорфенил)-5-(3-фурил)-4-оксазолил}уксусной кислоты

Этиловый эфир (3,4-дихлорфенил)-5-(3-фурил)-4-оксазолилЗуксусной кислоты

Этиловый эфир (4-фторфенил)-5-(3-фурил)-4-оксазолил уксусной кислоты

(4-Хлорфенил)-5-(3-фурил)-4-оксазолил уксусная кислота

(3,4-Дихлорфенил)-5-(3-фурил)-4-оксазолил уксусная кислота

(4-Фторфенил)-5-(3-фурил)-4-оксазолилЗуксусная кислота

Контроль

Клофибрейт

20 20 18 20 32 25 19 30 23 19 23

35 24 47 27 22 42 49 26 42 60 38

16

15

Соединение

Предлагаемые

2-1.2-(А-Хлорфенил)-5-(2-фурил)-4-оксазолил уксусная кислота

Этиловый эфир (4-фторфенил)-5-(2-фурил)-4-оксазолил уксусной кислоты

Этиловый эфир (4-хлорфенйл)-5-(2-фурил)-4-оксазолил уксусной кислоты

Этиловый эфир (4-хлорфенил)-5-(3-фурил)-4-оксазолш1}уксусной кислоты

Этиловый эфир (4-фторфенил)-5-(3-фурил)-4-оксазолил уксусной кислоты

(4-Хлорфенил)-5-(3-фур 1л)-4-оксазолш13уксусная кислота

(4-Фторфенил)-5-(3-фурил)-4-оксазолил уксусная кислота

Контроль Клофибрейт

Активность ингиби рующая агрегацию тромбоцитов