Способ получения производных фенилалкиламина или их солей Советский патент 1985 года по МПК C07C215/28 A61K31/137 A61K31/138 A61P9/00 C07C211/27 C07C215/54 C07C215/68 

,-, 4ij) пие п i HIK и Ilя к 1;п(мм( 111 . vbHit}; iKMibix iipn;ii:iiij;H)ix (|)1М{ил : р()и алк я.намина , лол.-лаччдих lUiuiiiMu iljap-щих мако1|1Чич1. ;;и 111:1лмми , ; част-;ia HJ HDCiH к гнослиЧ ;1;л ул1м;ии нрг)И И ( П ных ;})1; илал1 иламина о( ijiopMyjibiтем Ц. 1 -.4XJ И Чф;)рм -т л-С1Ь Н JJ ij X../ К r;u К, - .чминогр viiiia , а,нкилами11оили лиалки,намино1Л1уп;а с з числом ат(;мо1) углс: ода 1-3где i алрчильпои части К , - атом далогена; i 5 - al ом хлора или циа;;о а)УН11а; R4 атом Hoacipivia, г-етил: 20 R,- - атом п( J мотил Л - метилепопая и.аи оксиме ги,Л1 нопа г rpyiuia; В - группа о :1кп . (1) . р 25 ., р // ,) By - ато.1 иолор(ла или хлоре.; гилроксаа или жтокси/,50 : 7 - iioaopojia или мстоксигде I - ; н-иролич:-;, аочамеще;;и:лй или )ам1-1ц(.лп1,1Й одной иди днумя метил ыичми груниами. IX CLXIICH,, 1;оладак1ид;х биолога-м-о- ,,. кои ,1 ктин нос Ti.io, и -гастшд ти Д1:;лаисм fia К1Л1няноо л,ач;.. HaiiccTHo ис но.гп.ктнанис и кач. Н.).ист11 ующег. на кроняно а,;; iij.iaii , cpOiuTii.t гидрохдо;1Д1да 1--(4-амч;; j-i, ; , -дибром-(1)С1и.ч)-2-(-бензидамиао i -JTa нола, которь(и нолучакп с:та aii ;л1. ами11окс1ч)на (1) П R , Hal /-. jfpyc-c-is 2 .C-Halгде R, - ВС5ДОРОД или гндроксил: R, Ib - каждый водород, алк ил -,-С 4, « R ., Кд oдopo, НИЗИИ1 ; адкил;,, низл ;;-1 аЛК1;НИ,Ч ИJП ДруГ5 С, комилекспьум гидршюм мет:иала и нГааи-где ческом растворителе при температуре Д от комнатной до температуры килеиия раствора ll.fi.M Однако указани с соеди 1ение оОда- дает нед(Ктаточно высокой актив чсютьк, ел;, и-и)п; е ЧЧ1ИЯ noJiVMtinu ноных чво;1, феиилалкилами на , о;.падан1 yjiy4i;iiiiiibiM л.сйгтни1,м на KoniiHiioo ifiiHt. оста и ае н н ая :аЛ, a.ni :-ц i аегая , что со1ла( а::;чаи,у atijivaiMiHH ЛК) i И ::,; Л К Л Л а Г- i : а i-ai/; улы ( 1) - - -Л / v. - : A-CIi- NC .. В R i V - 5 К, - амин;ял5у11 ла, алкилам аонл;, лиалкичаминлго чл1 i с числом атом(1Н углорс ла 1 - 3 ;,. алю льнои части, R-i атом гал лча:а. Я аГ(м хлора или циажлазулпа, }{ - ;;Г(л-1 }Kv:cipo;;a, ети;:, с Ho;iop(v:a, мстил;, л - метнлсноная и.аи сксим,.Т1-;леHtJH;iH ггуппа, В гругнта ;M iine;i (Ь(;рмуль; /7-74 - 6 - Е f R д - атом иодорола или хлоаа, О гидрокси:; и::и метокс;, Г атом нодорода или . 1 н-л 1)оиилсн, -leaaMCute нчыи или 3aN t:i;icHHbiH (л;нои днумя мсП:л ыллми рул :ами, cojieii, с;)едил(Д1ИС о(;;:еи форму с 9 У--Ц IiR X -- J -,- - х/ 1 1 I -i i X - r-pyii:;a общей оормуль R,,OH Rl, |j -СО-СН, , -ru -л I R имеет указанное З1;ачение, «сргают восстанонлению комнчексгидридом металла иди Л1ридинборас посдед--Н1 цим выделе1 и;ем цедевс иродукта в с;;ободнс)м виде ичи в с CCUHI. 3.1 Реакцию предпочтительно проводят при температуре от комнатной до температуры кипения реакционной смеси. Соединение общей (I), содержащее один, два или три оптически активных атома углерода, можно разделить на его оптически активные антиподы, диастереомерные рацематы, а также оптические антиподы обычными методами, например фракционной кристаллизацией или хроматографией. Пример 1. 1-(4-Амино-З, 5-диxлop-фeнил)(3-4-мeтoкcи-фенил-пропил)-метилам1 1ю -этанол. К раствору 3,45 г (9 ммоль) 4 -амино-з,5 -дихлор-2- м-(3-4-метокси-фенил-пропил)-метиламино1 -ацетоф нона в 40 мл метанола и 15 мл воды добавляют порциями 0,5 г (13,5 ммоль борана натрия. При этом значение рН среды поддерживают между 3 и 6 при помощи 2н.соля ной кислоты. После окончания добавления борана натрия дополнительно перемешивают в течени 30 мин и раствор сгущают. Полученны остаток распределяют между 100 мл простого эфира и 100 мл 2н.аммиака. Эфирную фазу промъюают водой, сушат сульфатом натрия и сгущают. Оставшееся масло подвергают хроматографи на силикагеле с применением смеси м тиленхлорида с метанолом в соотноше нии 19:1 в качестве элюента. Соединяют фракции, содержащие целевой продукт, выпаривают и из полученного масла удаляют при 40 С растворител-ь. Выход 30%. ИК-спектр (метилснхлорид), см: ОН 3610, И23400+3490; CIl2 2850+2940 ОСНз 2830. Пример 2. Гидрохлорид 1-4-амино-3,5-дихлор-фе нил-2-(N-фенилпропил-метиламино)-этанола. 10 г (0,035 моль) 4-а мно-2-бром -3 -,5 -дихлор-ацетофенона, 6,7 г (0,036 моль) гидрохлорида N-3-фенил -пpoпил-мeтилa мнa и 10,5 мл (0,075 моль) триэтиламина добавляют к 250 мл метиленхлорида. Эту смесь нагревают с обратным холодильником в течение 6 ч и затем оставляют сто ять в течение ночи при комнатной темлераГ-ре, промлвают водой, сушат над сv:-;bd)aTCi i натрия и сгущают в влкзуме. Маслянистый остаток, состо .дий из сырого 4 -aMJiHO-3,5 -дихлор -2- (N-3-cbeнил-ппoпил-мeтилa tинo)-aц 94 тофенона, растворяют в 100 мл 90%ного этанола. При перемешивании и охлаждении водой добавляют порциями 5 г борана натрия. Реакционную смесь оставляют стоять в течение 1 ч при комнатной температуре и избыточный боран натрия разрушают ацетоном. После разбавления водой экстрагируют метиленхлоридом. Отделяют метилеихлоридную фазу, промывают водой, сушат над сульфатом натрия и сгущарот в вакууме. Желтоватый маслянистьш остаток подвергают хроматографии на силикагеле с применением смеси метиленхлорида со сложным эфиром уксусной кислоты (4:1) в качестве элюента. Упаривают фракции, содержащие целевой продукт. Оставшийся маслянистый остаток растворяют в изопропанолё, подкисляют эфирной соляной кислотой и смешивают простым эфиром до тех пор, пока не начнется кристаллизация. Получают бесцветный кристаллический продукт. Выход 28%. Т.ил. начиная с (при спекании). Пример 3. 1-4-Амино-3,5-диxлop-фeнил-2- N-(3-4-окси-фенил-1-метил-пропил) -метил амино) -этанол . К охлажденноьту льдом раствору 0,1 моль 4-амино-3,5-диxлop-2- N-(3-4-oкcи-фeнил-1-мeтил-пpoпил)-мeтилaминo -aцeтoфeнoнa в 300 мл тетрагидрофурана и 50 мл воды добавляют 0,2 моль борана натрия при размешивании. Реакционный раствор дополнительно перемешивают в течение 60 мин при комнатной TBNmepaType и после подкисления 2н. соляной кислотой отгоняют тетрагидрофуран. К полученному водя}ioMy солянокислому остатку добавляют 8,5 н. до основной реакции и затем два раза экстрагируют 250 мл простого эфира. Эфирные экстракты промывают два раза 75 мл воды и сушат сульфатом магния. Фильтрат сгущают и полученный остаток очищают на силикагеле с применением в качестве элюента смеси метиленхлор1ща с метанолом в соотношении 30:1. Получен Ый после фракционирования и сгущения остаток кристаллизуется после затравливания. Сырой кристаллизат перекристаллизовьшают из мет1шенхлор1ода и получают смесь диастереомерных рацематов (1:1). Выход 34%. Т.пл. 112-115 С. Пример 4. 1-4-Амино-З-циан-5-фтор-фенил-2- N-(3-4-метокси-фецил-пpoпшl)-мeтилaминoJ-этанол.

амин и боргидрид натрия. Выход 22% Т.пл. гидрохлор1и1а 17 С.

ЯМР-спектр основания (): сигнал протона у атома углерода 1 пропанольной части, дублет при 4,6 ч/млн. ,5 Гц) .

Пример 13. 1-4- мино-3-циан-5-фтор-фенил-2- 1 - (3-4-метокси-фенил-пропил)-2-пропиламино -этанол.

Повторяют пример 2 с той разницей что используют 4 -амино-3 -циан-З-фтор-2-бром-ацетофенон, гидрохлорид 1-4-метокси-фенил-3-2-пропиламино-пропана -и боргидрид натрия. Масло. Выход 26%.

ИК-спектр (метиленхлорид)J см : ОН 3600, NH 3395+3495; ОСН 2830; N-алкил 28od; СгМ 2220.

Пример 14. Гидрохлорид 1-4-амино-3,5-дихлор-фенил-2-Гн-(3-2-метокси-фенил-пропил)-метиламино -этанола ,

Повторяют пример 2 с той разницей что используют 4 -амино-3 ,5 -дихлор -2-бром-ацетофенон, гидрохлорид 1-2-метокеи-феНИЛ-3-мстиламино-пропана, триэталамин и боргидрид натрия. Т.пл. от 75 С (при спекании).

Пример 15. 1-4-Амино-З,5-ди хлор-фенил-2- Н-(3-3,4-диметокси-фенил-пропил)-мeтилaминoJ-этанол.

Повторяют пример 2 с той разницей, что 4 -амшю-З ,5 -дихлор-2-бром-ацетофенон, гидрохлорид 1-3, 4-диметокси-фенил-З-метиламино-пропана, триэтилам-1Н и боргидрид натрия Масло, выход 20%.

ИК-спектр (метиленхлорид), см : ОН 3600; NH.2 3390+3485; ОСН 2830, N-алкил 2800.

Пример 16. Гидрохлорид 1-4-амино-3,5-дихлор-фенил-2- N-(3-4-фенил-пропил) j

-этано-метокси-с

ла.

Повторяют пример 1 с Toii разницей что используют 4 -a fflнo-3 ,5 -дихлор-2-| Н-(3-4-метокси-феиил-пропш)-амино -ацетофенон и борги;1,рид, натрия в 90%-ном этаноле. Масло, ныход 16%. Т.Ш1. гвдрохлорида 185-186 0 (этанол/простой эфир).

Пример 17. Гидрохлорид 1-4-А шно-3,5--дихлор-феиил-2-(Н-3-фенил-пpon;J -2-г Jor ил-a IИHo)-этaнoлa.

iiori ор..от iipiiMOp 2 с той разни:;ей, что используют 4 -амино-З,5 -дихлор-2-бром-ат ;етофенон, гидрохлорид 1-фенил-З-2-пропиламино-пропана, триэтиламин и боргидрид натрия. Выход 15%. Т.пл. 124-128°С.

Пример 18. 1-4-Амино-3,5-дихлор-фенил-2- N-(3-4-окси-фенил-1-метил-пропил)-амино -этанол.

Повторяют пример 3 с той разницей, что 4 -амино-3 ,5 -дихлор-2- К-(3-4-окси-фенил-1-метил-пропил)-амино -ацетофенон и боргидрид натрия в водном тетрагидрофуране. В качестве элюента для хроматографическо очистки на силикагеле используют дихлорметана, метанола и концентрированного аммиака 19:1:0,5. Масло, смесь 1:1 диастереомерных рацематов. Выход 35%.

ИК-спектр (КБг), см : ОН 23003500,(широк.ассоц.) NH 3460+3370; СН2 2920+2960, 1580; 1510+1480.

УФ-спектр (этанол) А ц,(, if , нм: 244 (0,28), 280 (0,08), 300 (0,08).

УФ-спектр (этанол+КОН) , нм 243 (0,54), 299 (0,15).

Пример 19.1-4-Амино-3,5-дихлор-фенил-2- К-(3-4-метокси-фенил-: -1-мет1и -пропил)-амино| -этанол.

Повторяют пример 3 с той разницей используют 4-амино-3 ,5-дихлор-2- N-(3-4-метокси-фенил-1-метил-пропил)-аьшно1-ацетофенон и боргидрид натрия в водном тетрагидрофуране. Масло, выход 32%. Соединение представляет собой смесь 1:1 диастереомерных рацематов.

ЯК-спектр (метиленхлорид), см : ОН 3600, NHg 3480+3390; СН 2930; ОСН 2830i аромат. 1580+1485.

УФ-спектр (этанол) Mate , нм: 2i4 (0,28), 280 (0,08), 300 (0,09). .П р и м е р 20. N-(2-4-AMiiHO-3, 5-дихлор-фенил-этш1)-Ы-(3-4-окси-феннл-1-метил-пропил)-амин.

Повторяют пример 1 с той разницей что используют амид 4-амино-3,5-диxjTop N-(3-4-окси-фенил-1-метил-пропил)-фенил-уксусной кислоты и алюмогидрид лития в тетрагидрофуране, причем реакцию проводят при температуре кипения реакционной смеси, Хроматографическую очистку проводят посредством хроматографии на силикагеле (величина зерен 0,015-0,025 мм) под средним давлением с использованием смеси метиленхлорида, метанола и концентрированного аммиака 19:1:0,1 в качестве элюента. ; мл , HiiiXivi fiR/ , l: r lUKlp (Mfrn,i(iix.:iop;ij,) , cr, : Oil Ni )+ TiHb; СИ, Г2(; пхтмат. ОС 1т8(; I 5 10-t i .К: л с УФ-(Л1рктр (-ггакол) . макс , / (С,Л, il.iiiUil i ., :Н(; ): jDi . (О.ПЯ) . viI)-:-rii44-;-p (-i-j а KV(-i-Ki i) мачс им: f(;,j3). UKi (П„|6). 10 р и м t р 21, К-(2-:1- Ам1П(1- ,)-лих.лор ф1Ч1ил--1тцл) -;ч (i-Л-м(ТО КС -(})(Л1ил- 1 -метил-пропил) , 12)jiTopHSOi лpи(p 1 с 1ой разницей. лслг;1л ьзуют , А-амиио-3. 3-ji,i t5 хлор -М- ( 2-4-М1-1-;л ги-фенил- 1 -мо );ЛП1Л,)-фепилукг yCioii кислюгь; i; a.sioмогплрил. лития н )алидро(})уранеч лрилем р(л кци10 проводят ри темпе) 1ЛГП1ЛП1Я р(л1кцио ии)и еме(Л, Кае- 20 ло. Л1:1хол 62%. ИК-( (.г епхлоо лО См Ni.T 3-(80+3285; ClU 2930; ОСИ 28 apobiaT. С,С 1580j 1310+ л185. ;:--е гкктр (этанол) f, ,-. , им:25 242 (о, 23, плечо). 280 (0,07), 302 (iijUH). П г л -л е р 22. N-(2-|-Лмип;1-3. :)-дикл(Л1-1 е 1ИЛ-1Ти:1)-N-(, 3-3 ,, 4--диме;-ок(;и-Флли:-лропи;: )-метилами}; ,зс По;ТорЯ от при .1ер ; с: той 1)ач1Л1пеЙ5 что и(лтодьлуют амил. 4-а -ино-3. 3-Д1:xjujiJ-N-f 3 , 4 дим1; гокеи-1Ь(Л11и:-лр(Л1ИЛ ) -К-ме1Ил-6епл.пукс:уе 1;ой ;слл: 0)ы л ajjK;могллцтиг; лричсм рлакди :; лро- . водят лри гсг-глературе килtлiия ил-клл-опЛ1Л . Масло, выход ЬЬ , , ИК-е:;екчр (метиле it х.лорилЛ , е-. ; N11 2 3493+3495; (ХлЦ 2830, Х- ллкил 2800Д. (Л ек:-р (этаП:л|) 3,,,;.- ,, лм: л ; и м е р .3. ) идр(л ;лорил. ci--{ --А-амипо-З , Ь-длхлор- })епил э1Л1Л,) -N- 1 3- д.; -2-метоксн-феиил-11ропил)-метилл:- Ипа , Повторяют пример 1 е той рлчлипе 3, что испол.зуют амил 4-ами И;-3, 3-лилxjTop-N С 3 2-мстокс;1-|1)(.Л1и:лЛ роиил ) -мстилфенилуксусиой кислюты и алюмо- JQ гидрид лития, причем рсакци}о проводят при тсмпорату н- кипения реа.кдиоппо;) П р и м е р 24. К-(2-4-; ьл-1но-3, 5-дих.лор-фе1п.ил-этил)-N-3-фенил- , -пропил-метиламин. Повторяют пример 1 с той разницей, что используют амид 4-ам -и1о-3, niX.;i(ip-K-;-flKHi;:-;iiii 4:ii.:i-N-MC-T ;l;llЬeiiiuiy ксус; Hofi KHcj:oi4;; li a;i; MiUii;i)ил лигни, причем ,: лронолит Л1Л1 чч-миературс ки-кмлл iu-аь iiiiitH :. M cjici, }ibi,-.i;; / . IlK-CnLKllJ ( ПЛ -л:-:,: 1)1:л .. Г- : Nil, Г390+3 9П; ;,;-;; :,.::, /--:л У 1-С11Окт 1 (лтаЛЛ:) у.,; . 2Л5 (0,1:0, (:;,. II р н .; е р 1:; . Гал.;)л- лчил л(2-4-а МИ ii(j-3 , 5 -Ju;xjK;p-;;)y 1;ил-ГГ л -N 3-4-метокс1 -фгпил-пролил ; -rsMHiia , Повторяют (/р 1 f ра ;ииеи,. лто 1(Л1О,Л1лзук aNiiij; .;; лю-., -лиx.nrip-N- ( 3-4--r- i г;);ал1- ;пН1;л--л 1НЛ1Л i ) -(;:н.л|ц, vc лол клглоп; и .лл лллл: .лития, причем реакциь лропллят при температуре китилл); реакцис}л;ол еме«и, Выхо; 66Л . Т . лл . 2 5-2): С . И р и м е Р 26. N-(, 2-Д-Л-1л л :г- 2, 5-лчх:1ор феп1;. in ) .v жс --фенил-пролил)-лролллами;;. Повторяют лрпмс i е Т .1л разаицей, лто испо:1Ь уют амид 2-ам;1 ло-3, S-д ;хлор-N-(3-4-мет(л еи-феиил-л;и)Л л : )-М-1 1)ог1илфелялукеуслкл киелоч ы i алюм:.) лшл-я, лрллем 1еак1лл ipoП(3,.1ят при Т1 чгллэ 1тутн- кип1Лля г-л;-.:ционпой смекл;. Маело. iihj:-:e x 6 ИК-сиектр (метиле лхлор Л; ; . е : : N11 3390+3490 Ол1;., i.: 2800 . УФ-ел ллгл (-тал- л) /....г.с 343 (0,i3) 380 (2..0-;, 30i30О.t) , i : и м е л 2. N;-(2---.-д илл--3, з-дихлор-Ье лил-этил) N ( жсл - феллл-лроли;) -гплилми;; . Полт-оряют лример 1 е 1лл; )аз-л1пел. лт Слользунг-- амид 4-ами ;)-3, р-лЛ ллс;р-К-( 3 , 4-Mei (.е е. .читил, лр;л;(:-м )еакди;. лроводят при Л млслл.;лл-ре )ллл:лл: т )са Kiuioiinon смели . Ма.:Л;, лыхол, 707 , П -ель:ктр (м1-ти;ил1:-л1С1ри.л) , е--i : N11, 3,590+3490.; ОСП ,; 2830, N-алклл 2800 . УФ-спектр (этанол) Л макс j 243 (0,13); 280 (0,04); 300 (0,04), П р и м е р 28. N-(2-4-Лмилл-З, фепил-г1рогп-1л)-2-пропидамип. Повторяют пример 1 с той ризницей, что используют ами;:, 4-ами1 о-3,5-ди-хлор-Н-(3-4-метокси-феиил-пропил)-Н-2-проп1-1Л-фенидукгл;сиой кислот- : и алюмогидрид лития, причем реакцию проводят при температуре кипения реакционной смеси. Масло; выход 68%. ИК-спектр (метиленхлорид), см : NH 3390+3490; ОСИ 3 2830. УФ-спекто (этанол) макс им 243 (0,13), 280 (0,04), 300 (0,04). Пример 29. 1-4-Амино-З-циан-5-фтор-фенил-2- Н- (4-4-метокси-фенил -бутил)-мeтилaминoJ -этанол. Повторяют пример 1 с той разницей, , /I „« // что используют 4 -амино-3 -циан 5 -фтор-2- М- (4-4-метокси-фенил-бутил) -метиламино -ацетофенон и боргидрид натрия в 80%-ном метаноле. Масло, выход 25%.. ИК-спектр (метиленхлорид), см : ОН 3590, NH 3400+3490; N-алкил 2800; ОСИ 2830; Алифат.С 2850+2930; CSN 2210, 1635. УФ-спектр (этанол) А «акс 241 (0,27), 280 (0,07), 320 (0,14). Пример 30. Рацематы А и Б 1-4-амино-З, 5-дихлор-фенил-2- N-(3-4-окси-фенил-1-метил-пропил)-метиламлно1-этанол. 36 г 1-4-амино-З,5-дихлор-фенил-2-rN-(3-4-OKси-фенил-1-метил-пропил) -метиламино -этанол (смесь 1:1 диасте рбомерных рацематов А и Б) растворяют в простом эфире и смешивают с 0,5 экв 3 и.хлорводорода в простом эфире. Полученный сырой продукт кристаллизации гидрохлорида рацемата А сначала перекристаллизовывают из изопропанола, затем два раза путем растворения в большом количестве метанола и путем последующего испарения до начала кристаллизации. Т. пл. гидрохлорида 248-249 0 (разложение) . Быход 35%. МаточньБ раствор изопропанола упаривают и распределяют между про тым эфиром и 2н.аммиаком. Остаток высушенной органической фазы очищают хроматографией на силикагеле крупноетью зерен 0,015-0,025 нм с применением в качестве элюента смеси простого эфира и метанола (10:1). Кристалличес кий остаток перекристаллизовывают и большого количества простого эфира путем концентрирования при температуре кипения. Т.пл. 128-131 С. Выход 18%. г;ектр (CDC1,/CDOD) , ч./млн СН- -СН2-СП -СН35,61 сн -сн -сн -сн C}i-CHN-CH N-CH2 Пример 31. 1-(4-Амино-3,5-дихлор-фенил)(4-окси-фенил)-пропил -анино (-этанол. Повторяют пример 3 с той разницей, что используют 4-амино-3 ,5 -дих.пор-2-| (4-окси-фе НИЛ)-пропил j-амиHoV-ацетофенон и боргидрид натрия в водном тетрагидрофуране. Масло, выход 36%. ИК-спектр (КВг), см: ОН, КН„ 33003600, аромат. 1615. УФ-спектр (этанол+КОН) 0((4 , нм: 244 (0,26), 299 (0,08). Пример 32. 1-4-Амн о-3,5-дихлор-фенил-2- N-(3-4-хлорфенил-пропил)-амино }-этанол. Повторяют пример 3 с той разницей, что используют 4 -амино-3,5 -дихлор-2- ы-(3-4-хлор-фенил-пропил)-амино1-ацетофенон и борпздрид натрия в водном тетрагидрофуране. Выход 32%. Т.пл. 103-106°С. Пример 33. 1-4-Амино-3,5-дихлор-фенил-2-Гн-(3-4-окси-фенил-1;-метил-пропил)-изопропиламино -этанол. Повторяют пример 3 с той разницей, 1что используют 4-амино-з,5 -диxJIop-2-ГN-(3-4-oкcи-фe ил- 1-метил-пропил )-изопропиламино ацетофенои и боргидрид натрия. Масло, выход 28%. Найдено, %: С 61,07; И 6,86, cf 16,67; N 6,53. Вычислено, %: С 61,31; Н 6,86, Ci 17,24 N 6,81. Пример 34. 1-4-Амино-З,5-дихтор-фенил-2- М-(3-4-окси-фенил-1-метил-пропил)-этиламино -этанол. Повторяют пример 3 с той разни/ т 1цеи, что используют 4 -амино-3 ,5 -дихлор-2- N-(3-4-окси-фенил-1-метил-пропил )-этиламино -ацетофенон и боргидрид натрия. Масло, выход 30%. Найдено, %: С 60,45; Н 6,76; С1 17,70; N 6,86. Вычислено, %: С 60,45; Н 6,60; С1 17,85-, N 7,05. Пример 35, 1-4-Метш1амино-3, 5-дихлор-фенил-2- ы-(3-4-окси-фега1Л-1-метил-пропил)-метиламиноТ-этанол.

lCjB;4 pHroT пример ) с IXb раЗЧ)-;цей, что используют -- к-тн к -п-плп- ; , 5 --днхлор-2-Гм-(Ь- --ок(:н-Ь.гиил 1 i if тил 1 рО11ил) -мет ил амин о I ;ч()ф(:чмп и боргчдрп;;, ;ггрия„ Mat:.4(; оьжо,ч П; пено . л : (: 60 . 68, Р h - : :

Способ получения производных фенилалкиламина общей формулы R2 .. RS А-СН-К «3 где R, - аминогруппа, алкиламино( или диалкиламиногруппа с числом атомов углерода 1-3 в апкильной частиц R, атом галогена; R, атом хлора или дианогруппа, 4 атом водорода, метил; атом водорода, метил| метиленовая или оксиметиленовая группа, группа общей R,- - атом водорода или хлора, о. гидроксил или метокси| R - атом водорода или метокси, Е - И-пропилен, незамещенный или замещенный одной или : двумя метильными группами, или их солей, отличающийс я тем, что соединение общей формулы где R ,R,,R,,Rj и В имеют указанные значения, X - группа общей формулы он Ek R, I I -СО-СН-, -сн-сн, -сн -согде R имеет указанное значение, подвергают восстановлению комплексным со гидридом металла или пиридинбораном с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

1 I -i е I) 16 ---1 / П1ети.1:ам ;ио-З , ;-дч: ло 1-( - - ( -- т- пк n;-фени - -N CT;ui-nno;; i:i) Mt:Tил fинп -зтаиол.

Поиторякут- njMiMt-r) ; г :-о pl-sitij;;;:: что исп(5Л),-;у1от 4 -Л.иь етипамин::-5 .,

Г

5 -ДИХ.ЛСП1 ч;-I N-(5 А-окси-фр|П :г- i-.;i: тил-пропил j -летяламинс | -аметскЬспм

Нл51Д(М1Г. : : С 6 , ;Я i : C:1 ,,п(: N Вычислили), /л С м ,, 1; ; ii .JUS

С1 i 7. N Ь „И i , И р и .i е р J 7., Рацемат Л м 1-4-aMMHo-i-j,tian-T-- bTop- bnH;i;v-2 - v - ( 1 -м :лгил- -4-окси-ф( Г(;Л-пр:л ;-,п) - г- тиламШО --тано.а

Повторяю И тимсг- с Лй :;;: -л;Л: 1(::

что ИСЛ10Л1Л; ЛОТ --.fHHC -Л,ИЯЧ-

(pTOji J - I N -- ( i --Mi.-Tii: 5- : OKi.: л ;bi-: ил; -пропил ) -мстиламт-тио -лтуилоНчлп -л борпщрил иатркп,, ИолукЛ:;;-: лллл: диастсроомергплх ралолз гслг ;л: .злс/.-лао-, посрсд1;;ли)г,; хромачо-рафш; ма KCii не (Si.0o° метилеихло;л-ц;; меТ:Л;глг ,::центри; о; а1гньи: л л л i

Рапомат А,

Т . iTJ. 1 61- If: ; С Н|,;л;л: 7 7. .

(;-5{Нг С1Л ктр (;р -ли;-л/-: ил;, -л/-OKViCb) . Л . .;: .

Рацемат Б.

Т.пл. 92-98 С, Выхо; С-ЯМР-спектр (d,; -диметилсу; сид) , ч. /м--1Но ; Clii

1 ,2

9Н, -СИ -C1U-CH; I -а-.111

.и; pKi-iHueK

- :л;;:г. ;-i: ,;др осрур п ;1л ,, прилег-;

;::. а .: : .р--;. а-и темлрратур кипениг р -акцислнюй (. Масло., гп.:НК

г;генхлорид) J ;-.ojj) I .... . .

- J . iOO

1ИДРОХЛОРИ ;

70р-феиил-г;р

Г f I ..

- - - к;:г :;0 ; 1-1-::ро: и :) ,

Повторяют пример 1 с той разницей, что используют амид B-t-aNoiHo-S, 5-дихлор-фенил-Ы-(3-4-метокси-фенил-пропил)-пропионовой кислоты и алюмогидрид лития в абсолютном тетрагидрофуране, причем реакцию проводят при температуре кипения реакционной смеси. Выход 75%. Т.пл. гидрохлорида

las-iAz c.

Пример 43. Гидрохлорид N-(2-А-амино-З,5-дихлор-фенил-этил)-N-(4-4-метокси-фенил-бутил)-амина.

Повторяют пример 1 с той разницей, что используют амид Ы-(2-4-амино-3,5-дихлор-феНИЛ-этил)-4-4-метокси-фенил-этил)-4-4-метокси-фенил-масляной кислоты и алюмогидрид лития в абсолютном тетрагидрофуране, причем реакцию проводят при температуре кипения реакционной смеси. Выход 63%. Т.пл. 186-189°С.

Пример 44. Гидрохлорид N-(2-4-амино-З, З-дихлор-фенил-этил -N- (3-4-хлорфенил-пропил)-амина.

Повторяют пример 1 с той разницей, что используют амид 4-амино-3,5-дихлор-N-(3-4-хлор фенил-пропил)-фенилуксус ной кислоты и алюмогидр1щ лития в абсолютном тетрагидрофуране, причем реакцию проводят при теьшературе кипения реакционной смеси. Выход 70%. Т.пл. гидрохлорида 186-190°С.

Пример 45. N-(2-4-AMHHo 3,5-дихлор-фенил-этил)-Ы-(4-4-метокси-фенил-бутил)-изопропила о1Н.

Повторяют пример 1 с той разницей, что используют амид N-(2-4-aMiiHo-3,5-дихлop-фенил-этил)-N-H3onpопил-4-4-метокси-фенилмасляной кислоты и алюмогидрид лития в абсолютном тетрапвдрофуране, причем реакцию проводят при температуре кипения реакционной смеси. Масло, выход 65%.

ИК-спектр (метиленхлорид), см : NH,2 3390+3490; ОСНз. 2850-ь2930; аромат 1610.

УФ-спектр (этанол) макс 242 (0,12); 280 (плечо, 0,04),- 301 (0,04).

Пример 46. К-(2-4-Амиио-3,5-дихлор-фенил-этил)-М-(1,1-диметил-3-4-окси-фенил пропил)-метиламин.

К раствору 3 г (0,0075 моль) 1-4-амино-3,5-дихл ор-фе НИЛ (2,1-.iiiMO; лИл 3-4-oкcи-фeнил-пpoпил)-мeтиJlaминo -этaнoлa в 12 мл трифторуксусной кислоты при перемешивании

при -10°С добавляют каплями 1,8 мл (0,018 моль) пиридин-борана. После снятия ох-паждения реакционный раствор нагревается до комнатной теьтературы в течение 30 мин и затем его нагревают на водяной бане в течение 60 мин. После упаривания трифторуксусной кислоты при 30°С под вакуумом остаток смешивают с 40 мл 2н. натриевого щелока и затем нагревают в течение 30 шн при 120 С. После охлаждения реакционную смесь осторожно подкисляют концентрированной соляной кислотой, с концентрированным аммиаком смешивают до щелочной реакции и затем 2 раза экстрагируют, каждый раз 73 мл простого эфира. Полученные эфирные экстракты промьшают два раза, каждый раз 30 мл воды, после соединения сушат над сульфатом магния и сгущают досуха под вакуумом. Остаток предварительно очищают на силикагеле с применением в качестве элюента смеси метиленхлорида и метанола (2:1). Дополнительную очистку проводят на окиси алюминия (нейтральной, степень активности III). В качестве элюента используют простой эфир и н гексан 2:1. Полученный маслянистый остаток кристаллизуют по истечении короткого времени. Выход 58%. Т.пл. 122-124 0.

Пример 47. Н-(2-4-амино-3, 5-дихлор-фенил-этил)-М-(3-4-окси-фенял-1-метил-пропил)-этиламин.

Повторяют пример 45 с той разницей, что используют 4 -аьшно-2-бром-З,3-дихлор-ацетофенон,Н-(3-4-окс-фенил-1-метил-пропил)-этиламин, карбонат натрия в водном тетрагидрофуране. Очистку проводят па окиси алюмин 1я (нейтральной, степень активности III). В качестве элюента используют простой эфир и петролейный эфир 2:1. Масло, выход 56%.

ИК-спектр (метиленхлор1-щ), см : ОН 3590; МП 2 3480+3390; СН,, С1Ц 2960+2930+2860; Ы-алк1ш 2810; 1585+1510+1485.,

УФ-спектр (этанол) ):c 241 (плечо, 0,28), 280 - 3023(0,08)

УФ-спектр (этанол-кон) Лмакс 241 (0,56), 298 (0,17).

Пример 48. 1-4-Амино-3,3-дихлор-фенш1-2- М-(1,1-диметил-3-4-окси-фенил-пропил)-метиламино -этанол.

П о в т о р я ют П р и МО -; i

3-4-оксн-фснил-Т ропил t Ме-;ила1- ии и карбонат алтрик .ri;.n.j Г олу-гс -;ня исходиого про.лукта, котор))1Й восгта яонлгнию бопгид.пил/ом натрия в водном )е раги;фофу:;аке . иредваи:. тельную и дополнитоль)ую очигтку про водят на силикагок. В качосчлче алюента используют простой офпр и тетрагидрофуран .: 1 -, а т;;кже мет:;-ленхлори/и метанол и кшг.-ентпированный аммиак 30: 1:0 1 Т, ил i 5-1 58 Выход |7л

П р и и е р --(9, 1-4-Амиио-З, :; дихдор феиил-2- N ( 1 1-лимоти.г -З-- -оксн-фрнил-прони.г: 1 -ами HI i ---а чом :

Повтор пот г;рН1.те 3 с ГСМ аям.ииь что исполт яу от 4 -амино-; i 5 -диxJ(nз aцeтoфeнoli . N , -дим мил-3-4-окс и-фенил-проииламин и кап :)о-нат натрия для получг;нт я исходного продукта, который iiiVuuip-aioT но(ста ковлению бopги;l;pид o i натрия : нодном тетрагидрофуранп ,- Иреднарительнуи;

и дополнительную очистку рОН( сидикагсде, В кг честе тлюсн).; исгюльчуют смесь i :;т лeнxлopидa ме-:Лнадогичи(1 прИ 1пдоп Ь1м TTpitKiejiar-; получают следующие е ;)едмненпя ;

1 4-Амнио-3 5 5-дик.ног)-феии.1:-2- N - ( 3-4- feтo cн-фelн -- -м(.;т i;;--io;:4;;i i , -метил;;мино -3T,i Ko.i, lacjr;: li-ijci :

-, A ггт

3 b /;, „

ИК-(Л1ектр (мети.аанхлорид) ciOEI 3300-3500 (;J;H;:VOK.O, -иже .,, NH „ , CH,,:950, uO:, 2830, N-aJHCHJi 2800, 1580, ;-);01485,; C C+KH2 леформация ;c20

Уф-спектр (этанол) 7, ,..,.„, -м: 244 (0.27);, 280 (0,08); ,08),

1 -4-Амино-З , 5-дмхлор--фсн - :г-3- i . ( 1 5 I ди seтил-3 4- ieтoкc :;-фeн ii -пpoгIил) -этанол - Maf;:i--i Емход327..

ПК-спектр (мети.аенхлорид) . см : ОН 3600, NH, 3390+3490/ СН. 2860+ + 2960 ОСНо, 2830, 1580+1620.

УФ-спектр (этанол) . ла,; , нк; 243 (0,23),280 (0,08). ЗОсГ (0.08)

1 -4 Амино-3 5 5-днх:1ор фенил--2™ j N-(1S 1-диметил-3-4-метокси-фе1-1и,п-проni-ш) -м етиламнно1 -этанол, масло , Выход 34%.

найдет), ; ; С i 1 , ГЗ;. н 6 . 99:

С-: 2S; кб,Ь.

йын1к::и н(1,. (I 61,. I Ь.Ям -1 24; N 6,81 .

Гидрс)хлорид 1 , 5-д -х;тор фе;{ид-х - ( N 3-фенн.п-дрогни, 141 ) : анола, i27, Т , ал . i8-i8i°C (pa зпожс(и-:() .

1 -4-Ам1 ип 1--ни; -,-- ;-ф-г(р-,1)Р1;:::;-;; ( t- ил- -:.); с Н-фс НИЛ пид)-мотила1 1И(о - aiioj J масле. Выход 30%.

ИК-снектр (м(.;Г 1Л Ч1; :1о;1я;;) , см ; N;i ;- 3400 35jiy О-См,. .;ЯЗО; vl;,-,;,-, 280-; /2М; . I 5 К: С-О + N11, де(Ьормад 1я п20.

ни/iaMiiHoj - ттаиол , масло. Выхо; hZ,

liK-cr-;eKTp (меч-;1Л;л:х:1соид ) . () 3580; iNtU 3390+3480: алифат,;;,, 850 + 2930; О-;.: 16 П.

УФ-спектр (мганол) , ам: 243 C0j26), 333 (Г)08). 3()i fO.OB).

УФ-снектр (-этанол + КОИ) А „,;. /„ (0,47); 298 (0. 19) .

- (2-4-Лмияо-З J, З-дихлор-фоги. илг-N- (4-Д--м(.кси-фенил-бут-;л)ИК-спе)тр л-Юппе нх/юри:;) , сГ; i--b 2Я60-3910., ар.-мат,С-0 ;610

J. Ч2-.ч-Лмино- 3, г-дихлор-фе Н:.л-У ил ) - i 1, J-4-XJJOp-(Се Hj-fJ -IpOH ; 1 i - и ЧО -:ламин , масло. B;ixoj; 23л,

ИК-снектр )метиленхлорил,) , см: УН,, 3390+5480, ароьит ОО 615.

УФ-сл-к;-р Гэтанол) ..с , гг: - кО ; 3) , 300 (0,05) .

идрохлори;; N--(метил-2-4-амино J , 5-лихпс;р-фе11ил-этил)-Х- ( 3-4-:.етоксн-феншт- П))-амина . Выход 62%, ,, Т,;:л. г-идрохлорида 193-195 С.

Гидрохлорид 1-4-a шнo-3,5-диxлop-фенил-2-(М-1-метил-3-фенил-нропил -метиламино)-этанола.. Выход 36%. Маслянистый сцдрохлорид,

ИК-спектр (метиленхлорид),

NH, 3390+3490; NH 2300-2400; Olf 3580. vcJ)-cneKTp (этанол) . , им: Гндрохлорид 1-4-Лмино-З , S-днхлор -феиил-2-(N-1-метил-3-фенил-пропнл-метиламино)-этанола. Выход 70%. Т.пл. гидрохпорида 170-173°С. Гидрохлорид 1-4-амино-З,5-дихлор -фенил-2 Гм-) -метил-3-фенил-пропил-пропиламино)-этанола. Выход 64%. Маслянистый гидрохлорид. ИК-спектр (метиленхлорид), см : NH 3390+3490; NH 2300-2400; ОН 35 +3680. УФ-спектр (этанол) , нм: 245 (0,12), 302 (0,03). Гидрохлорид N-(2-4-амино-З,5-дихлор-фенил-этил)-N-3-фенил-пропил-н -пропиламина . Выход 65%. Маслянисты гидрохлорид. ИК-спектр (метиленхлорид), см : NH 3390 + 3490; NH® 2300-2400; ОН 360 +3650. УФ-спектр (этанол) , им: 24 (0,17), 302 (0,05). Гидрохлорид 1-4-а№1но-3-циа1-5-фтор-фенил-2-Гк-(3-4-метокси-фенил -пропил)-этиламино1-этанола. Маслян тый гидрохлорид. Выход 19%. ИК-спектр (мети;1енхлорид) , см : NH 3390+3490; NH® 2300-2500; CN 22 ОН 3590+3680. УФ-спектр (этанол), нм: 248 (0,11), 280 (0,03), 320 (0,06). 1-4-Амино-З,5-дихлор-фенил-2-(Ы-1-метил-3-фенил-прогп1Л-этиламино)-этанол, масло. Выход 51%. ИК-спектр (метиленхлорид), см : Шл 3390+3490. УФ-спектр (этанол) Аддс,; 245 (0,13), 300 (0,03). 1 -4-Диметиламино-З , 5-дихлор-фени ,-2-(N-3-фенил-1-метил-пропил-метиламино)-этанол, масло. Выход 39%. / ИК-спектр (метиленхлорид), ОН 3600+3680, N-алкил 2800. УФ-спектр (этанол) 275 нм (0,03). 1-4-ANmHo-3,5-дихлop-фенил-2- N-(3-3-метокси-феНИЛ-пропил)-aMHHoJ-этанол. Выход 65%. Т.пл. 124 С. N-(2-4-Амино-З,5-дихлор-фенил-этил)-N-3-фенил-1-метил-пропил-метиламин. Выход 61%. Маслянистый гидрохлорид.J ИК-с:;ектГ (метиленхлорид), КГ, 3V3 + 3490, СИ 2 2930. УФ-спектр (этанол) TV , нм: 243 (0,12), 300 (0,04). N-(2-4-Лмино-З,5-дихлор-фенил-этил)-N-3-фенил-1-метил-пропил-н-пропиламин. Выход 63%. Маслянист 1й пщрохлорид. ИК-спектр (метиленхлорид), см : NH2 3390+3490, СН 2930. УФ-спектр (этанол) 7 моцс нм: 245 (0,11), 300 (0,04). Новые соединения. Л. 1-4-Амино-3,5-дихлор-фенил-2- J-(3-4-мeтoкcи-фeнил-пpoпил)-aмино1-этанол. Б. 1-4-Амино-3-циан-5-фтор-фенил-2- N-(3-4-метокси-фенил-пропил)-метиламино -этанол. В. Гидрохлорид 1-4-амино-З,5-дихл ор-фе ни л-2-(Ы-3-фе нил-пр опил- 2-пропиламино)-этанола. Г. 1-4-Амино-З,5-дихлор-фенил-2- N-(3-4-окси-фенил-1-метил-пропил)-метиламино -этанол. Д. 1 -4-А 1ино-3,5-дихлор-фенил-2- N-(1 , 1-диметил-З-4-окси-фенил-пропил)-амино1-этанол. Е. Гидрохлорид 1-4-амнно-3,5-дихлор-фенил-2-(N-1-метил-3-фенил-пропил-пропиламино)-этанола. Ж. 1-4-Диметиламино-3,5-днхлорфенил-2-(N-1-метил-3-фенил-пропил-метиламино)-этанол. 3. 1-4-Амино-З,5-дихлор-фенил-2-(N-1-метил-3-фенил-пропил-этиламино)-этанол. И. Гидрохлорид 1-4-амино-З-циан-5-фтop-фeнил-2- N-(3-4-мeтoкcи-фeнил-пропил)-этиламино -этанола. К. 1-4-Амино-З,5-дихлор-феннл-2-N-(3-4-окси-фенил-1-метил-пропил)-аллиламино -этанол. Л. 1-4-A DiHO-3,5-днхлор-фенил-2- N-I,1-диметил-3-(4-метоксн-фенил-пропил)-амино -этанол. М. 1-4-Амино-3-циан-5-фтор-фенил-2-{ N-(2-3,4-диметокси-фещш-этил)-этипаминоЗ-этанол. И. 1-4-А шно-3-циан-5-фтор-фенил-2 Гм-(1-метил-3-4-окси-фенил-проL-1пи.п) -aMHHoJ -этанол. 0. Гидрохлорид 1-4-амино-З,5-дих,ор-фенил-2- (N-3-фенил-пропил-амино) -этанола. П. Гидрохлорид Ы-(1-метил-2-4-амино-3,5-дихлор-фенил-этил)-Н-(3-4-меокси-фенил-прогаш)-амнна. Р. Н-(2-4-Амино-3,5-дихлор-феннлэтил)-М-(3-4-хлорфенил-пропил)-иэоропиламин.

С, N-(3-4 -Хлор-фенил-пропил)-N- (2-3,5-дихлор-4-изопропил-амино-фен Ш1 -э т ил)-и 3 опр о п ил ами н и известное соединение гидрохлорид 1-(4-амино-З,5-дибром-фенил)-2-(N-бензиламино)-этанола исследовались на их действие на кровяное давление следующим образом.

и самки .кошек весом 2-4 кг наркотизируют дачей пентобарбитала в виде натриевой соли (40 мг/кг внутрибрюшинно) и для поддержания наркоза непрерывно вливают пентобарбитал в виде натриевой cojui. Живот1 ые дьпиали спонтанно.

Температура тела Г1одд;ерживалась 38 С при помощи э:1ектропод,ушки п термостата. Давление в левом желудочке сердда измерялось при помощи 13веденного через правую аорту в левый желудочек сердца датчика давления, и по сигналу давления непрерьшно опре; елялась скорость повышения давлепия p/ при помощи диффсреллиатора.

Кроме, того, определялись еще период полураспада и оральная токсичног.ть на мышах (каждое исследуемое соединение давгиюсь 3 Ж1иигнмм) .

Результаты опыт;1 приве/дены в таблице .

Соединение I Повьппение | Период

Продолжение таблищ

Сравнение данньх таблицы cви тeтeль .твует о том, что новые производные пиперидина проявляют лучщие свойства, чем известное соединение-.